具体实施方式

本发明涵盖通过将至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(I)的化合物具有下式

其中

A和C各自独立地是取代或未取代的单环、稠环或多环芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；

B是

R₁₀和R₁₁独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

X是键、NH、C₁至C₅烃、O或S；

Y是键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH₂、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、

-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH₃)₂、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH₂)_1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH₂)_1-5、-(SO₂)-NH-、-NH-(SO₂)-、SO₂、SO或S；

其中所述A环和C环任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基；烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

i是在0-5之间的整数；

l是在0-2之间的整数；

其中

如果B是苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不是键或CH₂，并且A不是吲哚；以及

如果B是吲哚，则X不是O。

胰腺癌可以是紫杉烷耐受性TNBC、紫杉烷敏感性TNBC和/或转移。

在一个实施方案中，如果式I的B是噻唑环，则X不是键。

在一个实施方案中，式I的化合物中的A是吲哚基。在另一个实施方案中，A是2-吲哚基。在另一个实施方案中，A是苯基。在另一个实施方案中，A是吡啶基。在另一个实施方案中，A是萘基。在另一个实施方案中，A是异喹啉。在另一个实施方案中，式I的化合物中的C是吲哚基。在另一个实施方案中，C是2-吲哚基。在另一个实施方案中，C是5-吲哚基。在另一个实施方案中，式I的化合物中的B是噻唑。在另一个实施方案中，式I的化合物中的B是噻唑；Y是CO，并且X是键。式I的化合物的非限制性实例选自：(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮(8)和(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(1H-吲哚-5-基)甲酮(21)。

本发明还涵盖通过将至少一种式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗所述受试者的胰腺癌的方法，其中所述式(Ia)的化合物具有以下结构

其中

A是取代或未取代的单环、稠环或多环芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或者取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；

B是

R₁、R₂和R₃独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

R₁₀和R₁₁独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

X是键、NH、C₁至C₅烃、O或S；

Y是键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH₂、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、

-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH₃)₂、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH₂)_1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH₂)_1-5、-(SO₂)-NH-、-NH-(SO₂)-、SO₂、SO或S；

其中所述A环任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基；烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

i是在0-5之间的整数；

l是在0-2之间的整数；

m是在1-3之间的整数；

其中

如果B是苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不是键或CH₂，并且A不是吲哚；以及

如果B是吲哚，则X不是O。

在一个实施方案中，如果式Ia的B是噻唑环，则X不是键。

本发明涵盖通过将至少一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(II)的化合物具有下式：

其中

B是

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

R₁₀和R₁₁独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

X是键、NH、C₁至C₅烃、O或S；

Y是键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH₂、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、

-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH₃)₂、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH₂)_1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH₂)_1-5、-(SO₂)-NH-、-NH-(SO₂)-、SO₂、SO或S；

i是在0-5之间的整数；

l是在0-2之间的整数；

n是在1-3之间的整数；并且

m是在1-3之间的整数；

其中

如果B是吲哚，则X不是O。

在一个实施方案中，如果式II的B是噻唑环，则X不是键。

本发明涵盖通过将至少一种式(III)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(III)的化合物具有下式

其中

B是

R₄、R₅和R₆独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；并且

R₁₀和R₁₁独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

X是键、NH、C₁至C₅烃、O或S；

Y是键、-C＝O、-C＝S、-C＝N-NH₂、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、

-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH₃)₂、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH₂)_1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH₂)_1-5、-(SO₂)-NH-、-NH-(SO₂)-、SO₂、SO或S；

i是在0-5之间的整数；

l是在0-2之间的整数；并且

n是在1-3之间的整数；

其中

如果B是吲哚，则X不是O。

在一个实施方案中，如果式III的B是噻唑环，则X不是键。

本发明涵盖通过将至少一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(IV)的化合物具有下式：

其中环A是吲哚基；

B是

R₁和R₂独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

R₁₀和R₁₁独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

X是键、NH、C₁至C₅烃、O或S；

Y是键、C＝O、-C＝S、-C＝N-NH₂、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、

-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH₃)₂、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH₂)_1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH₂)_1-5、-(SO₂)-NH-、-NH-(SO₂)-、SO₂、SO或S；

其中所述A任选地被以下取代基取代：O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基；烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；并且

i是在0-5之间的整数；

l是在0-2之间的整数；并且

m是在1-4之间的整数；

其中

如果B是苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不是键或CH₂。

在一个实施方案中，如果式IV的B是噻唑环，则X不是键。

在另一个实施方案中，式IV的环A的吲哚基连接至X的1-7位中的一者，或如果X为键(即，无基团)，则直接连接至B。

本发明涵盖通过将至少一种式IV(a)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式IV(a)的化合物具有下式：

B是

R₁、R₂、R₄和R₅独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；并且

R₁₀和R₁₁独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

X是键、NH、C₁至C₅烃、O或S；

Y是键或C＝O、-C＝S、-C＝N-NH₂、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、

-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH₃)₂、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH₂)_1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH₂)_1-5、-(SO₂)-NH-、-NH-(SO₂)-、SO₂、SO或S；

i是在0-5之间的整数；

l是在0-2之间的整数；

n是在1-2之间的整数；并且

m是在1-4之间的整数；

其中

如果B是苯环、噻吩环、呋喃环或吲哚环，则X不是键或CH₂。

在一个实施方案中，如果式IVa的B是噻唑环，则X不是键。

本发明涵盖通过将至少一种式(V)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(V)的化合物具有下式：

B是

R₄、R₅和R₆独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

R₁₀和R₁₁独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

i是在1-5之间的整数；

l是在0-2之间的整数；并且

n是在1-3之间的整数。

在另一个实施方案中，式V的B不是噻唑在另一个实施方案中，式V的B不是噁唑。在另一个实施方案中，式V的B不是噁唑啉。在另一个实施方案中，式V的B不是咪唑。在另一个实施方案中，式V的B不是噻唑、噁唑、噁唑啉或咪唑。

本发明的方法涵盖的化合物包括以下化合物：

本发明涵盖通过将至少一种式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(VI)的化合物具有下式：

其中

R₄、R₅和R₆独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；并且

Y是键或C＝O、-C＝S、-C＝N-NH₂、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、

-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH₃)₂、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH₂)_1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH₂)_1-5、-(SO₂)-NH-、-NH-(SO₂)-、SO₂、SO或S；

n是在1-3之间的整数；并且

i是1-5的整数。

本发明涵盖使用以下化合物的方法：

在一个实施方案中，本发明涉及化合物3a：

在一个实施方案中，本发明涉及化合物3b：

在一个实施方案中，本发明涉及式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体

其中

Y是键或C＝O、-C＝S、-C＝N-NH₂、-C＝N-OH、-CH-OH、-C＝CH-CN、

-C＝N-CN、-CH＝CH-、-C＝C(CH₃)₂、-C＝N-OMe、-(C＝O)-NH、-NH-(C＝O)、–(C＝O)-O、-O-(C＝O)、-(CH₂)_1-5-(C＝O)、(C＝O)-(CH₂)_1-5、-(SO₂)-NH-、-NH-(SO₂)-、SO₂、SO或S。

在一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

\

在一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体

其中

R₄、R₅和R₆独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

Q是S、O或NH；

i是在0-5之间的整数；并且

n是在1-3之间的整数。

在一个实施方案中，本发明涉及使用以下化合物的方法：

本发明涵盖通过将至少一种式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(IX)的化合物：

其中

R₄和R₅独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、

-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-(O)NH₂或NO₂；

A'是卤素；取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；其中所述A'环任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

i是在1-5之间的整数；并且

n是在1-3之间的整数。

在一个实施方案中，式IX的化合物由以下化合物的结构表示：

在另一个实施方案中，式IX的A'是卤素。在一个实施方案中，式IX的A'是苯基。在另一个实施方案中，式IX的A'是取代的苯基。在另一个实施方案中，A'的取代是卤素。在另一个实施方案中，所述取代是4-F。在另一个实施方案中，所述取代是3,4,5-(OCH₃)₃。在另一个实施方案中，式IX的A'是取代或未取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，式IX的A'是取代或未取代的2-吲哚基。在另一个实施方案中，式IX的A'是取代或未取代的3-吲哚基。在另一个实施方案中，式IX的化合物提供于图16A中。

本发明涵盖通过将至少一种式(IXa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(IXa)的化合物：

其中

R₄和R₅独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、

-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-(O)NH₂或NO₂；

A'是卤素；取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；其中所述A'环任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

i是在1-5之间的整数；并且

n是在1-3之间的整数。

在另一个实施方案中，式IXa的A'是卤素。在一个实施方案中，式IXa的A'是苯基。在另一个实施方案中，式IXa的A'是取代的苯基。在另一个实施方案中，A'的取代是卤素。在另一个实施方案中，所述取代是4-F。在另一个实施方案中，所述取代是3,4,5-(OCH₃)₃。在另一个实施方案中，式IXa的A'是取代或未取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，式IXa的A'是取代或未取代的2-吲哚基。在另一个实施方案中，式IXa的A'是取代或未取代的3-吲哚基。

在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1-氯-7-(4-氟苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是7-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-5-基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是7-(4-氟苯基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1,7-双(4-氟苯基)异喹啉(40)。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1,7-双(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1-(4-氟苯基)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1-(1H-吲哚-5-基)-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉。在另一个实施方案中，式IXa的化合物是1-氯-7-(3,4,5-三甲氧基苯基)异喹啉。

本发明涵盖通过将至少一种式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XI)的化合物以如下结构表示：

其中

X是键、NH或S；

Q是O、NH或S；以及

A是取代或未取代的单环、稠环或多环、芳基或(杂)环系统；取代或未取代的、饱和或不饱和的N-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的S-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的O-杂环；取代或未取代的、饱和或不饱和的环状烃；或取代或未取代的、饱和或不饱和的混合杂环；其中所述A环任选地被1-51-5个取代基取代，所述取代基独立地是O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；并且

i是0-5的整数。

在一个实施方案中，如果式XI的Q是S，则X不是键。

在一个实施方案中，式XI的化合物的A是Ph。在另一个实施方案中，式XI的化合物的A是取代的Ph。在另一个实施方案中，所述取代是4-F。在另一个实施方案中，所述取代是4-Me。在另一个实施方案中，式XI的化合物的Q是S。在另一个实施方案中，式XI的化合物的X是NH。式XI的化合物的非限制性实例选自：(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5a)、(2-(对甲苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5b)、(2-(对氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5c)、(2-(4-氯苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5d)、(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)、(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Ha)、(2-(对甲苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Hb)、(2-(对氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Hc)、(2-(4-氯苯基氨基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5Hd)、(2-(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮盐酸盐(5He)。

本发明还涵盖通过将至少一种式XI(a)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式XI(a)的化合物由以下结构表示：

其中R₄和R₅独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

i是0-5的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

本发明还涵盖通过将至少一种式XI(b)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式XI(b)的化合物由以下结构表示：

