一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用
阅读说明：本技术 一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用 (Sidapamide pharmaceutical composition and preparation method and application thereof ) 是由 鲁先平 王世刚 山松 赵传通 张钰 邓兴玉 潘德思 于 2020-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物技术领域,公开了一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用。本发明所述药物组合物包括西达本胺和作为载体的药用肠溶辅料。本发明提供了含有西达本胺和药用肠溶辅料的药物组合物,组合物中西达本胺作为客体分子,药用肠溶辅料为载体分子,本发明通过动物口服药代试验证明了西达本胺和药用肠溶辅料组合物的生物利用度有大幅提高,同时降低药物在胃肠道造成的不良反应,在保持疗效的情况下,可降低服用剂量,较市售西达本胺片具有更重要的临床意义。(The invention relates to the technical field of medicines, and discloses a xidapamide medicinal composition, and a preparation method and application thereof. The pharmaceutical composition comprises the cidentamine and medicinal enteric auxiliary materials used as carriers. The invention provides a pharmaceutical composition containing xidalbenamine and medicinal enteric auxiliary materials, wherein the xidalbenamine in the composition is taken as an object molecule, and the medicinal enteric auxiliary materials are taken as carrier molecules.)
本申请要求于2019年8月28日提交中国专利局、申请号为201910803057.8、发明名称为“一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
西达本胺是深圳微芯生物科技股份有限公司独家发现的新分子实体药物，机制新颖，是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和全球首个获批治疗外周T细胞淋巴瘤的口服药物，属于表观遗传调控剂类药物。
在抗肿瘤治疗领域，尽管各类新型靶向抗肿瘤药物的应用使肿瘤治疗的有效率提升，无进展生存期(PFS)时间得到延长，但是肿瘤的耐药性产生、转移和复发仍是难以逾越的障碍。在多数肿瘤中，患者的长期生存率并没有得到特别显著的改善，超过90％的肿瘤患者最终死于肿瘤的转移和复发，这主要源于肿瘤的免疫逃逸、肿瘤的异质性、干细胞样和肿瘤耐药性。而近十年来，大量的科学研究发现表观遗传在克服肿瘤免疫逃逸，诱导与肿瘤复发相关的肿瘤干细胞的分化，逆转与肿瘤转移密切相关的上皮间充质细胞表型转化以及清除异质性肿瘤中的耐药性细胞等分子作用方面扮演了十分重要的角色。因此，表观遗传药物(Epidrugs)成为当前药物研发领域的一个重要热点。
西达本胺属于表观遗传调控剂药物，具有对肿瘤发生发展相关的表观遗传异常的重新调控作用，作用于表观遗传相关靶点-组蛋白去乙酰化酶(第I类的1、2、3亚型和第IIb类的10亚型)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥重要作用的蛋白酶，西达本胺作为HDAC抑制剂，通过抑制HDAC的生物学活性产生作用，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)。
西达本胺在水中的溶解度极小，生物利用度低，带来临床上药物吸收差、服用剂量高、消化道毒性较高等缺点。因此，提高西达本胺生物利用度以减少药物用量、降低药物生产成本、降低消化道毒性方面具有重要意义。
