阅读说明：本技术 降低急性髓样白血病的复发风险和延长生存的方法和组合物 (Methods and compositions for reducing the risk of relapse and prolonging survival of acute myeloid leukemia ) 是由 A·马特内尔 F·B·托伦 K·赫尔斯特兰德 于 2019-06-20 设计创作，主要内容包括：本文提供的一些实施方案涉及降低对象的过度增殖性病症如急性髓样白血病(AML)的复发风险的方法和组合物,其中所述对象的过度增殖性细胞表现出正常核型,和/或所述对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程。一些这样的实施方案包括施用NOX2抑制剂(例如二盐酸组胺(HDC))联合细胞因子(例如白细胞介素-2(IL-2))。(Some embodiments provided herein relate to methods and compositions for reducing the risk of relapse of a hyperproliferative disorder, such as Acute Myeloid Leukemia (AML), in a subject, wherein the hyperproliferative cells of the subject exhibit normal karyotype, and/or the subject has been administered no more than one induction chemotherapy course. Some such embodiments include administration of a NOX2 inhibitor, such as Histamine Dihydrochloride (HDC), in combination with a cytokine, such as interleukin-2 (IL-2).)

降低急性髓样白血病的复发风险和延长生存的方法和组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求U.S.Prov.App.No.62/662,246、于2018年4月25日提交、名称为“NOX2INHIBITORS AND LOW-DOSE INTERLEUKIN-2FOR TREATING ACUTE MYELOID LEUKEMIA WITHNORIVIAL KARYOTYPE”的权益，其全部内容通过引用并入本申请中。

技术领域

本文提供的一些实施方案涉及降低对象的过度增殖性病症如急性髓样白血病(AML)的复发风险的方法和组合物，其中所述对象的过度增殖性细胞表现出正常核型，和/或所述对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程。一些这样的实施方案包括施用NOX2抑制剂(例如二盐酸组胺(HDC))联合细胞因子(例如白细胞介素-2(IL-2))。

背景技术

过度增殖性病症(hyperproliferative disorder)涵盖了大范围的非恶性和恶性病症，其中细胞生长增加超过正常水平。急性髓样白血病(AML)是遗传和形态上异质性白血病，其中髓样细胞在骨髓和其他器官中扩增。大多数AML患者在最初的几轮化疗诱导(通常在诊断后立即给予)后即可实现完全缓解(CR)，其可随着白血病细胞的微观消失来确认。AML的标准治疗包括旨在消除残留白血病细胞的额外化疗巩固轮。但是，多达60％或更多的成人患者将在2-3年内复发白血病，长期生存的预后较差。复发是成人AML的5年存活率保持在25％至30％范围的重要原因(Burnett等人，2011J Clin Oncol.29:487-94)。因此，仍然需要用于治疗、改善和降低过度增殖性病症如正常核型AML的复发风险的改进方法。

发明内容

一些实施方案包括降低对象过度增殖性病症复发的风险的方法，其中对象的过度增殖性细胞包括正常核型，所述方法包括：向对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的复发风险降低。

一些实施方案包括提高具有过度增殖性病症的对象存活率的方法，其中对象的过度增殖性细胞包括正常核型，所述方法包括：向对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的存活率提高。

一些实施方案包括降低对象的过度增殖性病症的复发风险的方法，其中已经对所述对象施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗所述过度增殖性病症，所述方法包括：向对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的复发风险降低。

一些实施方案包括提高患有过度增殖性病症的对象的存活率的方法，其中已经对该对象施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗所述过度增殖性病症，所述方法包括：向对象施用有效量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的存活率提高。

在一些实施方案中，所述对象处于过度增殖性病症的完全缓解(CR)中。在一些实施方案中，CR在正常细胞骨髓中包含少于5％的母细胞，并且不存在髓外白血病。

在一些实施方案中，NOX2抑制剂选自组胺、组胺盐、二盐酸组胺(HDC)、二磷酸组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂、非组胺衍生物H2受体激动剂、GSK2795039、加拿大麻素(apocynin)、二亚苯基碘鎓(diphenylene iodonium)、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、南蛇藤素(celastrol)、依布硒(ebselen)、哌克昔林(perhexiline)、胶草酸(grindelic acid)、NOX2ds-tat、NOXAlds、富烯-5(fulvene-5)、ACD084、NSC23766，CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1和shionogi。在一些实施方案中，NOX2包含二盐酸组胺(HDC)。

在一些实施方案中，HDC以约0.5mg的剂量每天两次施用。

在一些实施方案中，细胞因子选自白细胞介素-2(IL-2)、IL-2的修饰变体、白细胞介素-15(IL-15)、白细胞介素-18(IL-18)、干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ。在一些实施方案中，细胞因子是IL-2。

在一些实施方案中，以约5,000U/kg/天至约300,000U/kg/天的量施用IL-2。在一些实施方案中，以16,400U/kg的剂量每天两次施用IL-2。

在一些实施方案中，NOX2抑制剂和细胞因子顺序施用。在一些实施方案中，NOX2抑制剂在细胞因子之前施用。在一些实施方案中，NOX2抑制剂在细胞因子之后施用。

在一些实施方案中，NOX2抑制剂和细胞因子同时施用。

在一些实施方案中，施用包括第一周期，所述第一周期包括每天施用NOX2抑制剂联合细胞因子，持续3周，并且在接下来的3周中不施用NOX2抑制剂联合细胞因子。在一些实施方案中，将第一周期重复三个循环。

一些实施方案还包括第二周期，所述第二周期包括每天施用NOX2抑制剂联合细胞因子，持续3周，并且在接下来的6周内不施用NOX2抑制剂联合细胞因子。在一些实施方案中，将第二周期重复六个循环。

在一些实施方案中，过度增殖性病症是白血病。在一些实施方案中，过度增殖性病症选自慢性髓样白血病(chronic myeloid leukemia)、急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia)、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-cell acutelymphoblastic leukemia，T-ALL)和慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocyticleukemia)。在一些实施方案中，过度增殖性病症是急性髓样白血病(AML)。

在一些实施方案中，所述对象的过度增殖性细胞包含正常核型。在一些实施方案中，正常核型至少缺乏染色体重复、染色体缺失、染色体插入、染色体倒置或染色体易位。在一些实施方案中，正常核型至少缺乏选自5号染色体缺失、7号染色体缺失、8号染色体重复、21号染色体重复、22号染色体重复、del(5q)缺失、del(7q)缺失、del(9q)缺失、t(8；2l)易位、t(9；11)易位、t(15；17)易位，以及inv(16)倒置的染色体异常。

一些实施方案还包括在对象的过度增殖性细胞中识别正常核型。在一些实施方案中，识别包括获得对象的过度增殖性细胞的染色体铺展(chromosomal spread)。在一些实施方案中，识别包括在对象的过度增殖性细胞上进行荧光原位杂交(FISH)。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的存活率提高至少10％。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的存活率提高至少30％。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的存活率提高至少50％。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子提高对象的存活率，其中所述存活率是无白血病的存活率。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子提高对象的存活率，其中所述存活率是总体存活率。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发延迟相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发延迟至少3个月。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发延迟相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发延迟至少6个月。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发延迟相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发延迟至少12个月。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发风险相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发风险降低至少10％。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发风险相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发风险降低至少30％。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发风险相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发风险降低至少50％。

在一些实施方案中，过度增殖性病症的复发包括骨髓中至少5％的母细胞。

在一些实施方案中，过度增殖性病症的复发包括髓外白血病。

在一些实施方案中，对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗过度增殖性病症。

在一些实施方案中，尚未对该对象施用巩固疗法。在一些实施方案中，巩固疗法包括免疫疗法、移植或化疗。

在一些实施方案中，对象小于60岁。

在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，对象是人。

一些实施方案包括用于降低对象的过度增殖性病症的复发风险或用于提高对象的存活率的药盒(kit)，其包含：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂；细胞因子；以及识别过度增殖性细胞中的正常核型的探针。

在一些实施方案中，NOX2抑制剂选自组胺、组胺盐、二盐酸组胺(HDC)、二磷酸组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂、非组胺衍生物H2受体激动剂、GSK2795039、加拿大麻素、二亚苯基碘鎓、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、南蛇藤素、依布硒、哌克昔林、胶草酸、NOX2ds-tat、NOXAlds、富烯-5、ACD084，NSC23766，CAS 1177865-17-6，CAS 1090893-12-1和shionogi。在一些实施方案中，NOX2包含二盐酸组胺(HDC)。

在一些实施方案中，细胞因子选自白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-15(IL-15)、白细胞介素-18(IL-18)、干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ。在一些实施方案中，细胞因子是IL-2。

在一些实施方案中，用于识别过度增殖性细胞中的正常核型的探针选自染色体特异性探针，或选自吉姆萨(giemsa)、米帕林(mepacrine)、DAPI和Hoescht 33258的染色体染色剂。

一些实施方案包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合细胞因子以降低对象过度增殖性病症复发的风险或以提高对象的存活率的用途，其中所述对象的过度增殖性细胞包含正常核型，其中与未联合细胞因子施用所述NOX2抑制剂的未经治疗对象相比，所述对象的复发风险降低。