其中R₄和R₅独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

i是0-5的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

本发明涵盖通过将至少一种式XI(c)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式XI(c)的化合物以如下结构表示：

其中R₄和R₅独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

i是0-5的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

本发明还涵盖通过将至少一种式XI(d)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式XI(d)的化合物由以下结构表示：

其中R₄和R₅独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

i是0-5的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

本发明还涵盖通过将至少一种式XI(e)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式XI(e)的化合物由以下结构表示：

其中R₄和R₅独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂；

i是0-5的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

本发明还涵盖通过将化合物55以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中化合物55由以下结构表示：

本发明还涵盖通过将化合物17ya以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中化合物17ya由以下结构表示：

本发明还涵盖通过将至少一种具有以下结构的化合物以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述化合物选自以下结构：

应当理解，在本发明提供的结构中，其中氮原子具有少于3个键，提供H原子以完成氮的化合价。

在一个实施方案中，式I、I(a)、IV、IX、IX(a)和XI的A、A'和/或C基团独立地是取代和未取代的呋喃基、吲哚基、吡啶基、苯基、联苯基、三苯基、二苯基甲烷、金刚烷基、芴基和其他杂环类似物，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、吡咯嗪基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹嗪基、噌啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、呋喃基、吡喃鎓、苯并呋喃基、苯并二噁唑基、硫杂环丙基、硫杂环丁基、四氢噻吩基、二硫戊环基、四氢噻喃基、噻吩基、硫杂？基、硫茚基、氧硫杂环戊烷基、吗啉基、噻烷基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基。

在一个实施方案中，A、A’和/或C基团是取代和未取代的苯基。在另一个实施方案中，A、A'和/或C基团是被Cl、F或甲基取代的苯基。在一个实施方案中，A、A'和/或C基团是取代和未取代的异喹啉基。在一个实施方案中，A、A’和/或C基团包括取代和未取代的吲哚基基团；最优选地，取代和未取代的3-吲哚基和5-吲哚基。

在一个实施方案中，式I、I(a)、IV、IX、IX(a)和XI的A、A'和/或C基团可以是取代或未取代的。因此，虽然在上文段落中列举的示例性基团是未取代的，但是本领域的技术人员应当理解，这些基团可以被一个或多个、两个或更多个、三个或更多个、甚至最多五个取代基(除氢之外)取代。

在一个实施方案中，最优选的A、A’和/或C基团被3,4,5-三甲氧基苯基取代。在另一个实施方案中，A、A’和/或C基团被烷氧基取代。在另一个实施方案中，A、A’和/或C基团被甲氧基取代。在另一个实施方案中，A、A'和/或C基团被烷基取代。在另一个实施方案中，A、A'和/或C基团被甲基取代。在另一个实施方案中，A、A’和/或C基团被卤素取代。在另一个实施方案中，A、A'和/或C基团被F取代。在另一个实施方案中，A、A'和/或C基团被Cl取代。在另一个实施方案中，A、A'和/或C环被Br取代。

式I、I(a)、IV、IX、IX(a)和XI的这些A、A’和/或C基团的取代基独立地选自以下基团：氢(例如，在特定位置未被取代)、羟基、脂族直链或支链C₁至C₁₀烃、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烷基-CN、卤素(例如，F、Cl、Br、I)、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、COOH、C(O)Ph、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)H、C(O)NH₂、-OC(O)CF₃、OCH₂Ph、氨基、氨基烷基、烷基氨基、甲磺酰基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、胺基、NHC(O)-烷基、脲、烷基脲、烷基酰胺基(例如，乙酰胺)、卤代烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳基和C₅至C₇环烷基、芳基烷基以及它们的组合。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。当存在两个或更多个取代基时，虽然不是必须的，但是它们中的一个优选地位于对位。

在一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团选自取代或未取代的噻唑、噻唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、苯、嘧啶、咪唑、吡啶、呋喃、噻吩、异噁唑、哌啶、吡唑、吲哚和异喹啉，其中所述B环经由环的任何两个位置连接至X和Y或者直接连接至A和/或C环。

在一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是未取代的。在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是：

在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是取代的。在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是：

其中R₁₀和R₁₁独立地是氢、O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、C₁-C₅直链或支链烷基、卤代烷基、烷基氨基、氨基烷基、-OCH₂Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂或NO₂。

在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是 在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是在另一个实施方案中，B基团是

在一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团被R₁₀和R₁₁取代。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁均为氢。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是F。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是Cl。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是Br。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是I。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是CF₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是CN。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-CH₂CN。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是NH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是羟基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iNHCH₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iNH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iN(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-OC(O)CF₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-OCH₂Ph。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是COOH。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C(O)H。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-C(O)NH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是NO₂。

在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是(噻唑)，其中R₁₀和R₁₁独立是H，并且l是1。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是F。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是Cl。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是Br。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是I。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是CF₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是CN。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-CH₂CN。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是NH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是羟基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iNHCH₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iNH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iN(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-OC(O)CF₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-OCH₂Ph。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是COOH。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C(O)H。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-C(O)NH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是NO₂。

在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是(咪唑)，其中R₁₀和R₁₁独立是H，并且l是1。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是F。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是Cl。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是Br。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是I。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是CF₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是CN。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-CH₂CN。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是NH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是羟基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iNHCH₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iNH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iN(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-OC(O)CF₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-OCH₂Ph。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是COOH。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C(O)H。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-C(O)NH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是NO₂。

在另一个实施方案中，式I、I(a)、II、III、IV、IVa和V的B基团是(异喹啉)，其中R₁₀和R₁₁独立是H，并且l是1。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是F。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是Cl。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是Br。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是I。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是CF₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是CN。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-CH₂CN。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是NH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是羟基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iNHCH₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iNH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-(CH₂)_iN(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-OC(O)CF₃。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链烷基氨基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C₁-C₅直链或支链氨基烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-OCH₂Ph。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是COOH。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是C(O)H。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是-C(O)NH₂。在另一个实施方案中，R₁₀和R₁₁独立地是NO₂。

在一个实施方案中，式I、Ia、II、III、IV、IVa和XI的X桥是键。在另一个实施方案中，X桥是NH。在另一个实施方案中，X桥是C₁至C₅烃。在另一个实施方案中，X桥是CH₂。在另一个实施方案中，X桥是-CH₂-CH₂-。在另一个实施方案中，X桥是O。在另一个实施方案中，X桥是S。

在一个实施方案中，式I、Ia、II、III、IV、IVa、VI和VII的Y桥是C＝O。在另一个实施方案中，Y桥是C＝S。在另一个实施方案中，Y桥是C＝N(NH₂)-。在另一个实施方案中，Y桥是-C＝NOH。在另一个实施方案中，Y桥是-CH-OH。在另一个实施方案中，Y桥是-C＝CH-(CN)。在另一个实施方案中，Y桥是-C＝N(CN)。在另一个实施方案中，Y桥是-C＝C(CH₃)₂。在另一个实施方案中，Y桥是-C＝N-OMe。在另一个实施方案中，Y桥是-(C＝O)NH-。在另一个实施方案中，Y桥是-NH(C＝O)-。在另一个实施方案中，Y桥是-(C＝O)-O。在另一个实施方案中，Y桥是-O-(C＝O)。在另一个实施方案中，Y桥是-(CH₂)_1-5-(C＝O)。在另一个实施方案中，Y桥是-(C＝O)-(CH₂)_1-5。在另一个实施方案中，Y桥是S。在另一个实施方案中，Y桥是SO。在另一个实施方案中，Y桥是SO₂。在另一个实施方案中，Y桥是-CH＝CH-。在另一个实施方案中，Y桥是-(SO₂)-NH-。在另一个实施方案中，Y桥是-NH-(SO₂)-。

在一个实施方案中，式Ia、II、III、IV、IV(a)、V、VI、VIII、IX、IX(a)、XI(a)、XI(b)、XI(c)、XI(d)和XI(e)的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是氢。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是O-卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是F。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是Cl。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是Br。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是I。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是CF₃。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是CN。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是-CH₂CN。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是NH₂。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是羟基。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是-(CH₂)_iNHCH₃。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是-(CH₂)_iNH₂。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是-(CH₂)_iN(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是-OC(O)CF₃。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是C₁-C₅直链或支链烷基。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是卤代烷基。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是烷基氨基。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是氨基烷基。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是-OCH₂Ph。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是-NHCO-烷基。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是COOH。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是-C(O)Ph。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是C(O)O-烷基。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是C(O)H。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是-C(O)NH₂。在另一个实施方案中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和R₆独立地是NO₂。

本发明涵盖通过将至少一种式XII的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式XII的化合物以如下结构表示：

其中，

P和Q独立地是H或者

W是C＝O、C＝S、SO₂或S＝O；

其中Q或P中的至少一者不是氢；

R₁和R₄独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂；C(O)O-烷基或C(O)H；其中R₁和R₄中的至少一者不是氢；

R₂和R₅独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

m是在1-4之间的整数；

i是在0-5之间的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

本发明涵盖通过将至少一种式XIII的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式XIII的化合物以如下结构表示：

其中

Z是O或S；

R₁和R₄独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂；COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；其中R₁和R₄中的至少一者不是氢；

R₂和R₅独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂；OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

m是在1-4之间的整数；

i是在0-5之间的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

本发明涵盖通过将至少一种式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XIV)的化合物以如下结构表示：

其中R₁和R₄独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂PH、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；其中R₁和R₄中的至少一者不是氢；

R₂和R₅独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

m是在1-4之间的整数；

i是在0-5之间的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

在一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R₁是OCH₃。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R₁是4-F。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R₁是OCH₃并且m为3。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R₄是4-F。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R₄是OCH₃。在另一个实施方案中，式XIV的化合物的R₄是CH₃。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R₄是4-Cl。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R₄是4-N(Me)₂。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R₄是OBn。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R₄是4-Br。在另一个实施方案中，式XII、XIII和XIV的化合物的R₄是4-CF₃。式XIV的化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲酮(12fc)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。

本发明涵盖通过将至少一种式(XIVa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XIVa)的化合物以如下结构表示：

其中R₁和R₄独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂PH、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；其中R₁和R₄中的至少一者不是氢；

R₂和R₅独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

R₉是H、直链或支链、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、CH₂Ph、取代的苄基、卤代烷基、氨基烷基、OCH₂Ph、取代或未取代的SO₂-芳基、取代或未取代的-(C＝O)-芳基或OH；