CN201310364845.4公开了一种西达苯胺固体分散制剂，含有活性成分以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二者的质量比是活性成分：聚乙烯吡咯烷酮＝1：0.5～10，优选比例是1：1～7，所述活性成分是西达苯胺或N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨基甲基]苯甲酰胺(下称4-氟西达苯胺)。其进一步公开了一种固体分散制剂，含有上述固体分散体，以及稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种辅料。活性成分占固体分散制剂总重量的0.1-30％，优选方案是占0.3-20％，特别优选是占0.5-10％。其优点在于采用口服方式给药，用药方便。其对于西达本胺的溶解度，稳定性以及生物利用度并没有进行研究和改进。
CN201410016221.8公开了一种西达本胺固体分散体及其制备方法与应用，其中西达本胺与水溶性载体材料的重量比为1:1～1:20，优选剂型为由西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:5制成的固体分散体的片剂，所述固体分散体中西达本胺可以以分子形式或无定形状态高度分散在水溶性载体材料中，从而大大改善西达本胺的水溶性，提高西达本胺的溶出速率和生物利用度。其对所述西达本胺固体分散体在水中的溶解度进行了检测，结果显示西达本胺原料药在水中的溶解度为4.64μg/mL，而由西达本胺与聚维酮K30按重量比为1:5制成的固体分散体在水中的溶解度为66.7μg/mL，比原料药提高了14.4倍。表明所述西达本胺固体分散体能增加药物的溶解度，加快药物的溶出速率。其解决了西达本胺的溶出度问题，然而未关注到西达本胺的生物利用度的问题。市售西达本胺固体分散体片剂采用的即是该配方。
CN201610855106.9公开了一种E构型苯甲酰胺类化合物的固体分散体，通过使西达本胺与共聚维酮(尤其按重量比1:2～1:10)进行组合，式(I)化合物可以以分子形式或无定形状态高度分散在共聚维酮中，不仅大大改善式(I)化合物的水溶性，提高其溶出速率和生物利用度，并且还大幅提高了所形成的固体分散体的稳定性。即使在高温(60℃)、高湿(90％)和强光照射(4500Lx)下放置10天，本发明的固体分散体中式(I)化合物也不会明显降解。其解决了西达本胺固体分散体的稳定性问题，然而同样未关注到西达本胺的生物利用度的问题。
并且，本发明发现，将西达本胺与共聚维酮或聚维酮K30形成固体分散体后，在西达本胺的刺激下，会产生恶心、呕吐现象，同时，生物利用度偏低。因此，制备生物利用度更高的西达本胺制剂具有极其重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在一种西达本胺药物组合物及其制备方法，使其能够显著提高西达本胺的生物利用度，可应用于和西达本胺相关的药物制备、疾病治疗等领域。
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
一种西达本胺药物组合物，包括西达本胺和作为载体的药用肠溶辅料。
本发明所述西达本胺具有式(1)所示结构，其化学名称为N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯酰基]氨甲基]苯甲酰胺，在其结构式中，3-吡啶丙烯酰基的构型为E型。
作为优选，本发明提供了提高生物利用度效果较佳的药用肠溶辅料，选自醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、羟丙甲基纤维素酞酸脂、丙烯酸树脂中的一种或两种以上。
作为优选，所述西达本胺与药用肠溶辅料的质量比为1:1～1:100，更优选为1:1～1:20，最优选1:1～1:10；在本发明
具体实施方式
中，该质量比为1:3、1:5、1:8、1:50或1:100。
本发明以西达本胺制剂常规药用辅料聚乙烯吡咯烷酮K30(在其他药物中K30具备提高生物利用度的作用)为载体制备固体分散剂，以其为对照和本发明所述西达本胺药物组合物进行生物利用度的对比，结果显示，固体分散剂的AUC(药时曲线下面积)仅为本发明药物组合物AUC的60％左右，药物最大浓度仅为836.1ng/ml，而本发明药物组合物的最大浓度可达2059.9ng/ml。另一方面，与市售爱谱沙西达本胺固体分散剂对比，本发明药物组合物在不同时间点的血浆中药物浓度均显著高于市售药物。