一些实施方案包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合细胞因子在制备降低对象过度增殖性病症复发的风险或用于提高对象的存活率的药物中的用途，其中所述对象的过度增殖性细胞包含正常核型，其中与未施用所述NOX2抑制剂和所述细胞因子组合的未经治疗对象相比，所述对象的复发风险降低。

一些实施方案包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合细胞因子以降低对象过度增殖性病症复发的风险或以提高对象的存活率的用途，其中所述对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗过度增殖性病症，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗对象相比，所述对象的复发风险降低。

一些实施方案包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合细胞因子在制备用于降低对象过度增殖性病症复发的风险或用于提高对象的存活率的药物中的用途。其中所述对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗过度增殖性病症，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗对象相比，所述对象的复发风险降低。

在一些实施方案中，所述对象处于过度增殖性病症的完全缓解(CR)中。在一些实施方案中，CR在正常细胞骨髓中包含少于5％的母细胞，并且不存在髓外白血病。

在一些实施方案中，NOX2抑制剂选自组胺、组胺盐、二盐酸组胺(HDC)、二磷酸组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂、非组胺衍生物H2受体激动剂、GSK2795039、加拿大麻素、二亚苯基碘鎓、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、南蛇藤素、依布硒、哌克昔林、胶草酸、NOX2ds-tat、NOXAlds、富烯-5、ACD084、NSC23766、CAS 1177865-17-6、CAS 1090893-12-1和shionogi。在一些实施方案中，NOX2包含二盐酸组胺(HDC)。

在一些实施方案中，以约0.5mg的剂量每天两次施用HDC。

在一些实施方案中，所述细胞因子选自白细胞介素-2(IL-2)、IL-2的修饰变体、白细胞介素-15(IL-15)、白细胞介素-18(IL-18)、干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ。在一些实施方案中，细胞因子是IL-2。

在一些实施方案中，以约5,000U/kg/天至约300,000U/kg/天的量施用IL-2。在一些实施方案中，以16,400U/kg的剂量每天两次施用IL-2。

在一些实施方案中，NOX2抑制剂和细胞因子顺序施用。

在一些实施方案中，NOX2抑制剂和细胞因子同时施用。

在一些实施方案中，施用包括第一周期，其包括每天施用NOX2抑制剂联合细胞因子，持续3周，并且在接下来的3周中不施用NOX2抑制剂联合细胞因子。在一些实施方案中，将第一周期重复三个循环。

一些实施方案还包括第二周期，其包括每天施用NOX2抑制剂联合细胞因子，持续3周，并且在接下来的6周内不施用NOX2抑制剂联合细胞因子。在一些实施方案中，将第二周期重复六个循环。

在一些实施方案中，过度增殖性病症是白血病。在一些实施方案中，过度增殖性病症选自慢性髓样白血病、急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和慢性淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，过度增殖性病症是急性髓样白血病(AML)。

在一些实施方案中，所述对象的过度增殖性细胞包含正常核型。在一些实施方案中，正常核型至少缺乏染色体重复、染色体缺失、染色体插入、染色体倒置或染色体易位。在一些实施方案中，正常核型至少缺乏选自5号染色体缺失、7号染色体缺失、8号染色体重复、21号染色体重复、22号染色体重复、del(5q)缺失、del(7q)缺失、del(9q)缺失、t(8；2l)易位、t(9；11)易位、t(15；17)易位、以及inv(16)倒置的染色体异常。

一些实施方案还包括在对象的过度增殖性细胞中识别正常核型。在一些实施方案中，识别包括获得对象的过度增殖性细胞的染色体铺展。在一些实施方案中，识别包括在对象的过度增殖性细胞上进行荧光原位杂交(FISH)。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的存活率提高至少10％。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的存活率提高至少30％。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的存活率提高至少50％。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子提高对象的存活率，其中所述存活率是无白血病存活率。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子提高对象的存活率，其中所述存活率是总体存活率。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发延迟相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发延迟至少3个月。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发延迟相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发延迟至少6个月。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发延迟相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发延迟至少12个月。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发风险相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发风险降低至少10％。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发风险相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子可使对象的过度增殖性病症的复发风险降低至少30％。在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发风险相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发风险降低至少50％。

在一些实施方案中，过度增殖性病症的复发包括骨髓中至少5％的母细胞。

在一些实施方案中，过度增殖性病症的复发包括髓外白血病。

在一些实施方案中，对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗过度增殖性病症。

在一些实施方案中，尚未对该对象施用巩固化疗。在一些实施方案中，巩固疗法包括免疫疗法、移植或化疗。

在一些实施方案中，对象小于60岁。

在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，对象是人。

一些实施方案包括治疗对象的过度增殖性病症的方法，其中所述对象的过度增殖性细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

一些实施方案包括减少患有原发性或转移性癌症的对象的肿瘤负荷的方法，其中所述对象的肿瘤细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

一些实施方案包括降低患有活跃癌症的对象中转移性肿瘤扩散的风险的方法，其中所述对象的肿瘤细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

一些实施方案包括预防或延迟对象中癌症的再发、再现或转移性扩散的方法，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

一些实施方案包括预防对象癌症复发的方法，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

一些实施方案包括延迟处于从癌症的缓解中的对象的所述癌症复发的方法，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

一些实施方案包括延长对象从癌症中的缓解的方法，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

一些实施方案包括提高处于从癌症的缓解中的对象的存活率的方法，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

一些实施方案包括延长处于从癌症的缓解中的对象的存活时间的方法，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

一些实施方案包括减少对象的恶性肿瘤生长的方法，其中所述对象的肿瘤细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

一些实施方案包括减少或减轻处于从癌症的缓解中的对象的癌症症状的方法，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，该方法包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

在一些实施方案中，所述过度增殖性病症包括癌症(cancer)。在一些实施方案中，所述癌症包括白血病。在一些实施方案中，所述白血病是急性髓样白血病(AML)。在一些实施方案中，所述白血病包括T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)。在一些实施方案中，所述癌症包括实体肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症包括B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)或胸腺瘤(thymoma)。在一些实施方案中，所述过度增殖性病症包括癌前状况(pre-cancerous condition)或良性增生性病症(benign proliferative disorder)。

在一些实施方案中，所述组胺受体激动剂包括二盐酸组胺。

在一些实施方案中，所述二盐酸组胺以0.5mg的剂量施用。

在一些实施方案中，所述组胺受体激动剂包括N-甲基-组胺或4-甲基-组胺。

在一些实施方案中，所述细胞因子包含白细胞介素-2(IL-2)。在一些实施方案中，所述IL-2以16,400U/kg的剂量每天两次施用。

在一些实施方案中，将所述第一组合物、所述第二组合物或两种所述组合物静脉内施用给所述对象。

在一些实施方案中，将所述第一组合物、所述第二组合物或两种所述组合物口服施用给所述对象。

在一些实施方案中，将所述第一组合物、所述第二组合物或两种所述组合物皮下施用给所述对象。

在一些实施方案中，所述第一组合物和所述第二组合物以单一组合物一起施用。

在一些实施方案中，所述第一组合物和所述第二组合物在分开的部位施用。

在一些实施方案中，所述第一组合物和所述第二组合物在分开的时间施用。

在一些实施方案中，所述第一组合物、所述第二组合物或两种所述组合物每天施用一次。

在一些实施方案中，所述第一组合物、所述第二组合物或两种所述组合物每天施用两次。

在一些实施方案中，所述对象处于所述过度增殖性病症的完全缓解(CR)中。

一些实施方案包括用于治疗或减轻对象过度增殖性病症的药盒，其中所述对象的过度增殖性细胞表现出正常核型，该药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包括包含细胞因子的第二组合物。

附图说明

图1A描绘了在巩固化疗完成后处于首次完全缓解(CR1)中的AML对象(n＝97)无白血病存活(LFS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象被鉴定为具有非正常核型的白血病细胞，并用二盐酸组胺(HDC)联合IL-2治疗或者用对照治疗(无治疗)。鉴定出对象在白血病细胞中具有结构染色体变化。使用对数秩检验来比较临床结果。

图1B描绘了在巩固化疗完成后处于首次完全缓解(CR1)中的AML对象(n＝97)整体存活(OS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象被鉴定为具有非正常核型的白血病细胞，并用HDC联合IL-2治疗或者用对照治疗(无治疗)。鉴定出对象在白血病细胞中具有结构染色体变化。使用对数秩检验来比较临床结果。

图2A描绘了在巩固化疗完成后处于首次完全缓解(CR1)中的AML对象(n＝128)无白血病存活(LFS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象被鉴定为具有正常核型的白血病细胞，并用HDC联合IL-2治疗或者用对照治疗(无治疗)。鉴定出对象在白血病细胞中没有结构染色体变化。使用对数秩检验来比较临床结果。