其中取代基独立地选自以下基团：氢(例如，在特定位置未被取代)、羟基、脂族直链或支链C₁至C₁₀烃、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、烷基-CN、卤素(例如，F、Cl、Br、I)、卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、COOH、C(O)Ph、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)H、C(O)NH₂、-OC(O)CF₃、OCH₂Ph、氨基、氨基烷基、烷基氨基、甲磺酰基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、胺基、NHC(O)-烷基、脲、烷基脲、烷基酰胺基(例如，乙酰胺)、卤代烷基酰胺基、芳基酰胺基、芳基和C₅至C₇环烷基、芳基烷基以及它们的组合；

m是在1-4之间的整数；

i是在0-5之间的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

在一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₉是CH₃。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₉是CH₂Ph。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₉是(SO₂)Ph。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₉是(SO₂)-Ph-OCH₃。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₉是H。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₄是H。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₄是CH₃。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₄是OCH₃。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₄是OH。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₄是4-Cl。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₄是4-N(Me)₂。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₄是OBn。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₁是OCH₃；m为3并且R₂为H。在另一个实施方案中，式XIVa的化合物的R₁是F；m为1并且R₂为H。式XIVa的化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)、(1-苄基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12daa)、(1-甲基-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12dab)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cba)。

本发明涵盖通过将至少一种式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XV)的化合物以如下结构表示：

其中R₄和R₅独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

i是在0-5之间的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

在一个实施方案中，式XV的化合物的R₄是H。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R₄是F。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R₄是Cl。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R₄是Br。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R₄是I。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R₄是N(Me)₂。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R₄是OBn。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R₄是OCH₃。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R₄是CH₃。在另一个实施方案中，式XV的化合物的R₄是CF₃。式XV的化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(3,4,5-三甲氧基苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ea)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。

本发明涵盖通过将至少一种式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XVI)的化合物以如下结构表示：

其中R₄和R₅独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

R₃是I、Br、Cl或F；

i是在0-5之间的整数；并且

n是在1-4之间的整数。

在一个实施方案中，式XVI的化合物的R₃是卤素。在另一个实施方案中，R₃是F。在另一个实施方案中，R₃是Cl。在另一个实施方案中，R₃是Br。在另一个实施方案中，R₃是I。在另一个实施方案中，R₄是H。在另一个实施方案中，R₄是OCH₃。在另一个实施方案中，R₄是OCH₃；n为3并且R₅是H。在另一个实施方案中，R₄是CH₃。在另一个实施方案中，R₄是F。在另一个实施方案中，R₄是Cl。在另一个实施方案中，R₄是Br。在另一个实施方案中，R₄是I。在另一个实施方案中，R₄是N(Me)₂。在另一个实施方案中，R₄是OBn。在另一个实施方案中，R₃是F；R₅是氢；n为1并且R₄是4-Cl。在另一个实施方案中，R₃是F；R₅是氢；n为1并且R₄为4-OCH₃。在另一个实施方案中，R₃是F；R₅是氢；n为1并且R₄是4-CH₃。在另一个实施方案中，R₃是F；R₅是氢；n为1并且R₄是4-N(Me)₂。在另一个实施方案中，R₃是F；R₅是氢；n为1并且R₄是4-OBn。式XVI的化合物的非限制性实例选自：(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-氟苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12eb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)。

本发明涵盖通过将至少一种式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XVII)的化合物以如下结构表示：

其中R₄是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

其中R₁和R₂独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

以及

m是在1-4之间的整数。

在一个实施方案中，式XVII的化合物的R₄是卤素。在另一个实施方案中，R₄是F。在另一个实施方案中，R₄是Cl。在另一个实施方案中，R₄是Br。在另一个实施方案中，R₄是I。在另一个实施方案中，R₄是OCH₃。在另一个实施方案中，R₄是CH₃。在另一个实施方案中，R₄是N(Me)₂。在另一个实施方案中，R₄是CF₃。在另一个实施方案中，R₄是OH。在另一个实施方案中，R₄是OBn。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R₁是卤素。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R₁是F。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R₁是Cl。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R₁是Br。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R₁是I。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R₁是OCH₃。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R₁是OCH₃，m为3并且R₂是H。在另一个实施方案中，式XVII的化合物的R₁是F，m为1并且R₂是H。在另一个实施方案中，R₄是F；R₂是氢；n为3，并且R₁是OCH₃。在另一个实施方案中，R₄是OCH₃；R₂是氢；n为3并且R₁是OCH₃。在另一个实施方案中，R₄是CH₃；R₂是氢；n为3并且R₁是OCH₃。在另一个实施方案中，R₄是Cl；R₂是氢；n为3，并且R₁是OCH₃。在另一个实施方案中，R₄是N(Me)₂；R₂是氢；n为3并且R₁是OCH₃。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R₄是卤素，R₁是H并且R₂是卤素。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R₄是卤素，R₁是卤素并且R₂为H。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R₄是烷氧基，R₁是卤素并且R₂是H。在一个实施方案中，式XVII的化合物的R₄是甲氧基，R₁是卤素并且R₂是H。式XVII的化合物的非限制性实例选自：(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)、(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三羟基苯基)甲酮(13fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)、(2-(4-羟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。

在另一个实施方案中，式XVII的化合物由式12fb的结构表示：

在另一个实施方案中，式XVII的化合物由式12cb的结构表示：

本发明涵盖通过将至少一种式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XVIII)的化合物以如下结构表示：

其中

W是C＝O、C＝S、SO₂或S＝O；

R₄和R₇独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH2)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

R₅和R₈独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

n是在1-4之间的整数；

i是在0-5之间的整数；并且

q是在1-4之间的整数。

在一个实施方案中，式XVIII的化合物的W是C＝O。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的W是SO₂。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R₄是H。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R₄是NO₂。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R₄是OBn。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R₇是H。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R₇是OCH₃。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的R₇是OCH₃并且q为3。式XVII的化合物的非限制性实例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲酮(12aba)、(2-苯基-1H-咪唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)、2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10a)、2-(4-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10x)、2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯磺酰基)-1H-咪唑(10j)。

本发明涵盖通过将至少一种式(XIX)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XIX)的化合物以如下结构表示：

其中

W是C＝O、C＝S、SO₂、S＝O；

R₁、R₄和R₇独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

R₂、R₅和R₈独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

m是在1-4之间的整数；

n是在1-4之间的整数；

i是在0-5之间的整数；并且

q为1-4。

在一个实施方案中，式XIX的R₁、R₄和R₇独立地是H。在另一个实施方案中，式XIX的R₁、R₄和R₇独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R₁、R₄和R₇独立地是卤素。在另一个实施方案中，式XIX的R₁、R₄和R₇独立地是CN。在另一个实施方案中，式XIX的R₁、R₄和R₇独立地是OH。在另一个实施方案中，式XIX的R₁、R₄和R₇独立地是烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R₁、R₄和R₇独立地是OCH₂Ph。在一个实施方案中，式XIX的R₂、R₅和R₈独立地是H。在另一个实施方案中，式XIX的R₂、R₅和R₈独立地是O-烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R₂、R₅和R₈独立地是卤素。在另一个实施方案中，式XIX的R₂、R₅和R₈独立地是CN。在另一个实施方案中，式XIX的R₂、R₅和R₈独立地是OH。在另一个实施方案中，式XIX的R₂、R₅和R₈独立地是烷基。在另一个实施方案中，式XIX的R₂、R₅和R₈独立地是OCH₂Ph。在另一个实施方案中，式XIX的R₅、R₂和R₈是H，R₄是4-N(Me)₂，R₁是OCH₃，m为3并且R₇是OCH₃。在另一个实施方案中，式XIX的R₅、R₂、R₇和R₈是H，R₄是4-Br，R₁是OCH₃，并且m为3。在另一个实施方案中，W是SO₂。在另一个实施方案中，W是C＝O。在另一个实施方案中，W是C＝S。在另一个实施方案中，W是S＝O。式XIX的化合物的非限制性实例选自：(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11gaa)；(2-(4-溴苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11la)、(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)、(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)、(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)、(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)、(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gba)。

在另一个实施方案中，式XIX的化合物由式11cb的结构表示：

在另一个实施方案中，式XIX的化合物由式11fb的结构表示：

本发明涵盖通过将至少一种式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XX)的化合物以如下结构表示：

其中

R₄是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；以及

i是在0-5之间的整数。

在一个实施方案中，式XX的化合物的R₄是H。在另一个实施方案中，式XX的化合物的R₄是卤素。在另一个实施方案中，R₄是F。在另一个实施方案中，R₄是Cl。在另一个实施方案中，R₄是Br。在另一个实施方案中，R₄是I。在另一个实施方案中，R₄是烷基。在另一个实施方案中，R₄是甲基。式XX的化合物的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)、(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)、(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)、(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)、(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)、(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)、(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)、(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)、(2-(4-羟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)、(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)、(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)。

在另一个实施方案中，式XX的化合物由式12da的结构表示：

在另一个实施方案中，式XX的化合物由式12fa的结构表示：

本发明涵盖通过将至少一种式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XXI)的化合物以如下结构表示：

其中

A是吲哚基；

Q是NH、O或S；

R₁和R₂独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；以及

其中所述A任选地被以下基团取代：取代或未取代的O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、取代或未取代的-SO₂-芳基、取代或未取代的C₁-C₅直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、-OCH₂Ph、取代或未取代的-NHCO-烷基、COOH、取代或未取代的-C(O)Ph、取代或未取代的C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂、NO₂或者它们的组合；

i是在0-5之间的整数；并且

m是在1-4之间的整数。

在一个实施方案中，式XXI的化合物的R₁是OCH₃；m为3并且R₂是氢。在另一个实施方案中，R₁是F；m为1并且R₂是氢。在一个实施方案中，式XXI的Q是O。在另一个实施方案中，式XXI的Q是NH。在另一个实施方案中，式XXI的Q是S。

在一个实施方案中，式XXI的化合物的A环是取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，所述取代是-(C＝O)-芳基。在另一个实施方案中，芳基是3,4,5-(OCH₃)₃-Ph。

在另一个实施方案中，式XXI的化合物的A环是3-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的A环是5-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXI的化合物的A环是2-吲哚基。式XXI的化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)；(2-(1H-吲哚-2-基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(62a)；和(2-(1H-吲哚-5-基)噻唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(66a)。

本发明涵盖通过将至少一种式(XXIa)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XXIa)的化合物以如下结构表示：

其中

W是C＝O、C＝S、SO₂、S＝O；

A是吲哚基；

R₁和R₂独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

R₇和R₈独立地是H、O-烷基、I、Br、Cl、F、烷基、卤代烷基、氨基烷基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、OCH₂Ph、OH、CN、NO₂、-NHCO-烷基、COOH、C(O)O-烷基或C(O)H；

其中所述A任选地被以下基团取代：取代或未取代的O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、取代或未取代的-SO₂-芳基、取代或未取代的C₁-C₅直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、-OCH₂Ph、取代或未取代的-NHCO-烷基、COOH、取代或未取代的-C(O)Ph、取代或未取代的C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂、NO₂或者它们的组合；

i是在0-5之间的整数；并且

m是在1-4之间的整数；

q是在1-4之间的整数。

在一个实施方案中，式XXIa的化合物的R₁是OCH₃；m为3并且R₂是氢。在另一个实施方案中，R₁是F；m为1并且R₂是氢。在另一个实施方案中，式XXIa的化合物的A环是取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，式XXIa的化合物的A环是3-吲哚基。式XXIa的化合物的非限制性实例选自：(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(16xaa)；(1-(苯基磺酰基)-2-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17yaa)。