基于以上显著的技术优势，本发明提出了所述药物组合物在制备西达本胺制剂和/或用于治疗与组蛋白去乙酰化酶作用机制相关疾病的药物中的应用。
其中，所述与组蛋白去乙酰化酶作用机制相关疾病包括但不限于癌症、病毒性疾病、自身免疫疾病和血液系统疾病。
基于上述应用，本发明还提供了一种西达本胺制剂，包含本发明所述西达本胺药物组合物，更为具体地是包括西达本胺药物组合物和药学上可接受的辅料。其中，所述制剂的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂、口服液体制剂、颗粒剂、散剂、膏剂和滴丸剂，所有制剂均可制备为缓释药剂、控释药剂等任何释放形式的药剂。
所述药学上可接受的辅料可根据需要制备的剂型进行调整选择。在本发明中所述辅料可选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或两种以上。填充剂的量可以是0％～90％，优选5％～20％；崩解剂的量可以是0％～10％，优选3％～8％；粘合剂的量可以是0％～20％，优选0％～5％；pH调节剂的量可以是0％～20％，优选0％～5％；润滑剂的量可以是0％～5％，优选0.2％～1％。
其中，所述填充剂选自乳糖、玉米淀粉、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、十六醇、十八醇、乙基纤维素、预胶化淀粉、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、磷酸钙、黄原胶和胶体二氧化硅中的一种或两种以上；
所述崩解剂选自淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上；
所述粘合剂选自水、乙醇、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和共聚维酮中的一种或两种以上；
所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬酯富马酸钠、聚乙二醇4000-8000、微粉硅胶和滑石粉中的一种或两种以上。
此外，本发明还提供了了所述药物组合物的制备方法，将西达本胺和药用肠溶辅料以溶剂挥发法或热熔挤出法制备获得。
作为优选，本发明采用溶剂挥发法制备所述药物组合物，其中的溶剂选自药学上可用的醇、丙酮、四氢呋喃或其任意数量的混合溶剂。
作为优选，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙醇中的一种或两种以上。
在本发明具体实施方式中，制备方法具体为：将西达本胺和药用肠溶辅料溶于溶剂中，将获得的溶液进行旋蒸或者喷雾干燥，即得。
由以上技术方案可知，本发明提供了含有西达本胺和特定药用肠溶辅料的药物组合物，组合物中西达本胺作为客体分子，药用肠溶辅料为载体分子，本发明通过动物口服药代试验证明了西达本胺和药用肠溶辅料组合物的生物利用度有大幅提高，同时降低药物在胃肠道造成的不良反应，在保持疗效的情况下，可降低服用剂量，较市售西达本胺片具有更重要的临床意义。
附图说明
图1所示为西达本胺药物组合物大鼠药代实验结果；
图2所示为市售西达本胺片剂、实施例4西达本胺片剂、实施例6西达本胺胶囊剂、实施例8西达本胺胶囊剂犬血浆中平均血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
本发明公开了一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述药物组合物及其制备方法和应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述药物组合物及其制备方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下就本发明所提供的一种西达本胺药物组合物及其制备方法和应用做进一步说明。
实施例1：对照西达本胺固体分散制剂
以聚乙烯吡咯烷酮K30为载体制备西达本胺固体分散体，其中西达本胺：聚乙烯吡咯烷酮K30比例为1:5，西达本胺固体分散体制备方法如下：
处方：
西达本胺 2g
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10g