图2B描绘了在巩固化疗完成后处于首次完全缓解(CR1)中的AML对象(n＝128)整体存活(OS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象被鉴定为具有正常核型的白血病细胞，并用HDC联合IL-2治疗或者用对照治疗(无治疗)。鉴定出对象在白血病细胞中没有结构染色体变化。使用对数秩检验来比较临床结果。

图3A描绘了在巩固化疗完成后处于首次完全缓解(CR1)中的年龄小于60岁的AML对象(n＝72)无白血病存活(LFS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象被鉴定为具有正常核型的白血病细胞，并用HDC联合IL-2治疗或者用对照治疗(无治疗)。鉴定出对象在白血病细胞中没有结构染色体变化。使用对数秩检验来比较临床结果。

图3B描绘了在巩固化疗完成后处于首次完全缓解(CR1)中的年龄小于60岁的AML对象(n＝72)整体存活(OS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象被鉴定为具有正常核型的白血病细胞，并用HDC联合IL-2治疗或者用对照治疗(无治疗)。鉴定出对象在白血病细胞中没有结构染色体变化。使用对数秩检验来比较临床结果。

图4A描绘了处于首次完全缓解(CR1)中的AML对象(n＝203)无白血病存活(LFS)的Kaplan-Meier分析，不考虑年龄，所述AML对象在单次诱导疗法后已获得完全缓解，并在巩固化疗完成后，用HDC联合IL-2治疗或用对照治疗(无治疗)。

图4B描绘了处于首次完全缓解(CR1)中的AML对象(n＝203)整体存活(OS)的Kaplan-Meier分析，不考虑年龄，所述AML对象在单次诱导疗法后已获得完全缓解，并在巩固化疗完成后，用HDC联合IL-2治疗或用对照治疗(无治疗)。

图4C描绘了处于首次完全缓解(CR1)中的小于60岁的AML对象(n＝130)无白血病存活(LFS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象在单次诱导疗法后已获得完全缓解，并在巩固化疗完成后，用HDC联合IL-2治疗或用对照治疗(无治疗)。

图4D描绘了处于首次完全缓解(CR1)中的小于60岁的AML对象(n＝130)整体存活(OS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象在单次诱导疗法后已获得完全缓解，并在巩固化疗完成后，用HDC联合IL-2治疗或用对照治疗(无治疗)。

图4E描绘了处于首次完全缓解(CR1)中的诊断为AML的M4或M5FAB分型的小于60岁的AML对象(n＝48)无白血病存活(LFS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象在单次诱导疗法后已获得完全缓解，并在巩固化疗完成后，用HDC联合IL-2治疗或用对照治疗(无治疗)。

图4F描绘了处于首次完全缓解(CR1)中的诊断为AML的M4或M5FAB分型的小于60岁的AML对象(n＝48)整体存活(OS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象在单次诱导疗法后已获得完全缓解，并在巩固化疗完成后，用HDC联合IL-2治疗或用对照治疗(无治疗)。

图4G描绘了处于首次完全缓解(CR1)中的诊断为除M2的所有FAB分型(“非M2”)的小于60岁的AML对象(n＝96)无白血病存活(LFS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象在单次诱导疗法后已获得完全缓解，并在巩固化疗完成后，用HDC联合IL-2治疗或用对照治疗(无治疗)。

图4H描绘了处于首次完全缓解(CR1)中的诊断为除M2的所有FAB分型(“非M2”)的小于60岁的AML对象(n＝96)整体存活(OS)的Kaplan-Meier分析，所述AML对象在单次诱导疗法后已获得完全缓解，并在巩固化疗完成后，用HDC联合IL-2治疗或用对照治疗(无治疗)。

图4I描绘了处于首次完全缓解(CR1)中的AML对象(n＝57)无白血病存活(LFS)的Kaplan-Meier分析，不考虑年龄，所述AML对象在两个或更多疗程的诱导疗法后已获得完全缓解，并在巩固化疗完成后，用HDC联合IL-2治疗或用对照治疗(无治疗)。

图4J描绘了处于首次完全缓解(CR1)中的AML对象(n＝57)整体存活(OS)的Kaplan-Meier分析，不考虑年龄，所述AML对象在单次诱导疗法后已获得完全缓解，并在巩固化疗完成后，用HDC联合IL-2治疗或用对照治疗(无治疗)。

具体实施方式

本文提供的一些实施方案涉及降低过度增殖性病症如急性髓样白血病(AML)在对象体内复发风险的方法和组合物，其中对象的过度增殖性细胞在对象体内表现出正常核型，和/或对象已被施用不超过一个诱导疗法疗程。一些这样的实施方案包括施用NOX2抑制剂(例如二盐酸组胺(HDC))联合细胞因子(例如白细胞介素-2(IL-2))。

过度增殖性病症例如AML的特征在于骨髓中未成熟的髓细胞的快速克隆扩增。在最初几轮诱导化疗后，大多数患者可以获得完全缓解，例如白血病细胞占骨髓中有核细胞的少于5％，并且非恶性造血功能恢复。在较年轻的患者(例如60岁以下的患者)中，以及在被认为适合耐受强化化疗的年龄较大的患者中，诱导化疗通常包括使用阿糖胞苷(cytarabine，ara-C)和蒽环类抗生素(anthracycline)如柔红霉素(daunorubicin)(道诺霉素(daunomycin))或伊达比星(idarubicin)的治疗。诱导化疗的最常见形式有时称为7+3方案，因为它包括7天连续施用阿糖胞苷，其中前3天每天施用蒽环类抗生素。然而，其他化学治疗物质可以单独或组合施用于AML患者，以达到完全缓解的目的。大约60-70％接受诱导化疗的AML患者将获得完全缓解。在其余的患者中，需要进行一或几个额外疗程的诱导化疗。

达到完全缓解后，患者可以接受额外疗程的巩固疗法，以达到消除残留的白血病的目的。但是，大约60-70％处于首次完全缓解(CR1)的成人患者经历了AML的复发，大部分在2-3年内，长期生存预后不佳。对于未移植的患者，缺乏有效的预防化疗后阶段复发的方法，这是成人AML五年存活率在25％至30％范围内的重要原因。

AML细胞可以包括体细胞遗传异常，其可以通过染色体形态将其归类为异常或正常核型的AML。因此，在大约55％的人类成人AML中，白血病细胞携带结构或数目异常的染色体，包括染色体或染色体部分例如-5、-7、+8、+21、+22、del(5q)、del(7q)、del(9q)的缺失或重复，或倒置/易位的染色体臂或节段，例如t(8；2l)、t(9；11)、t(l5；17)，以及inv(16)。正常核型AML，其中白血病细胞的染色体在形态和数目上是完整的，可以包括某些基因的突变，例如NPM1、FLT3-ITD、CEBPA、DNMT3A、IDH1和IDH2，约占所有成人AML的45％。

据报道，淋巴细胞功能和表型方面会影响AML后巩固期复发的风险，并且已研发出几种旨在降低复发风险的免疫疗法。这些包括施用抗白血病相关抗原的抗体、使用免疫刺激性细胞因子治疗、抗白血病淋巴细胞的过继转移以及使用携带白血病抗原或与自体白血病细胞融合的树突状细胞的疫苗策略。其中，用HDC和低剂量IL-2进行的免疫疗法已被证明在随机III期环境中在预防复发方面是有效的。

使用HDC/IL-2进行治疗可包括针对由髓样细胞的NOX2酶产生的免疫抑制性活性氧的形成(HDC组分)，同时伴随着自然杀伤(NK)细胞和T细胞群的活化和扩增(IL-2组分)。这些组分协同作用以促进NK和T细胞的功能和活力。

本文提供的方法和组合物的实施方案涉及出乎意料的观察，即来自AML患者的癌细胞中的染色体结构可以决定用HDC和低剂量IL-2进行免疫治疗的临床疗效。具体而言，如本文所公开的，对于癌细胞缺乏染色体结构变化(“正常核型AML”)的患者，用HDC/IL-2治疗对成人AML患者的无白血病存活和总体存活产生了有利影响，但在观察到任何染色体改变(异常核型)的AML病例中没有。

某些方法和组合物

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括治疗对象的过度增殖性病症，其中所述对象的过度增殖性细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括减少患有原发性或转移性癌症的对象的肿瘤负荷，其中所述对象的肿瘤细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括降低患有活跃癌症的对象中转移性肿瘤扩散的风险，其中所述对象的肿瘤细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括预防或延迟对象中癌症的再发、再现或转移性扩散，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括预防对象癌症复发，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括延迟处于从所述癌症的缓解中的对象的癌症复发，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括延长对象从癌症中的缓解，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括提高处于从癌症的缓解中的对象的存活，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括延长处于从癌症的缓解中的对象的存活时间，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括减少对象的恶性肿瘤生长，其中所述对象的肿瘤细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

本文提供的方法一些实施方案包括减少或减轻处于从癌症的缓解中的对象的癌症症状。其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，包括以下步骤：向所述对象施用包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及向所述对象施用包含细胞因子的第二组合物。