本发明涵盖通过将至少一种式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、多晶型物、代谢物、互变异构体或异构体以治疗有效量施用于有需要的受试者来治疗胰腺癌的方法，其中所述式(XXII)的化合物以如下结构表示：

(XXII)

其中

A是吲哚基；

其中所述A任选地被以下基团取代：取代或未取代的O-烷基、O-卤代烷基、F、Cl、Br、I、卤代烷基、CF₃、CN、-CH₂CN、NH₂、羟基、-(CH₂)_iNHCH₃、-(CH₂)_iNH₂、-(CH₂)_iN(CH₃)₂、-OC(O)CF₃、取代或未取代的-SO₂-芳基、取代或未取代的C₁-C₅直链或支链烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的氨基烷基、-OCH₂Ph、取代或未取代的-NHCO-烷基、COOH、取代或未取代的-C(O)Ph、取代或未取代的C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH₂、NO₂或者它们的组合；

i是在0-5之间的整数。

在一个实施方案中，式XXII的化合物的A环是取代的5-吲哚基。在另一个实施方案中，所述取代是-(C＝O)-芳基。在另一个实施方案中，芳基是3,4,5-(OCH₃)₃-Ph。

在另一个实施方案中，式XXII的化合物的A环是3-吲哚基。式XXII的化合物的非限制性实例选自：(5-(4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-1H-吲哚-2-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(15xaa)；(2-(1H-吲哚-3-基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(17ya)，

在另一个实施方案中，式XXI或XXII的化合物由式17ya的结构表示：

在一个实施方案中，式XII的化合物的Q是H并且P是在另一个实施方案中，式XII的化合物的P是H并且Q是在另一个实施方案中，式XII的化合物的P是并且Q是SO₂-Ph。在一个实施方案中。式XII的化合物的Q是H并且P是其中W是C＝O。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W是C＝O。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W是SO₂。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W是C＝S。在另一个实施方案中，式XII、XVIII、XIX或XXIa的化合物的W是S＝O。

在一个实施方案中，式XIII的化合物的Z是氧。在另一个实施方案中，式XIII的化合物的Z是硫。

在一个实施方案中，式XII-XVI、XVIII或XIX的化合物的R5是氢，n为1并且R₄在对位。

在一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是烷基。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是H。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是甲基(CH₃)。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是O-烷基。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是OCH₃。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是I。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是Br。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是F。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是Cl。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是N(Me)₂。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是OBn。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是OH。在另一个实施方案中，式XII-XX的化合物的R₄是CF₃。

在一个实施方案中、式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R₂是氢；R₁是OCH₃并且m为3。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R₂是氢；m为1并且R₁在对位。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R₂是氢；m为1并且R₁是Br。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R₂是氢；m为1并且R₁是I。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R₂是氢；m为1并且R₁是F。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R₂是氢；m为1并且R₁是Cl。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R₁是I。在另一个实施方案中、式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R₁是Br。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R₁是Cl。在另一个实施方案中，式XII、XIII、XIV、XIVa、XVII、XIX、XXI或XXIa的化合物的R₁是F。

在一个实施方案中，式XII的化合物的Q是H并且P是其中WC＝O。式XII-XVII和XX-XXII的化合物的非限制性实例选自(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)；(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ac)；(3,5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ad)；(3,4-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ae)；(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ag)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(12ah)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(间甲苯基)甲酮(12ai)；(2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ba)；(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ca)；(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12cb)；(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12da)；(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12db)；(4-氟苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮盐酸盐(12db-HCl)；(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)(2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12dc)；(3,4,5-三甲氧基苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ea)；(4-氟苯基)(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12eb)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12fa)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12fb)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-羟基-3,5-二甲氧基苯基)甲酮(12fc)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ga)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12gb)；(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ha)；(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12hb)；(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ia)；(4-氟苯基)(2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ib)；(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ja)；(2-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12jb)；(2-(4-羟苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12ka)；(2-(4-(羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(12kb)；(2-(4-溴苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12la)；(2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12pa)；(3,4,5-三羟基苯基)(2-(3,4,5-三羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(13ea)；(2-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三羟基苯基)甲酮(13fa)；和2-(3,4-二羟基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三羟基苯基)甲酮(13ha)。

在一个实施方案中，式XII的化合物的P是并且Q是SO₂-Ph。式XII的化合物(其中式XII的化合物的P是并且Q是SO₂-Ph)的非限制性实例选自：(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11ac)；(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(11ah)；(4-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11ag)；(4-氟苯基)(2-(4-甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11cb)；(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮11da)；(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(对甲苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11db)；(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ea)；(4-氟苯基)(1-(苯基磺酰基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-基)甲酮(11eb)；(2-(4-氯苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11fb)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ga)；(2-(4-(二甲基氨基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11gb)；(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ha)；(2-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11hb)；(1-(苯基磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11ia)；(1-(苯基磺酰基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11ib)；和(2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(11jb)；(2-(4-溴苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11la)；(1-(苯基磺酰基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(11pa)。

在一个实施方案中，式XIII-XVI的化合物的R₄和R₅是氢。式XIII-XVI的化合物(其中R₄和R₅是氢)的非限制性实例选自：(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aa)；(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ab)；(3-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ac)；(3,5-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ad)；(3,4-二甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ae)；(4-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12af)；(3-氟苯基)(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮(12ag)；(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(对甲苯基)甲酮(12ah)；和(2-苯基-1H-咪唑-4-基)(间甲苯基)甲酮(12ai)。

在一个实施方案中，式XII的化合物的P是H并且Q是在另一个实施方案中，W是C＝O。在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的W是C＝O。式XVIII的化合物(其中W是C＝O)的非限制性实例选自(4-甲氧基苯基)(2-苯基-1H-咪唑-1-基)甲酮(12aba)和(2-苯基-1H-咪唑-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮(12aaa)

在另一个实施方案中，式XVIII的化合物的W是SO₂。式XVIII的化合物(其中W是SO₂)的非限制性实例选自2-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10a)；2-(4-硝基苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10x)和2-(4-(苄氧基)苯基)-1-(苯基磺酰基)-1H-咪唑(10j)。

如本文所用，“单环、稠环或多环、芳基或(杂)环系统”可以是任何这样的环：所述环包括但不限于苯基、联苯基、三苯基、萘基、环烷基、环烯基、环二烯基、芴、金刚烷等。

如本文所用，术语“N-杂环”可以是任何这样的含氮杂环：所述含氮杂环包括但不限于氮杂环烷基和二氮杂环烷基，诸如氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、二氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环辛烷基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、吡咯嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、喹嗪基、噌啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基等。

如本文所用，术语“O-杂环”可以是任何这样的含氧杂环，所述含氧杂环包括但不限于：氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、呋喃基、吡喃鎓、苯并呋喃基、苯并二噁唑基等。

如本文所用，术语“S-杂环”可以是任何这样的含硫杂环，所述含硫杂环包括但不限于硫杂环丙烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、二硫戊环基、四氢噻喃基、噻吩基、硫杂基、硫茚基等。

如本文所用，术语“混合杂环”可以是含有两个或更多个S-杂原子、N-杂原子或O-杂原子的任何杂环，所述杂环包括但不限于氧硫杂环戊烷基、吗啉基、噻烷基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基等。

如本文所用，“脂族直链或支链烃”是指含有单个碳和最多限定的上限的亚烷基基团，以及含有两个碳最多至所述上限的烯基基团和炔基基团二者，无论碳原子存在于单链还是支链中。除非特别指出，否则烃可包含最多约30个碳，或最多约20碳烃，或最多约10碳烃。烯基和炔基可以是单不饱和或多不饱和的。在另一个实施方案中，烷基包含C₁-C₆碳。在另一个实施方案中，烷基包含C₁-C₈碳。在另一个实施方案中，烷基包含C₁-C₁₀碳。在另一个实施方案中，烷基是C₁-C₁₂碳。在另一个实施方案中，烷基是C₁-C₅碳。

如本文所用，除非另外指明，否则术语“烷基”可以是含有最多约30个碳的任何直链或支链烷基基团。在另一个实施方案中，烷基包含C₁-C₆碳。在另一个实施方案中，烷基包含C₁-C₈碳。在另一个实施方案中，烷基包含C₁-C₁₀碳。在另一个实施方案中，烷基是C₁-C₁₂碳。在另一个实施方案中，烷基是C₁-C₂₀碳。在另一个实施方案中，环状烷基基团具有3-8个碳。在另一个实施方案中，支链烷基是被1-5个碳的烷基侧链取代的烷基。

烷基基团可以是唯一的取代基，或者也可以是较大取代基的一部分，诸如在烷氧基、卤代烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基、烷基脲等中。优选的烷基基团是甲基、乙基和丙基，因此是卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、卤代乙基、二卤代乙基、三卤代乙基、卤代丙基、二卤代丙基、三卤代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基酰胺基、乙基酰胺基、丙基酰胺基、卤代甲基酰胺基、卤代乙基酰胺基、卤代丙基酰胺基、甲基脲、乙基脲、丙基脲等。

如本文所用，术语“芳基”是指直接键合至另一个基团的任何芳族环。芳基基团可以是唯一的取代基，或者芳基基团可以是较大取代基的一部分，诸如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。示例性芳基基团包括但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯基酰胺基等。

如本文所用，术语“氨基烷基”是指被上文定义的烷基基团取代的胺基团。氨基烷基是指单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。氨基烷基基团的非限制性实例是-N(Me)₂、-NHMe、-NH₃。

在另一个实施方案中，“卤代烷基”基团是指被一个或多个卤素原子(例如，F、Cl、Br或I)取代的上文定义的烷基基团。卤代烷基基团的非限制性实例是CF₃、CF₂CF₃、CH₂CF₃。

在一个实施方案中，本发明提供了本发明所用的化合物或其异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物或晶体或者它们的组合。在一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的异构体。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的药物产品。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的互变异构体。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的水合物。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的N-氧化物。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的多晶型物。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物的晶体。在另一个实施方案中，本发明提供了包含如本文所述的本发明的化合物的组合物，或者在另一个实施方案中，本发明的化合物的异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物或晶体的组合。

在一个实施方案中，术语“异构体”包括但不限于光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等等。

在一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(E)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(Z)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是(E)和(Z)异构体的混合物。在一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(R)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是纯的(S)-异构体。在另一个实施方案中，本发明的化合物是(R)和(S)异构体的混合物。

本发明的化合物也可以以外消旋混合物的形式存在，所述外消旋混合物含有基本上等量的立体异构体。在另一个实施方案中，可以使用已知程序制备或者分离本发明的化合物，以获得基本上不含对应的立体异构体的立体异构体(即，基本上纯的)。所谓基本上纯的，意指立体异构体是至少约95％纯的、更优选地至少约98％纯的、最优选地至少约99％纯的。