乙醇 适量
制备方法如下：
(1)准确称量西达本胺和聚乙烯吡咯烷酮K 30，90℃水浴，溶于适量乙醇中，形成透明溶液；
(2)将步骤(1)形成的溶液90℃旋蒸，干燥，形成固体分散体；
(3)将步骤(2)所得的固体分散体取出粉碎，制备成西达本胺固体分散体粉末。
实施例2：本发明西达本胺药物组合物
以醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯为载体制备西达本胺药物组合物，其中西达本胺：醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯比例为1:3，西达本胺药物组合物制备方法如下：
处方：
西达本胺 2g
醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯 6g
乙醇 适量
制备方法如下：
(1)准确称量西达本胺和醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，90℃水浴，溶于适量乙醇中，形成透明溶液；
(2)将步骤(1)形成的溶液90℃旋蒸，干燥；
(3)将步骤(2)所得的固体分散体取出粉碎，制备成西达本胺药物组合物粉末。
实施例3：大鼠药代动力学试验
选择健康大鼠12只，随机分成2组，每组6只(雌性3只，雄性3只)，分别为西达本胺固体分散体组、西达本胺-醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(1:3)组。试验期间，大鼠给药前禁食过夜，给药前眼眶取血，分离血浆，作为0h的血药浓度样品。灌胃液采用纯化水分散，灌胃液为浓度2mg/ml，每只大鼠分别灌服剂量西达本胺20mg/kg。给药后，分别在15min，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h采集血样，每个样品采集约0.5ml，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆，-80℃保存待测。用LC-MS/MS测其血浆中药物浓度。检测结果见表1和图1。
表1大鼠药代数据对比表
参数(ng/ml)
实施例1
实施例2
AUC(0-t)
2271.4
3716.4
Cmax
836.1
2059.9
根据表1和图1的检测结果可见，与西达本胺固体分散体片相比，含有醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯的西达本胺药物组合物，能显著提高西达本胺的生物利用度。
实施例4：含有本发明所述西达本胺药物组合物的片剂
以羟丙甲基纤维素酞酸酯为载体制备西达本胺药物组合物，其中西达本胺：羟丙甲基纤维素酞酸酯比例为1:5，西达本胺片剂及制备方法如下：
处方
制备方法：
(1)准确称量西达本胺和羟丙甲基纤维素酞酸酯，并将其溶于乙醇中，溶解形成透明溶液；
(2)将步骤(1)所得的溶液进行喷雾干燥，制得西达本胺-羟丙甲基纤维素酞酸酯组合物；
(3)将步骤(2)所得的组合物与甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮混合均匀，加水进行湿法制粒，制得软材；
(4)将步骤(3)所得的软材进行干燥，制得干燥颗粒；
(5)将步骤(4)所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，进行总混；
(6)将步骤(5)所得总混物料经压片制得片剂。
实施例5：含有本发明所述西达本胺药物组合物的颗粒剂
以聚乙烯醇酞酸酯为载体制备西达本胺药物组合物，其中西达本胺：聚乙烯醇酞酸酯比例为1:50，西达本胺颗粒剂及制备方法如下：
处方
制备方法：
(1)准确称量西达本胺和聚乙烯醇酞酸酯，并将其溶于四氢呋喃/乙醇(1：1)中，溶解形成溶液；
(2)将步骤(1)所得的溶液进行喷雾干燥，制得西达本胺-聚乙烯醇酞酸酯组合物；
(3)将步骤(2)所得的组合物与乳糖、羟丙基纤维素和低取代羟丙甲基纤维素混合均匀，加水制得软材，摇摆颗粒剂制得颗粒；
(4)将步骤(3)所得的颗粒进行干燥，制得干燥颗粒；
(5)将步骤(4)所得干燥颗粒中加入二氧化硅，混合均匀；
(6)将步骤(5)所得混物料经装袋，制得颗粒剂。
实施例6：含有本发明所述西达本胺药物组合物的胶囊剂
以丙烯酸树脂L100-55为载体制备西达本胺药物组合物，其中西达本胺：丙烯酸树脂L100-55比例为1:3，西达本胺胶囊剂及制备方法如下：