组胺

在一些实施方案中，过度增殖性病症治疗包括施用组胺联用一种或多种本文所述的治疗物质。在一些实施方案中，组胺结构类似物包含H2受体激动剂。在一些实施方案中，在本文提供的方法和组合物中使用内源性组胺释放制剂。在一些实施方案中，在本文提供的方法和组合物中使用非组胺衍生物H2受体激动剂。在一些实施方案中，组胺受体激动剂包含二盐酸组胺。在一些实施方案中，二盐酸组胺以0.5mg的剂量施用。在一些实施方案中，组胺受体激动剂包含N-甲基-组胺。在一些实施方案中，组胺受体激动剂包括Nα-甲基-二盐酸组胺(NMH)。在一些实施方案中，组胺受体激动剂包含4-甲基-组胺。在一些实施方案中，组胺包括其他组胺H2受体激动剂。HDC市面上有售，并且制备HDC以及其他形式的组胺的方法是本领域已知的。参见例如美国专利No.6,528,654，其通过引用并入本文。

细胞因子

在一些实施方案中，在本文提供的方法和组合物中使用细胞因子。在一些实施方案中，细胞因子是白细胞介素。在一些实施方案中，白细胞介素包含IL-2、白细胞介素-15(IL-15)或白细胞介素-18(IL-18)。在一些实施方案中，IL-2是与野生型IL-2相比具有增加的效力和/或与IL-2受体增加的结合的IL-2变体(参见例如Klein C等人，(2013)Blood122:2278；Levin AM.等人，(2012)Cancer Discovery 2:388；以及Klein C等人(2017)Oncoimmunology.6:el277306)。在一些实施方案中，白细胞介素以低剂量施用。在一些实施方案中，以16,400U/kg的剂量或以更高的剂量每天两次施用IL-2、IL-15或IL-18。

在一些实施方案中，细胞因子是干扰素。在一些实施方案中，干扰素是干扰素-α。在一些实施方案中，干扰素是干扰素-β。在一些实施方案中，干扰素是干扰素-γ。

在一些实施方案中，细胞因子是造血生长因子。在一些实施方案中，造血生长因子选自：促红细胞生成素、IL-11、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和粒细胞-集落刺激因子(G-CSF)，或它们的组合。

在一些实施方案中，癌症治疗包括施用HDC和IL-2。在一些实施方案中，如本文所述，以0.5mg每天两次施用的HDC和以16,400U/kg每天两次施用的IL-2在实现患有正常核型AML的所有年龄段患者的总体存活(OS)和无白血病存活(LFS)方面高效且出乎意料的有效。

在一些实施方案中，每个治疗周期持续3周。在一些实施方案中，每个治疗周期持续1-5周。在一些实施方案中，每个治疗周期持续1周。在一些实施方案中，每个治疗周期持续2周。在一些实施方案中，每个治疗周期持续4周。

在一些实施方案中，巩固后疗法包括10个周期。在一些实施方案中，巩固疗法包括1-5个周期。在一些实施方案中，巩固疗法包括5-10个周期。在一些实施方案中，巩固疗法包括10-15个周期。在一些实施方案中，巩固疗法包括5个周期。在一些实施方案中，巩固疗法包括15个周期。在一些实施方案中，巩固疗法包括7个周期。在一些实施方案中，巩固疗法包括12个周期。在一些实施方案中，巩固疗法包括3个周期。

在一些实施方案中，来自对象的样品是组织样品。在一些实施方案中，来自对象的样品是血液样品。在一些实施方案中，血液样品是外周血样品。在一些实施方案中，来自对象的样品是脑脊液(CSF)样品。在一些实施方案中，来自对象的样品是尿液样品。在一些实施方案中，来自对象的样品是粪便样品。

某些施用模式

在一些实施方案中，包含组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂或非组胺衍生物H2受体激动剂的组合物和包含细胞因子的组合物可能在同一施用部位或不同施用部位同时施用或时间错开施用。在一些实施方案中，第一组合物和第二组合物在单一组合物中一起施用。在一些实施方案中，第一组合物和第二组合物在分开的部位施用。

在一些实施方案中，第一组合物和第二组合物在分开的时间施用。在一些实施方案中，第一组合物、第二组合物或第一和第二组合物每天施用一次。

在一些实施方案中，第一组合物、第二组合物或第一和第二组合物每天施用两次。

在一些实施方案中，本文所述的任何治疗或预防药物或化合物可以同时施用。在一些实施方案中，它们可以在彼此不同的时间施用。在一些实施方案中，它们可以在几分钟内相继施用。在一些实施方案中，它们可以在几小时内相继施用。在一些实施方案中，它们可以在1小时内相继施用。在一些实施方案中，它们可以在2小时内相继施用。在一些实施方案中，它们可以在5小时内相继施用。在一些实施方案中，它们可以在12小时内相继施用。在一些实施方案中，它们可以在24小时内相继施用。

在一些实施方案中，本文所述的任何治疗或预防药物或化合物可以在相同的施用部位施用。在一些实施方案中，它们可以在不同的施用部位施用。

在一些实施方案中，将第一组合物静脉内施用给对象。在一些实施方案中，将第二组合物静脉内施用给对象。在一些实施方案中，将第一和第二组合物静脉内施用给对象。

在一些实施方案中，将第一组合物口服施用给对象。在一些实施方案中，将第二组合物口服施用给对象。在一些实施方案中，将第一和第二组合物口服施用给对象。

在一些实施方案中，将第一组合物皮下施用给对象。在一些实施方案中，将第二组合物皮下施用给对象。在一些实施方案中，将第一和第二组合物皮下施用给对象。

过度增殖性病症

本文提供的一些实施方案包括治疗对象的过度增殖性病症的方法，其中所述对象的过度增殖性细胞表现出正常核型。在一些实施方案中，过度增殖性病症包括癌前状况。在一些实施方案中，所述过度增殖性病症包括良性增生性病症。在一些实施方案中，所述对象处于从过度增殖性病症的完全缓解(CR)中。

在一些实施方案中，过度增殖性病症包括癌症。在一些实施方案中，所述癌症包括白血病。在一些实施方案中，白血病包括AML。在一些实施方案中，所述白血病包括T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)。在一些实施方案中，所述癌症包括实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症包括T细胞淋巴瘤(T-cell lymphoma)、胸腺瘤(thymoma)、B细胞白血病(B-cell leukemia)或B细胞淋巴瘤(B-cell lymphoma)。

在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法包括预防或延迟处于缓解中的对象的癌症复发、延长从癌症中的缓解、提高存活、减少或减轻癌症症状或其组合的方法。在一些实施方案中，本文所述的治疗癌症的方法包括减少患有原发性或转移性癌症的对象的肿瘤负荷、降低患有活跃癌症的对象中转移性肿瘤扩散的风险、预防或延迟对象中癌症的再发、再现或转移性扩散、预防对象癌症复发、延迟处于从所述癌症的缓解中的对象的癌症复发、延长对象从癌症中的缓解、提高处于癌症缓解中的对象的存活、延长处于癌症缓解中的对象的存活时间、减少对象的恶性肿瘤生长、减少或减轻处于癌症缓解中的对象的癌症症状或其组合的方法。在一些实施方案中，所述对象的癌细胞表现为正常核型。

在一些实施方案中，通过本公开的方法治疗的对象患有或正患有癌症或肿瘤。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的对象处于从癌症或肿瘤的缓解中。在一些实施方案中，所述对象处于完全缓解(CR)中。在一些实施方案中，所述CR是从白血病中。评估完全缓解的方法是本领域熟知的。

在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的对象患有实体瘤或淋巴瘤，并显示出对早期癌症治疗的“应答”。在一些实施方案中，通过本文提供的方法治疗的对象患有实体瘤或淋巴瘤，并显示出对早期癌症治疗的“完全应答”。

在一些实施方案中，已经用外科手术、化疗、放射疗法、靶向疗法(包括旨在增强免疫系统针对癌症的应答的免疫疗法)或其组合治疗了患有癌症或肿瘤的对象。

在一些实施方案中，本文提供的方法中的对象患有或患过癌症。在一些实施方案中，对象患有或患过肿瘤。在一些实施方案中，所述对象患有赘生性疾病(neoplasticdisease)。在一些实施方案中，所述对象患有恶性肿瘤(malignancy)。在一些实施方案中，所述对象患有或患过癌前状况或恶性前状况。在一些实施方案中，对象患有或患过另一种过度增殖性病症。

在一些实施方案中，癌症是白血病。在一些实施方案中，白血病是AML。在一些实施方案中，白血病是慢性髓样白血病(CML)。在一些实施方案中，白血病是慢性粒单核细胞白血病(CMML)。在一些实施方案中，白血病是急性淋巴细胞白血病(ALL)。在一些实施方案中，白血病是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方案中，白血病是毛细胞白血病。

在一些实施方案中，肿瘤是实体瘤。在一些实施方案中，实体瘤是结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、骨癌、卵巢癌、胰腺癌、脑癌、头颈癌或其他实体瘤。