本发明的化合物也可以是水合物的形式，这意味着所述化合物还包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。

本发明的化合物可以以一种或多种可能的互变异构体的形式存在，并且根据特定条件，将一些或全部互变异构体分离为单独和不同的实体是可能的。应当理解，据此涵盖所有可能的互变异构体，包括所有另外的烯醇和酮互变异构体和/或异构体。例如，包括以下互变异构体，但不限于这些互变异构体。

本发明包括本发明的化合物的“药学上可接受的盐”，这些药学上可接受的盐可以通过本发明的化合物与酸或碱的反应来产生。某些化合物，尤其是具有酸性或碱性基团的那些化合物，也可以是盐的形式，优选地药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学有效性和性质的那些盐，所述游离碱或游离酸是非生物学的或者不期望的。所述盐通过无机酸和有机酸形成，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，所述有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、羟酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等等。其他盐是本领域的技术人员已知的，并且可以容易地适于根据本发明使用。

本发明的化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或由有机酸制备。在一个实施方案中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫氰酸盐、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。

在一个实施方案中，胺的有机盐的实例可以选自：有机酸的脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别，这些盐的实例是乙酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、硫酸月桂酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、羟乙酰氨基苯砷酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸盐、己基间苯二酸盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐甲基磺酸盐、马来酸一钾、粘液酸盐、单羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘甲酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、巴莫酸盐、苯基乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、果胶酸盐、苯基丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖酸盐、丙酮酸盐、奎宁酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、茶氯酸盐、三卤乙酸盐、三碘季铵、三羧酸盐、十一酸盐和戊酸盐。

在一个实施方案中，羧酸或羟基的无机盐的实例可以选自铵盐、碱金属盐(包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐)；碱土金属盐(包括钙盐、镁盐、铝盐)；锌盐、钡盐、胆碱盐、季铵盐。

在另一个实施方案中，羧酸或羟基的有机盐的实例可以选自：精氨酸盐、有机胺(包括脂族有机胺、脂环族有机胺、芳族有机胺)、苄乙二胺、叔丁胺、苯乙胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴明、咪唑、赖氨酸盐、甲胺、麦角胺、N--甲基-D-葡萄糖胺、N,N’-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸盐、吡啶、皮考啉、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨基丁三醇和脲。

在一个实施方案中，盐可以通过常规手段，诸如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一个或多个当量的合适的酸或碱在盐不溶性溶剂或介质或者在诸如水的溶剂中反应来形成，所述溶剂或介质可以在真空中或通过冷冻干燥或者通过将现有盐的离子交换为另一种离子或者通过合适的离子交换树脂来除去。

在本发明的方法中使用的化合物根据所公开的方法来合成。具体而言，所述化合物根据2010年7月1日公开的PCT公开号WO 2010/74776；和2010年9月9日公开的WO 2011/19059；和2012年3月1日公开的WO 2012/027481描述的方法合成，这些公开据此以引用的方式并入。

药物组合物

本发明的另一个方面涉及用于治疗胰腺癌的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载剂和至少一种上文所述的化合物。通常，本发明的药物组合物将包含化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。术语“药学上可接受的载剂”是指任何合适的佐剂、媒介物、赋形剂或稳定剂，并且可以是固体或液体形式，诸如片剂、胶囊剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂或乳剂。

通常，所述组合物将包含约0.01至99％，优选地约20至75％的活性化合物，以及佐剂、媒介物和/或赋形剂。虽然各个需求可以变化，但是确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。典型剂量包括约0.01至约100mg/kg体重。优选的剂量包括约0.1至约100mg/kg体重。最优选的剂量包括约1至约100mg/kg体重。本领域的普通技术人员还可以容易地确定用于施用本发明的化合物的治疗方案。也就是说，可以通过常规优化来确定施用频率和剂量大小，优选地同时使任何副作用最小化。

固体单位剂型可以是常规类型的。固体形式可以是胶囊等等，诸如含有化合物和媒介物的普通明胶类型，例如润滑剂和惰性填充剂，诸如乳糖、蔗糖或玉米淀粉。化合物可用常规片剂基料(诸如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)与粘合剂(如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶)、崩解剂(诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或藻酸)和润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)组合来制成片剂。

片剂、胶囊剂等还可以包含粘合剂诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂诸如磷酸二钙；崩解剂诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸；润滑剂诸如硬脂酸镁；和甜味剂诸如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊剂时，除了上述类型的材料外，它还可以包含液体载剂诸如脂肪油。

各种其他材料可以作为包衣存在或改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖或它们二者进行包衣。除活性组分外，糖浆还可包含蔗糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和矫味剂诸如樱桃或橙色矫味剂。

对于口服治疗施用，可以将活性化合物与赋形剂结合并且以片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂等形式使用。这样的组合物和制备剂应包含至少0.1％的活性化合物。当然，在这些组合物中化合物的百分比可以变化，并且可以方便地在单位重量的约2％至约60％之间。在这样的治疗上有用的组合物中活性化合物的量使得合适的剂量得以获得。制备根据本发明的优选组合物，使得口服剂量单位包含约1mg至800mg之间的活性化合物。

活性化合物或其制剂可以与例如惰性稀释剂或与可吸收的可食用载剂一起口服施用，或者可以将它们封入硬壳或软壳胶囊中，或者可以将其压制成片剂，或者可以将它们直接与饮食中的食物结合在一起。

适用于注射用途的药物形式包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末剂。在所有情况下，所述形式均应是无菌的，并且应以易于注射的程度流动。它在制造和储存条件下应该是稳定的，并且应保存下来以防微生物，诸如细菌和真菌的污染。载剂可以是溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、它们的合适的混合物以及植物油。

本发明的化合物或药物组合物也可以通过这些物质在生理学上可接受的稀释剂中与药学上的佐剂、媒介物或赋形剂的溶液或悬浮液类以注射用剂量施用。此类佐剂、载剂和/或赋形剂包括但不限于无菌液体，诸如水和油，添加或不添加表面活性剂和其他药学上和生理学上可接受的组分。示例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液以及二醇，诸如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载剂，特别是对于注射用溶液。

活性化合物或其制剂也可以肠胃外施用。这些活性化合物的溶液剂或混悬剂可以在水中与表面活性剂诸如羟丙基纤维素适当混合制成。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。示例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液以及二醇，诸如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载剂，特别是对于注射用溶液。在普通储存和使用条件下，这些制备物含有防腐剂，以防止微生物的生长。

为了用作气雾剂，可以将溶液剂或混悬剂中的化合物或其制剂与合适的推进剂(例如烃类推进剂(如丙烷、丁烷或异丁烷))与常规佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。本发明的材料还可以诸如在喷雾器或雾化器中以非加压形式施用。

本发明方法中使用的化合物与抗癌剂联合施用。在一个实施方案中，抗癌剂是单克隆抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体用于诊断、监测或治疗癌症。在一个实施方案中，单克隆抗体针对癌细胞上的特定抗原发生反应。在一个实施方案中，单克隆抗体充当癌细胞受体拮抗剂。在一个实施方案中，单克隆抗体增强患者的免疫应答。在一个实施方案中，单克隆抗体对细胞生长因子起作用，从而阻断癌细胞的生长。在一个实施方案中，抗癌单克隆抗体与抗癌药物、放射性同位素、其他生物反应调节剂、其他毒素或它们的组合缀合或连接。在一个实施方案中，将抗癌单克隆抗体缀合或连接至如上所述的化合物。

本发明的另一个方面涉及一种治疗胰腺癌的方法，所述方法包括选择需要治疗所述癌症的受试者，并且在有效治疗癌症的条件下将包含至少一种化合物和药学上可接受载剂的药物组合物施用于受试者。所述方法可以包括含有至少一种用于治疗胰腺癌的另外的化合物的药物组合物。

当施用化合物时，它们可以全身施用，或者，可以将它们直接施用至存在癌细胞或癌前细胞的特定部位。因此，可以以有效地将化合物或药物组合物递送至癌细胞或癌前细胞的任何方式来完成施用。示例性施用方式包括但不限于口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内滴注、腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于诸如鼻、咽喉和支气管的粘膜来施用化合物或组合物。

生物学活性

本发明涵盖用于治疗胰腺癌的化合物和组合物。所述组合物还可以包含另外的活性组分，所述活性组分的活性可用于治疗胰腺癌。

耐药性是癌症化疗失败的主要原因。P-糖蛋白(P-gp)的过度表达是造成多药耐药性的主要因素。该蛋白质是临床上重要的转运蛋白，属于细胞膜转运蛋白的ATP结合盒家族。它可以通过ATP依赖性机制将包括抗癌药物在内的底物从肿瘤细胞中排出。

由于对现有治疗药物的不良反应，胰腺癌(PanCa)的管理异常困难。微管蛋白在细胞动力学方面发挥主要作用，并且是癌症疗法的重要分子靶标。在各种微管蛋白中，βIII和βIV-微管蛋白同种型主要与胰腺癌的进展、转移和化学耐受性有关。然而，具有有效的抗癌活性和低毒性的这些同种型的特异性抑制剂不容易获得。本发明的分子经由恢复直接靶向这些同种型的miR-200c的表达来优先地抑制βIII和βIV微管蛋白同种型。因此，本发明的分子在纳摩尔浓度范围内有效地抑制胰腺癌细胞的肿瘤发生和转移性特征。

本文讨论的ABI分子经由细胞周期调节因子(Cdc2、Cdc25c和细胞周期蛋白B1)和细胞凋亡相关(Bax、Bad、Bcl-2和Bcl-xl)蛋白的调节来使细胞周期停滞于G2/M期并且诱导胰腺癌细胞系的细胞凋亡。如实施例中所示，该治疗在临床前异种移植小鼠模型中有效抑制了胰腺肿瘤的生长。

研究了化合物17ya对多种人胰腺癌细胞系的细胞毒性作用，这些细胞系包括AsPC-1、Panc-1和HPAF-II。用各种浓度的化合物17ya(1.25-160nM)处理细胞24和48小时，并且通过MTT测定法来测定细胞活力。该化合物以剂量和时间依赖性方式抑制胰腺癌细胞的生长。结果如图1A所示。在24小时处理后，在Panc-1、AsPC-1和HPAF-II中，化合物17ya的IC₅₀分别为20、30和30nM。在处理后48小时后，IC₅₀分别为8.2、12.5和20nM。本研究的结果如图1B中所示。另外，使用xCELLigence系统实时测定化合物17ya的生长抑制作用。记录为基线细胞指数值的生长曲线显示，与媒介物处理的胰腺癌细胞相比，化合物17ya以剂量依赖性方式显著降低细胞指数。结果显示于图2A(Panc-1)和图2B(AsPC-1)中。胰腺癌细胞中的集落形成测定法显示，与对照组相比，化合物17ya(1.25-5nM)以剂量依赖性方式显著减少Panc-1(图3A)、AsPC-1(图3B)和HPAF-II(图3C)细胞的集落数。