处方
制备方法：
(1)准确称量西达本胺和丙烯酸树脂L100-55，并将其溶于丙酮中，溶解形成透明溶液；
(2)将步骤(1)所得的溶液进行真空旋转蒸发，制得西达本胺-丙烯酸树脂L100-55组合物；
(3)将步骤(2)所得的组合物与甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素混合均匀，加水制得软材，摇摆颗粒剂制得颗粒；
(4)将步骤(3)所得的颗粒进行干燥，制得干燥颗粒；
(5)将步骤(4)所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁，进行总混；
(6)将步骤(5)所得总混物料经填充胶囊，制得胶囊剂。
实施例7：含有本发明所述西达本胺药物组合物的干混悬剂
以醋酸纤维素酞酸酯为载体制备西达本胺药物组合物，其中西达本胺：醋酸纤维素酞酸酯比例为1:100，西达本胺干混悬剂及制备方法如下：
处方
制备方法：
(1)准确称量西达本胺和醋酸纤维素酞酸酯，并将其溶于乙醇中，溶解形成透明溶液；
(2)将步骤(1)所得的溶液进行喷雾干燥，制得西达本胺-醋酸纤维素酞酸酯组合物；
(3)在搅拌条件下，向纯化水中加入羧甲基纤维素钠，持续搅拌至完全溶解；
(4)将步骤(2)所得的组合物与甘露醇混合均匀，加入步骤(3)得到的羧甲基纤维素钠溶液，进行湿法制粒；
(5)将步骤(4)所得的颗粒进行干燥，制得干燥颗粒；
(6)将步骤(5)所得干燥颗粒中加入黄原胶和二氧化硅，混合整粒；
(7)将步骤(6)得到干混悬剂粉末分装。
实施例8：含有本发明所述西达本胺药物组合物的胶囊剂
以醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯为载体制备西达本胺药物组合物，其中西达本胺：醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯比例为1:8，西达本胺胶囊剂及制备方法如下：
处方
制备方法：
(1)准确称量西达本胺和醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯，并将其溶于乙醇中，溶解形成透明溶液；
(2)将步骤(1)所得的溶液对微晶纤维素空白丸芯进行流化床上药，制得含西达本胺微丸；
(3)将步骤(2)所得微丸经填充胶囊，制得胶囊剂。
实施例9：含有本发明所述西达本胺药物组合物的片剂
以醋酸纤维素苯三酸酯为载体制备西达本胺药物组合物，其中西达本胺：醋酸纤维素苯三酸酯比例为1:10，西达本胺片剂及制备方法如下：
处方
制备方法：
(1)准确称量西达本胺和醋酸纤维素苯三酸酯，并混合均匀；
(2)将步骤(1)所得混合物热熔挤出，制得西达本胺-羟丙甲基纤维素酞酸酯组合物；
(3)将步骤(2)所得的组合物与磷酸氢钙、玉米淀粉、交联聚维酮、羟乙基纤维素混合均匀，加水进行湿法制粒，制得软材；
(4)将步骤(3)所得的软材进行干燥，制得干燥颗粒；
(5)将步骤(4)所得干燥颗粒中加入硬酯富马酸钠，进行总混；
(6)将步骤(5)所得总混物料经压片制得片剂；
(7)将优特奇L100-55，柠檬酸三乙酯和滑石粉加入到适量乙醇中，搅匀，制成肠溶包衣液；
(8)将步骤(7)配制得肠溶包衣液，对步骤(6)制得的片剂进行包衣，制得西达本胺肠溶包衣片。
实施例10：比格犬体内的药代动力学研究
选择健康比格犬12条，随机分成四组，每组三只，分别为市售西达本胺片剂组、实施例1西达本胺片剂组、实施例3西达本胺胶囊剂组和实施例5西达本胺胶囊剂组。试验期间，比格犬给药前禁食过夜，给药前采集静脉血，分离血浆，作为0h的血药浓度样品。每条犬分别灌服西达本胺20mg(4粒，5mg/粒)。给药后，分别在15min，0.5h,1h,2h,4h,8h采集血样，每个样品采集约0.5ml，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆，用LC-MS/MS测其血浆中药物浓度。检测结果见2和图2。
表2 LC-MS/MS测定不同时间点的各组犬血浆中药物浓度(ng/ml)
根据表2和图2的检测结果可见，与市售的西达本胺固体分散体片剂(注册商标爱谱沙)相比，西达本胺与本发明药用辅料形成组合物后，有效提高了西达本胺在生物体内的生物利用度。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。