在一些实施方案中，癌症或肿瘤在乳腺、前列腺、肺、结肠、胃、胰腺、卵巢或脑中。在一些实施方案中，癌症是造血癌(hematopoietic cancer)、神经细胞瘤(neuroblastoma)或恶性神经胶质瘤。

在一些实施方案中，所述癌症选自以下的一种或多种：肾上腺皮质癌、艾滋病相关癌症、卡波西肉瘤、艾滋病相关淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤(Primary CNSLymphoma)、直肠癌(Anal Cancer)、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统肿瘤、基底细胞癌和其他形式的皮肤癌(非黑素瘤)、胆管癌、膀胱癌、骨癌、Ewing肉瘤家族肿瘤(Ewing Sarcoma Family of Tumors)、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤(Osteosarcoma and Malignant Fibrous Histiocytoma)、脑干胶质瘤(Brain StemGlioma)、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤治疗概述、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎瘤(Central Nervous System EmbryonalTumors)、中枢神经系统生殖细胞肿瘤(Central Nervous System Germ Cell Tumors)、颅咽管瘤、室管膜瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤和其他形式的非霍奇金淋巴瘤、类癌瘤(Carcinoid Tumor)、原发性未知的胃肠道癌(Gastrointestinal Carcinoma ofUnknown Primary Origin)、中枢神经系统心脏肿瘤(Cardiac(Heart)Tumor,CentralNervous System)、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、胚胎瘤、生殖细胞肿瘤、原发性淋巴瘤(Lymphoma,Primary)、宫颈癌、胆管上皮癌(Cholangiocarcinoma)、脊索瘤、慢性骨髓增生性肿瘤(Chronic Myeloproliferative Neoplasm)、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤性T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-Cell Lymphoma)(包括蕈样肉芽肿病(Mycosis Fungoides)和Sézary综合征)、原位导管癌(DCIS)、中枢神经系统胚胎瘤(Embryonal Tumors,CentralNervous System)、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、成感觉神经细胞瘤(Esthesioneuroblastoma)、尤因肉瘤(Ewing Sarcoma)、颅外生殖细胞肿瘤(ExtracranialGerm Cell Tumor)、性腺外生殖细胞肿瘤(Extragonadal Germ Cell Tumor)、眼癌、眼内黑素瘤(Intraocular Melanoma)、视网膜母细胞瘤、输卵管癌、恶性骨纤维组织细胞瘤(FibrousHistiocytoma of Bone,Malignant)、和骨肉瘤、胆囊癌、胃癌(Gastric(Stomach)Cancer)、胃肠道类癌瘤(Gastrointestinal Carcinoid Tumor)、胃肠道间质瘤(GIST)、中枢神经系统、颅外、性腺外、卵巢、睾丸生殖细胞肿瘤(Germ CellTumor)、妊娠滋养细胞疾病、胶质瘤(Glioma)—见脑干脑肿瘤(Brain TumorBrain Stem)、头颈癌(Head and NeckCancer)、心脏癌(Heart Cancer)、肝细胞(肝)癌(Hepatocellular(Liver)Cancer)、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Histiocytosis,Langerhans Cell)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤(Pancreatic Neuroendocrine Tumor)、卡波西肉瘤、肾脏、肾细胞肾母细胞瘤(Kidney,Renal Cell,Wilms Tumor)和其他儿童肾脏肿瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans Cell Histiocytosis)、喉癌、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓样白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、毛细胞(Hairy Cell)白血病、唇和口腔癌、肝癌(原发)、非小细胞(Lung Cancer,Non-SmallCell)肺癌、小细胞(LungCancer,Small Cell)肺癌、淋巴瘤、与艾滋病相关的伯基特和其他形式的非霍奇金淋巴瘤、皮肤性T细胞癌(Cutaneous T-Cell Cancer)、蕈样肉芽肿病和Sézary综合征、原发性中枢神经系统(CNS)霍奇金(Hodgkin)、非霍奇金(Non-Hodgkin)淋巴瘤、巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)、男性乳腺癌(Male BreastCancer)、骨和骨肉瘤的恶性纤维组织细胞瘤(Malignant Fibrous Histiocytoma of Boneand Osteosarcoma)、眼内(眼)黑素瘤(Melanoma,,Intraocular(Eye))、默克细胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、恶性间皮瘤(Mesothelioma,Malignant)、原发灶隐匿的转移性鳞状颈癌(MetastaticSquamous Neck Cancer with Occult Primary)、涉及NUT基因的中线道癌(Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene)、口腔癌(Mouth Cancer)、多发性内分泌肿瘤综合征(Multiple Endocrine Neoplasia Syndromes)、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤(Multiple Myeloma/Plasma Cell Neoplasm)、蕈样肉芽肿病(Mycosis Fungoides)、骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic Syndromes)、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤(Myelodysplastic/MyeloproliferativeNeoplasms)、多发性骨髓瘤(Myeloma,Multiple)、慢性骨髓增生性肿瘤(Myeloproliferative Neoplasms,Chronic)、鼻腔和鼻旁窦癌(NasalCavity andParanasal Sinus Cancer)、鼻咽癌(Nasopharyngeal Cancer)、神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer)、口腔癌(Oral Cancer)、口腔癌(Oral Cavity Cancer)、唇和口咽癌(Lip and Oropharyngeal Cancer)、骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤、卵巢上皮癌(Ovarian Cancer,Epithelial)、生殖细胞肿瘤(GermCell Tumor)、低度潜在恶性肿瘤(Low Malignant Potential Tumor)、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤(胰岛细胞瘤)、乳头状瘤病(Papillomatosis)、副神经节瘤、鼻旁窦和鼻腔癌(Paranasal Sinus and Nasal Cavity Cancer)、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤(Plasma Cell Neoplasm/Multiple Myeloma)、胸膜肺母细胞瘤(Pleuropulmonary Blastoma)、妊娠和乳腺癌(Pregnancy and Breast Cancer)、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、原发性腹膜癌(Primary Peritoneal Cancer)、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌(Renal Cell(Kidney)Cancer)、肾盂和输尿管移行细胞癌(RenalPelvis and Ureter,Transitional Cell Cancer)、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、涎腺癌(Salivary Gland Cancer)、尤因、卡波西肉瘤(Sarcoma,Ewing,Kaposi,)、骨肉瘤(骨癌)(Osteosarcoma(Bone Cancer))、软组织、子宫横纹肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma,SoftTissue,Uterine)、血管肿瘤、Sézary综合征、皮肤癌、黑素瘤、默克细胞癌、非黑素瘤、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤(Soft Tissue Sarcoma)、鳞状细胞癌(Squamous CellCarcinoma)-见皮肤癌(非黑素瘤)、隐匿原发灶转移性鳞状颈癌(Squamous Neck Cancerwith Occult Primary,Metastatic)、胃癌(Stomach(Gastric)Cancer)、皮肤T细胞淋巴瘤(T-Cell Lymphoma,cutaneous)、-见蕈样肉芽肿病和Sézary综合征、睾丸癌、喉癌(ThroatCancer)、胸腺瘤和胸腺癌(Thymic Carcinoma)、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌(Transitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter)、原发性癌(PrimaryCarcinoma)、输尿管和肾盂移行细胞癌(Ureter and Renal Pelvis,Transitional CellCancer)、尿道癌、子宫癌、子宫内膜子宫肉瘤(Endometrial,Uterine Sarcoma)、阴道癌、血管肿瘤、外阴癌、巨球蛋白血症和肾母细胞瘤(Wilms Tumor)。

在一些实施方案中，癌前状况是光化性角化病(actinic keratosis)、巴雷特食管(Barrett's esophagus)、萎缩性胃炎、原位导管癌(ductal carcinoma in situ)、先天性角化不良(dyskeratosis congenita)、缺铁性咽下困难(sideropenic dysphagia)、扁平苔藓(lichen planus)、口腔粘膜下纤维化(oral submucous fibrosis)、日光弹性纤维变性(solar elastosis)、宫颈发育不良(cervical dysplasia)、粘膜白斑病(leukoplakia)、黏膜红斑病(erythroplakia)或其组合。在一些实施方案中，癌前状况是发育不良或良性肿瘤。在一些实施方案中、癌前状况是前列腺上皮内瘤变(PIN)、增生性炎性萎缩(PIA)、非典型小腺泡状增生(ASAP)、鳞状表皮内病损(SIL)、非典型子宫内膜增生(Atypicalendometrial hyperplasia)、卵巢上皮发育不良(ovarian epithelial dysplasia)、乳房钙化(Breast calcification)、MGUS(意义未明的单克隆丙种球蛋白病(monogammopathyof unknown significance))、外阴上皮内瘤变(Vulval intra-epithelial neoplasia,VIN)、原位小叶癌(LCIS)、阴道上皮内瘤变(Vaginal intra-epithelial neoplasia)或VAIN外阴硬化性苔藓和扁平苔藓(VAIN Vulval lichen sclerosus and lichen planus)、宫颈上皮内瘤变(CIN)、巴雷特食管(Barrett's oesophagus)、或其组合。