化合物17ya抑制胰腺癌细胞中的β-微管蛋白同种型的mRNA表达和蛋白质稳定性。在5-20nM的剂量下，确定了化合物17ya对胰腺癌细胞中的βIII和βIV-微管蛋白的表达的作用，并且在Panc-1(图4A)和AsPC-1细胞(图4A)二者中，处理以剂量依赖性方式显著(p<0.01)抑制βIII和βIV-微管蛋白的mRNA表达，如通过qRT-PCR所测定。

蛋白质印迹分析表明，化合物17ya抑制Panc-1和AsPC-1细胞二者中的βIII和βIV-微管蛋白的蛋白质水平。如图4A和4B所示，化合物17ya抑制Panc-1和AsPC-1细胞中的βI-微管蛋白的mRNA和蛋白质表达。然而，在任何测试的胰腺癌细胞中均未观察到βIIa、βIIb和βV-微管蛋白的mRNA或蛋白质的作用。

将化合物17ya对βIII-微管蛋白的表达的作用与已知的β-微管蛋白去稳定剂秋水仙素和长春瑞滨进行比较。用5-40nM的化合物17ya、秋水仙素或长春瑞滨处理Panc-1细胞24小时。制备RNA和蛋白质裂解物以确定βIII-微管蛋白的mRNA表达和蛋白质水平。测试的结果如图5A所示。与秋水仙素相比，化合物17ya更有效地抑制βIII-微管蛋白的mRNA表达(图5A)和蛋白质水平(图5B)。

细胞增殖通过MTT测定法来确定。在Panc-1、AsPC-1和HPAF-II细胞中，将化合物17ya与秋水仙素和长春瑞滨进行比较。与秋水仙素和长春瑞滨相比，化合物17ya在所有胰腺癌细胞系中是最有效的细胞生长抑制剂。结果如图6A所示。

对化合物17ya进行测试以确定化合物是否经由靶向miR-200c来抑制βIII-微管蛋白表达。与对照细胞相比，化合物17ya诱导Panc-1和AsPC-1中的miR-200c的表达。结果如图7A和7B所示。在Panc-1细胞中miR-200c模拟物的转染抑制βIII-微管蛋白的表达，这可通过用miR-200c抑制剂转染细胞来拯救。这如图7B所示。Panc-1细胞的化合物17ya处理和miR-200c的模拟物转染显示出对mRNA和蛋白质水平二者的βIII微管蛋白的表达的协同效应，分别如图7B和7C所示。结果表明，化合物17ya经由恢复胰腺癌细胞中的miR-200c的表达来抑制βIII微管蛋白的表达。

伤口愈合测定法确定了化合物17ya对胰腺癌细胞的迁移的作用。当用亚致死浓度的化合物17ya(1.25和2.5nM)处理时，Panc-1、AsPC-1和HPAF-II细胞的迁移均受到显著抑制。结果如图8A和8B所示。用Panc-1和AsPC-1在0、1.25和2.5nM下对化合物17ya进行测试。结果表明，Panc-1、AsPC-1和HPAF-II细胞迁移受到剂量依赖性显著(p<0.01)抑制。结果如图9A和图9B所示。如图10A和10B所示，与媒介物处理组相比，在亚致死浓度(1.25-2.5nM)下，化合物17ya显著(p＜0.01)抑制Panc-1、AsPC-1和HPAF-II细胞的侵袭。与对照相比，化合物17ya以剂量依赖性方式(5-20nM)降低胰腺癌细胞的基线细胞指数，这展示了化合物17ya对胰腺癌细胞迁移和侵袭的有效抑制作用。本研究的结果分别如图11A和11B所示。

通过流式细胞术检查了化合物17ya对胰腺癌细胞的细胞周期分布的作用。图12A展示了化合物17ya处理的结果，所述化合物17ya处理以剂量依赖性方式使Panc-1和AsPC-1细胞的细胞周期停滞在G2/M期。在10nM、20nM和40nM下，将对照组与化合物17ya进行比较。结果如下表所示。

如图12B所示，在Panc-1和AsPC-1细胞中，化合物17ya以剂量依赖性方式抑制细胞周期蛋白B1和cdc25c的蛋白质水平。此外，如图12B所示，在Panc-1和AsPC-1细胞中，化合物17ya还以剂量依赖性方式(5-20nM)抑制细胞周期蛋白依赖性激酶Cdc2的磷酸化和总蛋白二者。使用流式细胞仪通过膜联蛋白V-7AAD染色和线粒体膜电势(ΔΨm)来测定化合物17ya对胰腺癌细胞中的细胞凋亡诱导的作用。如图12C所示，化合物17ya处理(5-20nM)在Panc-1和AsPC-1细胞二者中均引起细胞凋亡诱导。化合物17ya处理(10-20nM)显示，22.8％和41.6％的Panc-1细胞群体发生细胞凋亡，而AsPC-1细胞在相同的浓度下分别显示出11.5％和18.0％的凋亡细胞。如图12E所示，使用TMRE染色通过化合物17ya对Panc-1和AsPC-1细胞中的ΔΨm的作用确定了Panc-1和AsPC-1细胞二者中的TMRE染色的剂量依赖性(5-20nM)减少。化合物17ya(5-20nM)诱导Bax和Bad的表达，并且抑制Bcl-2和Bcl-xl蛋白的表达。结果如图12D所示。这些结果表明，VERU-111使细胞周期停滞于G2/M期，并且经由内在机制诱导胰腺癌细胞的凋亡。

在胰腺癌的临床前小鼠模型中研究了化合物17ya。将高侵袭性AsPC-1细胞(2×10⁶个)异位注射到无胸腺裸鼠中，以产生异种移植肿瘤。每周3次肿瘤内施用化合物17ya(50μg/小鼠)及其相应的媒介物对照(PBS)，直到肿瘤体积达到～200mm³并继续进行5周。与媒介物处理的小鼠相比，化合物17ya有效抑制异种移植肿瘤，如通过肿瘤体积(图13A)和肿瘤重量(图13B)的显著(p＝0.01)减少所确定。对照小鼠的平均肿瘤体积在5周内达到900mm³的目标体积。在第5周，化合物17ya处理的小鼠的平均肿瘤体积仅为400mm³。比较参见图13B。从第3周开始一直持续到第5周，所观察的肿瘤发展差异具有统计学显著性(p<0.05)。IHC结果表明，与对照相比，在化合物17ya处理的小鼠中PCNA表达得到有效抑制。结果如图13D所示。如通过免疫组织化学所测定，用化合物17ya处理显著(p＜0.05)抑制βIII和βIVb-微管蛋白的蛋白质水平。参见图13D。蛋白质印迹分析证实了该结果，如图13E所示。如图13F和13G所示，用化合物17ya处理显示出在异种移植肿瘤组织中对βIII和βIVb-微管蛋白的mRNA表达的相似作用。如通过qPCR(图13H)和原位杂交(图13I)测定法所确定，化合物17ya在切除的肿瘤中诱导miR-200c的表达。

在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗胰腺癌的方法，所述方法包括将至少一种上文所述的化合物和/或所述化合物的异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物或晶体或它们的任何组合以治疗有效量施用于受试者，以治疗所述胰腺癌。

本发明包括一种治疗患有胰腺癌的受试者的方法，所述方法包括将至少一种上文所述的化合物或其异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或它们的任何组合以有效治疗所述受试者的胰腺癌的量施用于所述受试者。在另一个实施方案中，化合物是化合物12db。在另一个实施方案中，化合物是化合物11cb。在另一个实施方案中，化合物是化合物11fb。在另一个实施方案中，化合物是化合物12da。在另一个实施方案中，化合物是化合物12fa。在另一个实施方案中，化合物是化合物12fb。在另一个实施方案中，化合物是化合物12cb。在另一个实施方案中，化合物是化合物55。在另一个实施方案中，化合物是化合物6b。在另一个实施方案中，化合物是化合物17ya。

本发明的又一个方面涉及治疗胰腺癌性疾病的方法，所述方法包括：提供至少一种上文所述的化合物，然后以有效治疗或预防胰腺癌性疾病的方式将有效量的化合物施用于患者。

根据一个实施方案，待治疗的患者的特征在于癌前疾病的存在，并且所述化合物的施用有效地防止癌前疾病发展为癌性疾病。这可以通过在癌前细胞进一步发展为癌性状态之前或同时破坏癌前细胞而进行。

根据另一个实施方案，待治疗的患者的特征在于癌性疾病的存在，并且化合物的施用有效地引起癌性疾病的消退或抑制癌性疾病的生长，即停止其生长，或降低其增长率。优选地，这通过破坏癌细胞而进行，而无论它们在患者体内的位置如何。也就是说，癌细胞是否位于原发性肿瘤部位或癌细胞是否已在患者体内转移并产生了继发性肿瘤。

如本文所用，受试者或患者是指任何哺乳动物患者，包括但不限于人和其他灵长类动物、狗、猫、马、奶牛、绵羊、猪、大鼠、小鼠和其他啮齿动物。在一个实施方案中，受试者是雄性。在另一个实施方案中，受试者是雌性。在一些实施方案中，本文所述的方法可用于治疗雄性或雌性。

当施用化合物时，它们可以全身施用，或者，可以将它们直接施用至存在癌细胞或癌前细胞的特定部位。因此，可以以有效地将化合物或药物组合物递送至癌细胞或癌前细胞的任何方式来完成施用。示例性施用方式包括但不限于口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内滴注、腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于诸如鼻、咽喉和支气管的粘膜来施用化合物或组合物。

所述方法涵盖单独施用本文所述的化合物，或者与其他药剂组合施用本文所述的化合物与至少一种化合物与抗癌剂的组合。

当施用本发明的化合物或药物组合物以治疗、抑制、减轻严重度、降低风险或抑制癌性疾病时，所述药物组合物还可包含其他治疗剂或目前已知或以后开发的用于治疗各种类型癌症的治疗方案，或者与它们一起施用。其他治疗剂或治疗方案的实例包括但不限于放射疗法、免疫疗法、化学治疗、手术干预以及它们的组合。

给出以下实施例以更充分地说明本发明的优选的实施方案。然而绝对不应将它们解释为限制本发明的广泛范围。

实施例

以下实施例仅用于说明目的，无意以任何方式限制本发明的范围。

化合物17ya(ABI-231)的合成通过以下此前报道的程序进行。Chen等人,“Discovery of novel 2-aryl-4-benzoyl-imidazole(ABI-III)analogues targetingtubulin polymerization as antiproliferative agents.”J.Med.Chem.,2012,55.7285-7289。简而言之，用苯磺酰氯处理商购获得的吲哚-3-甲醛，然后与乙二醛和氢氧化铵一起回流以提供中间体1。中间体1用苯磺酰基保护，然后在存在叔丁基锂的情况下用3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯处理，以得到化合物2。当化合物2与氢氧化钾一起回流时，提供最终产物化合物17ya。如质子NMR所例示，所有中间体和最终产物均得到充分表征。