在一些实施方案中，对处于缓解的对象给予本文提供的方法中描述的癌症治疗。在一些实施方案中，所述对象从造血系统癌症中缓解。在一些实施方案中，对经历诱导疗法的对象给予治疗。在一些实施方案中，诱导化疗包含阿糖胞苷和柔红霉素的组合。在一些实施方案中，对完成巩固治疗的对象给予治疗。在一些实施方案中，巩固化疗包括阿糖胞苷和柔红霉素的组合。在一些实施方案中，巩固阶段包括2-4个疗程的大剂量阿糖胞苷、有时添加蒽环类抗生素(在一些实施方案中为柔红霉素，在某些实施方案中为伊达比星)。在一些实施方案中，巩固阶段包括高剂量阿糖胞苷而不添加蒽环类抗生素。在一些实施方案中，巩固阶段包括同种异体或自体移植。在一些实施方案中，对象在巩固阶段完成后接受同种异体或自体移植。

在一些实施方案中，癌症治疗是免疫治疗或免疫疗法。在一些实施方案中，治疗增强了对象对癌症的免疫应答。在一些实施方案中，治疗在对象中诱导针对癌症的免疫应答。在一些实施方案中，所述治疗包括向所述对象施用细胞因子。在一些实施方案中，细胞因子是免疫刺激剂。

如本文所用的，“过度增殖性病症”可包括由细胞过度增殖引起的病症。示例性过度增殖性病症包括癌症或自身免疫性病症。其他过度增殖性病症可包括血管阻塞(vascular occlusion)、再狭窄(restenosis)、动脉粥样硬化或炎症性肠病。

如本文所用的，“过度增殖性疾病”是指细胞生长的增加超过正常水平的状况。例如，过度增殖性疾病或病症包括恶性疾病(例如食管癌、结肠癌、胆道癌(biliary cancer))和非恶性病症(例如动脉粥样硬化、良性增生(benign hyperplasia)和良性前列腺肥大)。过度增殖性病症和/或过度增生性组织/细胞类型的其他实例包括黑素瘤、淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞瘤(B-cell neoplasm)、T细胞瘤(T-cell neoplasm)、NK细胞瘤(NK cell neoplasm))、白血病(leukemia)、网状内皮增殖病(reticuloendothelial hyperplasia)(例如网状内皮肿瘤(reticuloendothelialneoplasia))、淋巴瘤(lymphatic neoplasia)、造血肿瘤(hematopoietic neoplasia)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、免疫缺陷相关的淋巴增生性病症(immunodeficiency-associatedlymphoproliferative disorder)、腺瘤(adenoma)、腺癌(adenocarcinoma)、肉瘤(其非限制性实例包括淋巴肉瘤(lymphosarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、纤维肉瘤(fibrosarcoma)等或其组合)、癌(carcinoma)、乳腺癌、结直肠癌、胃肠道癌、肝细胞癌、肺癌、骨癌、肾癌、膀胱癌、肝瘤(hepatoma)、神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)、星形细胞瘤、神经胶质瘤(glioma)、胶质母细胞瘤(glioblastoma)、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、脑膜瘤(meningioma)、少突胶质细胞瘤(oligodendrocytoma)、宫颈癌、睾丸癌、卵巢癌、间皮瘤(mesothelioma)、食管癌、胰腺癌、前列腺癌等或其组合。过度增殖性病症可能是良性、恶性、转移性、非转移性或不确定性的。

如本文所用的，术语“细胞遗传学上正常的急性髓样白血病(CN-AMF)”和“具有正常核型的急性髓性白血病”可互换使用，是指正常核型的急性髓样白血病(NK-AMF)。

系统和药盒

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括药盒和系统。一些实施方案包括烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂；细胞因子；以及识别过度增殖性细胞中的正常核型的探针。在一些实施方案中，NOX2抑制剂选自组胺、组胺盐、HDC、二磷酸组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂、非组胺衍生物H2受体激动剂、GSK2795039、加拿大麻素、二亚苯基碘鎓、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、南蛇藤素、依布硒、哌克昔林、胶草酸、NOX2ds-tat、NOXAlds、富烯-5、ACD084、NSC23766、CAS1177865-17-6、CAS 1090893-12-1以及shionogi。在一些实施方案中，NOX2包括HDC。在一些实施方案中，所述细胞因子选自IL-2、IL-15、IL-18、干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ。在一些实施方案中，细胞因子是IL-2。在一些实施方案中，用于识别过度增殖性细胞中的正常核型的探针选自染色体特异性探针，或选自吉姆萨、米帕林、DAPI和Hoescht 33258的染色体染色剂。

一些这样的药盒和系统可包括用于治疗对象过度增殖性病症的药盒，其中所述对象的过度增殖性细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2-受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

一些实施方案包括用于减少患有原发性或转移性癌症的对象的肿瘤负荷的药盒，其中所述对象的肿瘤细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

一些实施方案包括用于降低患有活跃癌症的对象中转移性肿瘤扩散的风险的药盒，其中所述对象的肿瘤细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

一些实施方案包括用于预防或延迟对象中癌症的再发、再现或转移性扩散的药盒，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

一些实施方案包括用于预防对象癌症复发的药盒，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

一些实施方案包括用于延迟处于从所述癌症的缓解中的对象的癌症复发的药盒，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

一些实施方案包括用于延长对象癌症缓解的药盒，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

一些实施方案包括用于提高处于从癌症的缓解中的对象的存活的药盒，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2激动性受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

一些实施方案包括用于延长处于从癌症的缓解中的对象的存活时间的药盒，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有H2激动性受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

一些实施方案包括用于减少对象的恶性肿瘤生长的药盒，其中所述对象的肿瘤细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

一些实施方案包括用于减少或减轻处于从癌症的缓解中的对象的癌症症状的药盒，其中所述对象的癌细胞表现出正常核型，所述药盒包括包含选自以下物质的第一组合物：组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂以及非组胺衍生物H2受体激动剂；以及包含细胞因子的第二组合物，以及所述药盒的使用说明。

治疗方法

在一些实施方案中，本公开的癌症治疗防止癌症复发。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗防止癌症的再现。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗延迟癌症的复发。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗延迟癌症的再现。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗延长癌症缓解。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗提高患癌对象的存活。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗延长患癌对象的存活时间。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗治疗对象的癌症。在一些实施方案中，本文提供的癌症减少对象的癌症症状。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗减轻对象的癌症症状。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗延长无癌缓解。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗减小对象的恶性肿瘤的尺寸。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗减少患有原发性或转移性癌症的患者的肿瘤负荷。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗降低患有活跃癌症的患者中转移性肿瘤扩散的风险。在一些实施方案中，本文提供的癌症治疗预防或延迟已经接受手术、化疗或任何其他治疗以减少癌症负荷的患者中癌症的再发、再现或转移性扩散。

在一些实施方案中，缓解包括从造血系统癌症的缓解。在一些实施方案中，从造血系统癌症的缓解是指对象在显微镜下(在骨髓、血液或其他器官中)没有癌细胞以及正常造血功能的再现。在某些实施方案中，诱导化疗后得到缓解。

在一些实施方案中，癌症缓解是癌症体征和症状的减少或消失。在一些实施方案中，缓解是部分缓解，在一些实施方案中，是指一些但不是全部的癌症体征和症状已消失。在一些实施方案中，缓解是完全缓解，在一些实施方案中，是指癌症的所有体征和症状都消失，尽管癌症仍可能存在于体内。

在一些实施方案中，对象在诱导疗法后进入(实现)缓解，在一些实施方案中，其包括手术、化疗或其他减轻肿瘤负荷的手段。

在一些实施方案中，“治疗”是指治疗性和预防性或预防措施，其中目的是预防或减轻本文所述的目标病理状况或病症。因此，一些实施方案包括在化疗或外科手术或其他治疗后对象从癌症中缓解时对对象施用。一些实施方案包括对癌症已复发的对象施用。一些包括对患有活跃癌症的对象施用。

在一些实施方案中，治疗可包括直接影响或治愈、抑制、阻止、预防、降低发病率、减少其严重程度、延缓其发作、减少与该疾病、病症或状况有关的症状、或其组合。因此，在一些实施方案中，“治疗”尤其是指延迟进展、加快缓解、诱导缓解、增强缓解、加快恢复、增加替代疗法的疗效或降低对替代疗法的抗性、或其组合。在一些实施方案中，治疗是指减轻对象癌症的发病、改善其症状、改善其继发症状或延长其复发潜伏期。在一些实施方案中，“预防”尤其是指延迟症状发作、预防病症复发、减少复发发作的次数或频率、延长症状发作之间的潜伏期或其组合。在一些实施方案中，“抑制”或“阻止”尤其是指减少症状的严重程度、减少急性发作的严重程度、减少症状的数量、减少病症相关症状的发生率、减少潜伏期症状、改善症状、减少继发症状、减少继发感染、延长患者生存或其组合。