抗体和试剂。MTT(3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2-H-溴化四唑)、苯甲磺酰氟(PMSF)、胎牛血清(FBS)、真核蛋白酶抑制剂混合物、丙酮酸和碘化丙啶(PI)购自Sigma–Aldrich Co.(St.Louis,MO)或Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)。针对β微管蛋白、βIII-微管蛋白、βIV-微管蛋白的小鼠抗人单克隆抗体和针对βI-微管蛋白、βII-微管蛋白、βIV-微管蛋白、βV-微管蛋白、βVI-微管蛋白、PARP、细胞周期蛋白B1、Cdc25C、Cdc2、p-Cdc2Tyr15、Bax、Bcl-2、Bad和Bcl-xL的兔抗人抗体购自Cell Signaling Technology。抗小鼠IgG HRP和兔IgG HRP连接的二抗购自Promega(Madison,WI)。苏木精染色剂购自FisherScientific，膜联蛋白V/FITC细胞凋亡试剂盒购自Bio-Rad(Hercules,CA)。

细胞系。Panc-1、AsPC-1和HPAF-II细胞得自ATCC，并且在各自的培养基含有10％FBS和1％抗生素/抗霉菌剂的DMEM、RPMI-1640和DMEM/F12中培养。使这些细胞扩增，并且将冷冻的等分试样(传代<6代)储存在液氮中。在需要时，使细胞解冻并且培养少于6个月。使细胞维持在37℃、98％湿度和5％CO₂环境的CO₂培养箱中。

通过MTT测定法来测定细胞增殖。如Khan所述，通过MTT测定法来检查化合物17ya、秋水仙素和长春瑞滨对胰腺癌细胞的抗增殖作用。Kahn等人,Ormeloxifene suppressesdesmoplasia and enhances sensitivity of gemcitabine in pancreatic cancer,”Cancer Res.,2015,75,2292-2304。简而言之，使细胞以5×10³个细胞/孔在96孔板中生长24小时，并且用各种浓度的化合物17ya(1.25-160nM)处理24和48小时。将MTT(5mg/mL)添加至每个孔中。将平板在37℃下温育24小时，并且将甲晶体溶解于100μL DMSO中。使用OPTImax微孔板读板器(Molecular Devices；Sunnyvale,CA)记录570nm处的吸光度。通过用含化合物的孔的平均光密度(OD)除以含DMSO的对照孔的平均光密度来计算细胞存活率百分比。通过Graph Pad Prism 5.0版来计算每种化合物的IC₅₀。

集落形成测定法。对于克隆形成测定，将细胞以250个/孔的密度接种于12孔板中。在温育后两天，将细胞用化合物17ya(1.25-5nM)处理12天。对照细胞用DMSO(＜0.01％)媒介物处理。在结晶紫染色后对可见集落(～50个细胞)进行计数，结果以每组的集落形成百分比显示。Chauhan等人,“MUC13 mucin augments pancreatic tumorigenesis,”Mol.Cancer Ther.,2012,11,24-33。

细胞转染。按照制造商的方案，使用Lipofectamine,2000(Invitrogen)来转染细胞。简而言之，用100nM miR-200c模拟物或非靶向对照模拟物(NC)瞬时转染Panc-1和AsPC-1细胞(Applied Biosystems)24和48小时。沉淀细胞以制备RNA和细胞裂解物。

定量逆转录聚合酶链式反应(qRT-PCR)。使用TRIzolTM试剂(Invitrogen,LifeTechnologies,Grand Island,NY)从对照和化合物17ya处理的胰腺癌细胞中提取总RNA。用RNA 6000纳米测定试剂盒和2100生物分析仪(Agilent Technologies,Santa Clara,CA)检查RNA的完整性。通过SYBR绿色RNA逆转录试剂盒制备cDNA。如Lobert所述，使用特异性引物序列通过qPCR来分析β微管蛋白同种型的mRNA表达(Lobert等人,“Expression Profilingof Tubulin Isotypes and Microtubule-interacting Proteins using Real-TimePolymerase Chain Reaction,”Methods Cell.Biol.,2010,95,47-58)。对于miRNA检测，使用针对miRNA分析设计的特异性引物(Applied Biosystems,Foster City,CA)将100ng总RNA逆转录为cDNA。使用Taqman PCR预混物和针对mi-R200c的检测设计的特异性引物(Applied Biosystems)通过qPCR来确定miRNA 200c的表达。miR-200c的表达用内源性对照(RUN6B)进行归一化。

蛋白质印迹分析。用化合物17ya、秋水仙素和长春瑞滨(5-40nM)处理胰腺癌细胞(1×10⁶个)24小时。如Khan所述，制备总细胞裂解物，并且进行蛋白质印迹分析，以检测各种β微管蛋白同种型和其他癌蛋白的蛋白质水平。Khan等人,“Ormeloxifene Suppressesdesmoplasia and Enhances Sensitivity of Gemcitavine in Pancreatic Cancer,”Cancer Res.,2015,75,2292-2304。

原位杂交。如Khan所述，为了确定miR-200c的表达，我们通过Biochain试剂盒(Biochain,San Francisco,CA)在对照和化合物17ya处理的小鼠的切除的肿瘤组织中进行原位杂交。简而言之，在45℃下用地高辛标记的miR-200c对组织进行杂交和探针结合过夜。随后将组织与AP缀合的抗地高辛抗体一起温育过夜。在Scan 系统(Aperio,Vista,CA)下对载玻片进行装片、成像和分析。

细胞迁移、侵袭和运动。按照制造商的说明(稍作修改)在Corning’s 96孔HTSTranswell中进行细胞迁移测定。将细胞用化合物17ya(1.25-10nM)处理24小时。将细胞用不含FBS的培养基接种于上室中，并且允许细胞向含有10％FBS的下室迁移。上室中的细胞用4％多聚甲醛固定，并且用结晶紫染色。此外，还进行伤口愈合测定法以评估化合物17ya对细胞迁移的作用。用20-200μl微量移液器吸头刮擦细胞层，以形成～1mm宽度的伤口，并且用各种浓度的化合物17ya处理细胞层。在相差显微镜下以10×放大率监测伤口的成像。对于侵袭测定，根据制造商的方案采用BD Biocoat Matrigel侵袭室(BD Biosciences,Heidelberg,Germany)。然后，用不同浓度的化合物17ya处理细胞，并且进一步温育24小时。如Chauhan所述，将未侵袭的细胞从上表面移出，将已侵袭的细胞用冷甲醇固定并用结晶紫染色。Chauhan等人,“MUC13 Mucin Augments Pancreatic Tumorigenesis,”Mol.CancerTher.,2012,11,24-33。

通过xCELLigence测定法进行实时细胞增殖、迁移和侵袭。通过xCELLigence技术来研究化合物17ya对Panc-1和AsPC-1细胞的增殖、迁移和侵袭的作用。按照xCELLigence实时细胞分析仪手册，对于在E平板中进行的细胞增殖，将胰腺癌细胞接种于每个室中(对于迁移，4×10³个，对于侵袭，4×10⁴个)。在指定时间和浓度下添加化合物17ya和媒介物对照。对于来自三个独立实验的至少两次测量，计算化合物17ya处理的细胞相较于对照细胞的基线细胞指数。

细胞周期分析。通过流式细胞术来分析化合物17ya对Panc-1和AsPC-1细胞的细胞周期停滞的作用。简而言之，通过在无FBS的培养基中过夜温育，使大约70％汇合细胞同步化。使细胞暴露于化合物17ya(0、5、10、20和40nM)24小时。收获细胞，并且在冰冷的70％乙醇中固定过夜，然后与RNA酶一起温育，再与DNA染色剂碘化丙锭(Sigma)一起温育。通过流式细胞术来确定DNA含量。通过BD Accuri C6来分析关于细胞周期的不同阶段的细胞数的数据；Becton-Dickinson,Mountain View,CA。

细胞凋亡。通过膜联蛋白V-7AAD染色和线粒体膜电势(ΔΨm)来分析化合物17ya对胰腺癌细胞中的细胞凋亡诱导的作用。简而言之，用化合物17ya(5-40nM)处理胰腺癌细胞(1×10⁶个)24小时。然后收集这些细胞，并且用膜联蛋白V和7-AAD(5μl/100μl细胞悬浮液)进行染色。将细胞在室温下黑暗中温育20分钟，并且通过Accuri C6流式细胞仪设置FL2和FL3通道来分析凋亡细胞。通过四甲基罗丹明(TMRE)染色剂的摄取来分析化合物17ya对胰腺癌细胞的线粒体膜电势(ΔΨm)的作用。TMRE被活性线粒体多价螯合，并且荧光强度急剧增加。简而言之，将胰腺癌细胞用化合物17ya(5-20nM)处理6、12和24小时，然后与TMRE(100nM)一起进一步温育20分钟；通过流式细胞术来测量TMRE染色的细胞的荧光强度。结果以化合物17ya和媒介物处理的对照细胞的TMRE染色的平均荧光值来展示。

异种移植研究。为了研究化合物17ya对胰腺癌的治疗作用，我们在无胸腺裸鼠中进行异位异种移植研究。六周龄雌性无胸腺裸鼠(nu/nu)(n＝12)购自Jackson实验室，并且维持在无病原体环境中。所有程序均按照批准的UTHSC-IACUC方案进行。为了在小鼠中建立异位异种移植肿瘤，将AsPC-1细胞(2×10⁶个细胞)悬浮于100μl(1×PBS)和100μlMatrigel(BD Biosciences)中，然后皮下注射至每只小鼠的背侧。使用数字游标卡尺定期监测小鼠的肿瘤生长。当小鼠的肿瘤体积达到～200mm3时，将小鼠分为两组(对照组(n＝6)和化合物17ya(n＝6))。给小鼠肿瘤内施用化合物17ya(50μg/小鼠)，并且给对照小鼠注射施用媒介物对照(1×PBS)。每周测量并且通过以下公式来计算肿瘤体积：0.5238×L×W×H，其中L是肿瘤的长度，W是肿瘤的宽度，H是肿瘤的高度。当对照组小鼠的肿瘤达到～1000mm³的目标体积时，对所有小鼠实施安乐死。对两组小鼠的肿瘤进行切除，并且用于RNA、组织裂解、组织病理学分析和载玻片制备(5μm切片)。

免疫组织化学。如上文所述，使用来自Biocare的试剂盒(Biocare Medical,Concord,CA)，通过免疫组织化学来测定化合物17ya对切除的异种移植肿瘤中的PCNA和微管蛋白同种型的表达的作用。参考符号XAX是什么意思？(44)。

统计学分析。上文讨论的数据以若干独立实验的平均值和S.E.M.表示。p值<0.05被认为具有统计学显著性。所有统计学分析均使用Statistical Package for the SocialSciences,11.5版(SPSS Inc.,Chicago,IL)进行。