一些实施方案包括减轻对象的症状。在一些实施方案中，症状是原发性的，而在一些实施方案中，症状是继发性的。在一些实施方案中，“原发性”是指由癌症直接导致的症状，而在一些实施方案中，“继发性”是指衍生自原发性原因或原发性原因导致的症状。在一些实施方案中，本公开的方法治疗与癌症有关的原发性或继发性症状或继发性并发症。

在一些实施方案中，“症状”可能是癌症的任何表现，包括抽搐、抽筋、肌肉僵硬；影响手臂或腿部的肌肉无力；讲话不清楚或鼻音；咀嚼或吞咽困难；全身无力、萎缩或其组合。

在一些实施方案中，对象是人。在一些实施方案中，对象是非人类灵长类动物。在一些实施方案中，对象是鼠类，在一些实施方案中是小鼠，且在一些实施方案中是大鼠。在一些实施方案中，对象是犬、猫、牛、马、鼠科动物(laprine)或猪。在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，对象是易患癌症或肿瘤的任何生物体。

某些治疗组合物和方法

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括施用包含本文描述的治疗物质的药物组合物，包括组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂、非组胺衍生物H2受体激动剂或细胞因子、以及药学上可接受的载体。

如本文所用的，“药物组合物”可以包括治疗有效量的活性成分，即组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂、非组胺衍生物H2受体激动剂或细胞因子，以及药学上可接受的载体或稀释剂。如本文所用的，“治疗有效量”或“药学有效量”可包括具有治疗作用的治疗物质的量。可用于治疗的药物活性成分的剂量是治疗有效量。因此，如本文所用的，治疗有效量是指通过临床试验结果和/或模型动物研究判断产生期望的治疗效果的那些治疗物质的量。

在一些实施方案中，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将包含治疗物质的药物组合物施用给对象，例如胃肠外、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、腹膜内、心室内、颅内、阴道内或肿瘤内。在一些实施方案中，治疗物质是皮下施用的。

在本文提供的方法和组合物中描述的一些实施方案中，药物组合物经口服施用，并且因此配制成适于口服施用的形式，即作为固体或液体制剂。合适的固体口服配制物包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、小丸剂等。合适的液体口服配制物包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在本文提供的一些实施方案中，将活性成分配制在胶囊中。根据该实施方案，除活性化合物和惰性载体或稀释剂外，本文提供的组合物还包含硬胶胶囊。

在一些实施方案中，通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂来施用药物组合物。合适的液体配制物包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。在一些实施方案中，药物组合物是静脉内施用的，因此配制成适于静脉内施用的形式。在一些实施方案中，药物组合物是通过动脉内施用的，因此配制成适合于动脉内施用的形式。在一些实施方案中，药物组合物是肌内施用的，因此配制成适合于肌内施用的形式。

在一些实施方案中，将药物组合物表面施用至体表，并因此以适于表面施用的形式配制。合适的表面配制物包括凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、滴剂等。对于表面施用，制备治疗物质并以溶液剂、混悬剂或乳剂形式在具有或不具有药物载体的生理学可接受的稀释剂中应用。

在一些实施方案中，本文提供的药物组合物是控释组合物，即在施用后一段时间内释放治疗物质的组合物。控释或缓释组合物包括在亲脂仓(例如脂肪酸、蜡、油)中的配制物。在一些实施方案中，组合物是速释组合物，即所有治疗物质在施用后立即释放的组合物。

某些治疗实施方案

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括降低对象过度增殖性病症复发的风险、提高患有过度增殖性病症的对象的存活率和/或增加患有过度增殖性病症的对象的缓解时间。在一些实施方案中，诸如风险、存活和/或缓解的属性的减少或增加是相较于未经治疗的对象的。在一些实施方案中，对象处于从过度增殖性病症的完全缓解中。在一些实施方案中，完全缓解在正常细胞骨髓中包含少于5％的母细胞，并且不存在髓外白血病。

在一些这样的实施方案中，患有过度增殖性病症的对象是其过度增殖性细胞的核型可包括正常核型的对象。例如，过度增殖性细胞的核型可包括没有结构变化的正常染色体补体，并且没有任何染色体重复、染色体缺失、染色体插入、染色体倒置和染色体易位。在一些实施方案中，正常核型缺乏至少一种选自以下的染色体异常：5号染色体缺失、7号染色体缺失、8号染色体重复、21号染色体重复、22号染色体重复、del(5q)缺失、del(7q)缺失、del(9q)缺失、t(8；21)易位、t(9；11)易位、t(l5；17)易位，以及inv(l6)倒置。在一些实施方案中，对象的过度增殖性细胞可包含正常核型，但可包含其他突变，例如一种或多种可能导致过度增殖性病症的突变。一些实施方案还包括在对象的过度增殖性细胞中识别正常核型。在一些实施方案中，识别包括获得对象的过度增殖性细胞的染色体铺展。在一些实施方案中，识别包括在对象的过度增殖性细胞上进行荧光原位杂交(FISH)。

在一些实施方案中，对象已被施用不超过一个疗程的诱导疗法以治疗过度增殖性病症。在这样一些实施方案中，该对象尚未施用巩固疗法来治疗过度增殖性病症。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括降低对象过度增殖性病症复发的风险，其中对象的过度增殖性细胞包括正常核型，包括：向对象施用有效量烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(NOX2)抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的复发风险降低。如本文所用的，施用NOX2抑制剂联合细胞因子可包括施用NOX2抑制剂和细胞因子，使得两种化合物同时存在于对象中。因此，可以在对象的相同部位或对象的不同部位同时或依次施用NOX2抑制剂和细胞因子。

本文提供的用于提高患有过度增殖性病症的对象的存活率的方法和组合物的一些实施方案，其中对象的过度增殖性细胞包括正常核型，包括向对象施用有效量的NOX2抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的存活率提高。

本文提供的方法和组合物的一些实施方案包括降低对象过度增殖性病症复发的风险，其中该对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程来治疗过度增殖性病症，包括：向对象施用有效量的NOX2抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的复发风险降低。

本文提供的用于提高患有过度增殖性病症的对象的存活率的方法和组合物的一些实施方案，其中对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程来治疗过度增殖性病症，包括向对象施用有效量的NOX2抑制剂联合有效量的细胞因子，其中与未施用NOX2抑制剂联合细胞因子的未经治疗的对象相比，该对象的存活率提高。

在一些实施方案中，NOX2抑制剂选自组胺、组胺盐、HDC、二磷酸组胺、具有激动性H2受体活性的组胺结构类似物、内源性组胺释放制剂、非组胺衍生物H2受体激动剂、GSK2795039、加拿大麻素、二亚苯基碘鎓、GKT136901、GKT137831、ML171、VAS2870、VAS3947、南蛇藤素、依布硒、哌克昔林、胶草酸、NOX2ds-tat、NOXAlds、富烯-5、ACD084、NSC23766、CAS1177865-17-6、CAS 1090893-12-1以及shionogi。在一些实施方案中，NOX2包括HDC。

在一些实施方案中，一天几次、一天两次、每天、一周几次、每周、一月几次或每月向对象施用NOX2抑制剂。在一些实施方案中，每天两次向对象施用NOX2抑制剂。在一些实施方案中，以预期使对象的吞噬细胞组胺H2受体饱和约70％至约80％的剂量施用NOX2抑制剂。在一些实施方案中，NOX2抑制剂如HDC的剂量是0.001mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、7.0mg、8.0mg、9.0mg、10mg、20mg、50mg、100mg、200mg、500mg、或任意以上两个剂量中间的剂量。在一些实施方案中，NOX2抑制剂例如HDC的剂量为约0.5mg。在一些实施方案中，NOX2抑制剂例如HDC的剂量为0.5mg。

在一些实施方案中，细胞因子选自IL-2、IL-15、IL-18、干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ。在一些实施方案中，细胞因子是IL-2。

在一些实施方案中，一天几次、一天两次、每天、一周几次、每周、一月几次或每月向对象施用细胞因子。在一些实施方案中，一天两次向对象施用细胞因子。在一些实施方案中，以约5,000U/kg/天至约300,000U/kg/天的量施用细胞因子例如IL-2。在一些实施方案中，以16,400U/kg的剂量每天两次施用IL-2。

在一些实施方案中，NOX2抑制剂和细胞因子顺序施用。在一些实施方案中，在细胞因子之前施用NOX2抑制剂。在一些实施方案中，在细胞因子之后施用NOX2抑制剂。在一些实施方案中，NOX2抑制剂和细胞因子同时施用。在一些实施方案中，施用包括第一周期，其包括每天施用NOX2抑制剂联合细胞因子，持续3周，并且在接下来的3周中不施用NOX2抑制剂联合细胞因子。在一些实施方案中，将第一周期重复三个循环。在一些实施方案中，施用也包括第二周期，其包括每天施用NOX2抑制剂联合细胞因子，持续3周，并且在接下来的6周中不施用NOX2抑制剂联合细胞因子。在一些实施方案中，将第二周期重复六个循环。

在一些实施方案中，过度增殖性病症是白血病。在一些实施方案中，过度增殖性病症选自慢性髓样白血病、AML、急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)和慢性淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，过度增殖性病症是AML。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的存活率相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子将对象的存活率提高至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或上述任两个百分比之间的任何百分比。

在一些实施方案中，存活率是无白血病存活率。在一些实施方案中，存活率是总体存活率。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发延迟相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发延迟至少1个月、2个月、3个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、或上述任两个时间之间的一段时间。

在一些实施方案中，与未经治疗的对象的复发风险相比，施用NOX2抑制剂联合细胞因子使对象的过度增殖性病症的复发风险降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或上述任两个百分比之间的任何百分比。

在一些实施方案中，过度增殖性病症的复发包括骨髓中至少5％的母细胞。在一些实施方案中，过度增殖性病症的复发包括髓外白血病。

在一些实施方案中，对象已被施用不超过一个诱导化疗疗程以治疗过度增殖性病症。在一些实施方案中，尚未对对象施用巩固疗法。在一些实施方案中，巩固疗法包括免疫疗法、移植或化疗。

在一些实施方案中，对象小于60岁。在一些实施方案中，对象是哺乳动物。在一些实施方案中，对象是人。

实施例

实施例1-使用HDC/IL-2的三期临床试验

方法

在一项III期试验中，将320名AML患者(中位年龄57岁；范围18-84岁)随机分配为用HDC/IL-2治疗或无治疗(对照)。使用French-American-British(FAB)分型(M0-M7)也将患有AML的患者分类。FAB分型包括以下几类：M0：未分化的急性粒细胞白血病(undifferentiated acute myeloblastic leukemia)；M1：最低成熟的急性粒细胞白血病(acute myeloblastic leukemia with minimal maturation)；M2：成熟的急性粒细胞白血病(acute myeloblastic leukemia with maturation)；M3：急性早幼粒细胞白血病(APL)；M4：急性粒单核细胞白血病(acute myelomonocytic leukemia)；M4 eos：急性粒单核细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多(acute myelomonocytic leukemia with eosinophilia)；M5：急性单核细胞白血病(acute monocytic leukemia)；M6：急性红白血病(acute erythroidleukemia)；以及M7：急性巨核细胞白血病(acute megakaryoblastic leukemia)

该治疗在化疗(诱导和巩固)完成后开始，目的是防止处于巩固后阶段的AML的复发，这种情况约占成人AML的70％。该治疗包括用IL-2(16400U/kg)加HDC(Ceplene)(0.5mg)进行10个21天周期。研究组在年龄、性别、以前的治疗、白血病核型、从完全缓解(CR)到继发性白血病的纳入和频率的时间上平衡。治疗、分层、毒性和结果的细节在别处说明(Brune等人，2006Blood l08(l)：88-96，其通过引用整体并入本文)。

简而言之，治疗组的患者接受了连续10个持续3周的HDC/IL-2周期，而对照组的患者未接受治疗。治疗总共持续了18个月，或者直到患者复发、死亡、因不良事件而终止治疗、撤回同意或失去随访。周期1至3包括3周的治疗和3周的停药治疗，在周期4至10中，停药治疗期延长至6周。在每个周期中，治疗组的患者每天两次皮下接受0.5mg的HDC(MaximPharmaceuticals，San Diego，CA)和人重组IL-2(阿地白介素；每天两次皮下16400U/kg；Chiron Corporation，Emeryville，CA)。经过18个月的治疗(HDC/IL-2组)或观察(对照组)后，所有患者均再随访额外的至少18个月，直到研究结束。为避免急性毒性，以每分钟不超过0.1mg的速率施用HDC。在HDC相关的副作用事件中，注射时间延长至7至10分钟；如果毒性持续存在，则剂量减少20％。在与该治疗相关的副作用或不便的情况下，处方减少IL-2剂量。预计HDC的剂量会饱和70％至80％的吞噬细胞组胺H₂受体，并且以前已经证明IL-2的剂量会引起具有已记录的抗白血病活性的细胞毒性淋巴细胞显著扩增(参见例如Lanas AI等，1994Scand J Gastroenterol.29：678-683；以及Meropol NJ等1996Clin CancerRes.2:669-677)。基于先导研究获得的结果，认为剂量和日程适用于长期治疗。

完全缓解(CR)定义为在正常细胞骨髓中有少于5％的母细胞，并且不存在髓外白血病的证据。复发定义为骨髓中至少有5％的母细胞或髓外白血病。无白血病存活(LFS)定义为从随机指定到任何原因导致的复发或死亡之日的时间，以先到者为准。从随机指定的日期到因任何原因死亡的日期来衡量总体生存。

对于本分析，根据诊断时定义的白血病细胞中存在核型异常(异常的核型)或不存在核型异常(正常核型)来进一步评估试验结果。对于这些分析和随后的任何分析，仅考虑初次完全缓解(CR1)的患者(n＝261)。14％的患者未知白血病细胞的核型特征，因此有225名CR1患者获得的结果可用于无白血病存活(LFS；定义为从随机指定给HDC/IL-2或对照组到任何原因导致的白血病复发或死亡的时间)和总体存活(OS；定义为从随机指定到任何原因导致死亡的时间)方面的结果分析。

获得白血病细胞核型的方法是熟知的，并且可以包括通过凝聚染色体的染色产生可见核型的吉姆萨带(Giemsa-banding)。参见例如Speicher and Carter，Nature ReviewsGenetics 6:782-792。

结果

具有非异常核型的对象

图1A(LFS)和图1B(OS)示出了诊断为AML的患者处于其首次完全缓解(CR1)中时在白血病细胞中具有结构染色体变化(异常核型)的结果。图2A和图2B示出了具有正常核型AML的患者的相应分析。图3A和图3B示出了在具有正常核型AML的处于CR1的更年轻患者组中获得的结果。使用对数秩检验来比较临床结果。图1-3中的数据证明来自急性髓样白血病(AML)患者的癌细胞中的染色体结构决定了使用二盐酸组胺和低剂量白细胞介素-2(HDC/IL-2)进行免疫疗法的临床疗效。因此，HDC/IL-2治疗在正常核型AML患者中具有意料不到的高疗效。

因此，意料不到的观察是来自患有急性髓样白血病(AML)的患者的癌细胞中染色体结构决定了使用二盐酸组胺和低剂量白细胞介素-2(HDC/IL-2)进行免疫疗法的临床疗效。具体而言，研究表明，对于癌细胞缺乏染色体结构变化(“正常核型AML”)的患者，HDC/IL-2治疗对成人AML患者的无白血病存活和总体存活产生了有利影响，但在观察到任何染色体改变(异常核型)的AML病例中，HDC/IL-2缺少临床疗效。

接受单疗程的诱导疗法的对象

在首次完全缓解(CR1)的261例患者中，有203例患者在单疗程诱导化疗后获得了CR1，而57例患者在两次或更多疗程诱导后获得了CR1。对于处于CR1中的一名患者，诱导疗程的数目未知。在图4A(无白血病存活，LFS)和图4B(总体存活，OS)中通过使用Kaplan-Meir统计数据显示了在单诱导疗程后获得CR1的患者的结果。在这些患者(不分年龄)中，对于LFS，HDC/IL-2相比对照治疗有显著益处，但是对于OS，提高的趋势不显著。

在图4C(LFS)和图4D(OS)中示出了在试验纳入时小于60岁的患者组单疗程诱导后获得CR1的相应的结果。因此，结果表明，在单疗程诱导后获得CR1的较年轻AML患者中，对于LFS和OS，HDC/IL-2相比对照有显著的临床益处。

图4E(LFS)和4F(OS)示出了在单疗程诱导后获得CR1的属于M4和M5 French-American-British分型的较年轻(小于60岁)AML患者结果比较。图4G(LFS)和图4H(OS)示出了在单疗程诱导后获得CR1的非M2-AML的较年轻患者的结果比较，指除M2以外的任何FAB分型的AML。因此，图4E-4H示出的结果表明，对于FAB类M4/M5和FAB类非M2 AML患者的LFS和OS，用HDC/IL-2治疗相对于对照患者具有显著的益处。

57名患者(57/260，22％)需要超过一个疗程的诱导化疗以获得CR1(对照组患者n＝32，HDC/IL-2组n＝25)。这些患者的结果通过使用Kaplan-Meir统计数据示出，如图4I(无白血病存活，LFS)和图4J(总体生存，OS)所示。如图所示，对于需要大于1疗程的诱导化疗以获得CR1的患者，使用HDC/IL-2治疗与对照组相比没有明显的益处。同样，在60岁以下需要大于1疗程的诱导化疗以获得CR1的患者中，HDC/IL-2与对照治疗相比无显著益处(对数秩检验p值为0.48，总共30个患者)。

因此，出乎意料的观察结果是，达到首次完全缓解(CR1)所需的化疗疗程的数量决定了使用二盐酸组胺和低剂量白细胞介素2(HDC/IL-2)的免疫疗法的临床疗效。具体而言，研究表明，在单疗程诱导化疗后达到CR1的患者中，HDC/IL-2治疗对成人AML患者的无白血病存活和总体存活产生有利影响。

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