实施例1

结果证实，化合物17ya抑制胰腺癌细胞的生长和克隆形成潜力。确定了化合物17ya对多种人胰腺癌细胞系(AsPC-1、Panc-1和HPAF-II)的细胞毒性作用。在实验中，用各种浓度的化合物17ya(1.25-160nM)处理细胞24和48小时，并且通过MTT测定法来测定细胞活力。化合物17ya以剂量和时间依赖性方式抑制胰腺癌细胞的生长。结果如图1A和图1B所示。在24小时处理后，化合物17ya在Panc-1、AsPC-1和HPAF-II中的IC₅₀分别为20、30和30nM(图1A)，而在处理后48小时，IC₅₀分别为8.2、12.5和20nM(图1B)。使用xCELLigence系统实时分析化合物17ya的生长抑制作用。该系统通过测量电阻抗来监测细胞生长，所述细胞生长以细胞指数表示。记录为基线细胞指数值的生长曲线显示，与媒介物处理的胰腺癌细胞相比，化合物17ya以剂量依赖性方式显著降低细胞指数。结果如图2A和2B所示。为了确定化合物17ya对胰腺癌细胞生长的长期影响。与相应的对照组相比，化合物17ya(1.25-5nM)处理以剂量依赖性方式显著减少Panc-1(图3A)、AsPC-1(图3B)和HPAF-II(图3C)细胞的集落数。

实施例2.化合物17ya抑制胰腺癌细胞中的β-微管蛋白同种型的mRNA表达和蛋白质稳定性

化合物17ya抑制胰腺癌细胞中的β-微管蛋白同种型的mRNA表达和蛋白质稳定性。化合物17ya(5-20nM)处理以剂量依赖性方式显著(p<0.01)抑制Panc-1和AsPC-1细胞二者中的βIII和βIV-微管蛋白的mRNA表达(图4A)，如通过qRT-PCR所测定。确定了化合物17ya在翻译水平上对这些微管蛋白的作用。蛋白质印迹分析表明，化合物17ya抑制Panc-1和AsPC-1(图4B)细胞二者中的βIII和βIV-微管蛋白的蛋白质水平。研究了化合物17ya对其他微管蛋白同种型的作用，以测定化合物17ya在mRNA和蛋白质水平上的特异性。化合物17ya抑制Panc-1和AsPC-1细胞中的βI-微管蛋白的mRNA和蛋白质表达(图4A和4B)。然而，在任何测试的胰腺癌细胞中均未观察到βIIa、βIIb和βV-微管蛋白的mRNA或蛋白质的作用(图4A和4B)。研究了化合物17ya对βIII-微管蛋白与已知的β-微管蛋白去稳定剂(秋水仙素和长春瑞滨)的表达的作用。在该实验中，Panc-1细胞用5-40nM化合物17ya、秋水仙素和长春瑞滨处理24小时，并且制备RNA和蛋白质裂解物以确定βIII-微管蛋白的mRNA表达和蛋白质水平。与秋水仙素相比，化合物17ya更有效地抑制βIII-微管蛋白的mRNA表达(图5A)和蛋白质水平(图5B)。通过进行MTT测定法来确定化合物17ya与秋水仙素和长春瑞滨在Panc-1、AsPC-1和HPAF-II细胞中的功能影响。与秋水仙素和长春瑞滨相比，化合物17ya在所有胰腺癌细胞系中显示出最有效的细胞生长抑制，如图6A、6B和6C所示。

实施例3.化合物17ya经由靶向βIII-微管蛋白来恢复miR-200c的表达

化合物17ya经由靶向βIII-微管蛋白来恢复miR-200c的表达。研究了靶向βIII-微管蛋白的化合物17ya在胰腺癌细胞中的潜在分子机制。据报道，miR-200c直接靶向胰腺癌细胞中的βIII-微管蛋白。Cochrane等人,“MicroRNA-200c Mitigates Invasiveness andRestores Sensitivity to Microtule-Targeting Chemotherapeutic Agents,”Mol.Cancer Ther.,2009,8,1055-1066。与对照细胞相比，化合物17ya处理诱导Panc-1(图7A)和AsPC-1(图7B)中的miR-200c的表达。我们确定了miR-200c的抑制作用是否使化合物17ya对βIII微管蛋白表达的作用最小化。在Panc-1细胞中miR-200c模拟物的转染抑制βIII-微管蛋白的表达，这可通过用miR-200c抑制剂转染细胞来拯救(图7B)。Panc-1细胞的化合物17ya处理和miR-200c模拟转染显示，在mRNA(图7B)和蛋白质(图7C)水平上均对βIII微管蛋白的表达产生协同效应。结果表明，化合物17ya经由恢复胰腺癌细胞中的miR-200c的表达来抑制βIII微管蛋白的表达。

实施例4.化合物17ya抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭潜力

化合物17ya抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭潜力。我们确定了化合物17ya是否靶向β-微管蛋白，以及对胰腺癌细胞的侵袭和迁移潜力的作用。伤口愈合测定法确定了化合物17ya对胰腺癌细胞的迁移的作用。结果显示，当用亚致死浓度的化合物17ya(1.25和2.5nM)处理时，Panc-1(图8A)、AsPC-1(图8B)和HPAF-II细胞的迁移均受到显著抑制。还通过transwell测定法评估了化合物17ya对胰腺癌细胞迁移的作用。化合物17ya(1.25-2.5nM)显示出以剂量依赖性方式显著(p<0.01)抑制Panc-1(图9A)、AsPC-1(图9B)和HPAF-II细胞迁移。与媒介物处理组相比，亚致死浓度(1.25-2.5nM)的化合物17ya也显著(p<0.01)抑制Panc-1(图10A)、AsPC-1(图10B)和HPAF-II细胞的侵袭。使用xCELLigence系统进一步证实了化合物17ya对胰腺癌细胞的迁移和侵袭的作用。与对照相比，化合物17ya还以剂量依赖性方式(5-20nM)降低胰腺癌细胞的基线细胞指数，这反映了化合物17ya对胰腺癌细胞迁移(图11A)和侵袭(图11B)的有效抑制作用。

实施例5.化合物17ya使细胞周期停滞在G2/M期并且诱导胰腺癌细胞的凋亡

化合物17ya使细胞周期停滞在G2/M期并且诱导胰腺癌细胞的凋亡。化合物17ya使β-微管蛋白去稳定并且抑制它们的聚合，该本研究评估了它们对胰腺癌细胞周期分布的作用。通过流式细胞术检查了化合物17ya对胰腺癌细胞的细胞周期分布的作用。化合物17ya处理以剂量依赖性方式使Panc-1(图12A)和AsPC-1细胞的细胞周期停滞在G2/M期。研究了化合物17ya对细胞周期调节蛋白的作用。cdc2和细胞周期蛋白B1之间的复合物形成是细胞进入有丝分裂的重要事件。如图12B所示，在Panc-1和AsPC-1细胞中，化合物17ya以剂量依赖性方式抑制细胞周期蛋白B1和cdc25c的蛋白质水平。在Panc-1和AsPC-1细胞中，化合物17ya还以剂量依赖性方式(5-20nM)抑制细胞周期蛋白依赖性激酶Cdc2的磷酸化和总蛋白二者(图12B)。考虑到观察到细胞周期停滞在G2/M期，使用流式细胞仪通过膜联蛋白V-7AAD染色和线粒体膜电势(ΔΨm)来研究化合物17ya对胰腺癌细胞中的细胞凋亡诱导的作用。如图12C所示，化合物17ya处理(5-20nM)在Panc-1(图12C)和AsPC-1细胞二者中均引起细胞凋亡诱导。化合物17ya处理(10-20nM)显示，22.8％和41.6％的Panc-1细胞群体发生细胞凋亡(图12C)，而AsPC-1细胞在相同的浓度下分别显示出11.5％和18.0％的凋亡细胞。使用TMRE染色研究了化合物17ya对Panc-1和AsPC-1细胞中的ΔΨm的作用。化合物17ya展示了在Panc-1(图12E)和AsPC-1细胞中TMRE染色的剂量依赖性(5-20nM)减少。研究了化合物17ya对其他线粒体促凋亡蛋白(Bax和Bad)和抗凋亡(Bcl2和Bcl-xL)蛋白的作用。化合物17ya(5-20nM)诱导Bax和Bad的表达，并且抑制Bcl-2和Bcl-xl蛋白的表达(图12D)。结果表明，化合物17ya使细胞周期停滞在G2/M期，并且经由内在机制诱导胰腺癌细胞的凋亡。

实施例6.化合物17ya有效抑制异种移植小鼠模型中的胰腺肿瘤的生长

化合物17ya有效抑制异种移植小鼠模型中的胰腺肿瘤的生长。研究了化合物17ya在胰腺癌的临床前小鼠模型中的治疗作用。在该实验中，将高侵袭性AsPC-1细胞(2×10⁶个)异位注射到无胸腺裸鼠中，以产生异种移植肿瘤。每周3次肿瘤内施用化合物17ya(50μg/小鼠)及其相应的媒介物对照(PBS)，直到肿瘤体积达到～200mm³并继续进行5周。与媒介物处理的小鼠相比，化合物17ya处理有效抑制异种移植肿瘤，如通过肿瘤体积(图13A和图13B)和肿瘤重量(图13C)的显著(p＝0.01)减少所确定。对照小鼠的平均肿瘤体积在5周内达到900mm³的目标体积。此时，化合物17ya处理的小鼠的平均肿瘤体积仅为400mm³(图13B)。治疗和时间之间存在显著的相互作用，因此随时间推移而检验差异。从第3周开始一直持续到第5周，所观察的肿瘤发展差异具有统计学显著性(p<0.05)。PCNA是细胞增殖的标志物之一，它在癌细胞中异常上调。IHC结果表明，与对照相比，在化合物17ya处理的小鼠中PCNA表达得到有效抑制(图13D)。因为化合物17ya在体外潜在靶向胰腺癌细胞中的βIII、βIVa和βIVb-微管蛋白，所以将这些发现转化为体内系统。研究了这些微管蛋白在来自媒介物和化合物17ya处理的小鼠的切除的异种移植肿瘤中的表达。如通过免疫组织化学所测定，化合物17ya处理显著(p＜0.05)抑制βIII和βIVb-微管蛋白的蛋白质水平(图13D)。通过蛋白质印迹分析进一步证实了这些结果(图13E)。化合物17ya显示出在异种移植肿瘤组织中对βIII和βIVb-微管蛋白的mRNA表达的相似作用(图13F和图13G)。如通过qPCR(图13H)和原位杂交(图13I)测定法所确定，化合物17ya在切除的肿瘤中也诱导miR-200c的表达。

本文(包括任何所附权利要求、说明书摘要和附图)所述的所有特征，和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以以任何组合与上述方面中的任一者组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些是互斥的组合之外。虽然本文已经详细描绘和描述了优选的实施方案，但是对于相关领域的技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的精神的情况下，可以进行各种修改、增加、替换等等，所以这些均被考虑在以下权利要求所限定的本发明的范围内。