具体实施方式

定义和说明

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。

本发明中，术语“烷基”指的是具有1-10个碳原子的饱和单价烃基，进一步地是指具有1-5个碳原子的饱和单价烃基，更进一步地是指具有1-3个碳原子的饱和单价烃基。甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等都是术语“烷基”的具体示例。

本发明中，术语“保护基团”指的如本领域技术人员所了解的羟基保护基团，如苯甲酰基、乙酰基、叔丁氧羰基等。在本领域中通常用一些保护基团来仿制某些官能团发生不期望反应。各种官能团的适宜保护基团以及保护和去保护特定官能团的适宜条件为业内所熟知。例如，许多保护基团阐述于T.W.格林(T.W.Greene)和G.M.伍茨(G.M.Wuts)，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第3版，威利出版社(Wiley)，纽约，1999和其中所引用参考文献中。

本发明中，术语“酸”、“过氧化物”、“碱”，可以选择直接加入反应体系中，也可以根据本领域技术人员的操作习惯稀释或配制成溶液后加入，以有效成分物质的量相同为准；术语“金属氢氧化合物”如果可以含有结晶水，在反应过程中可以添加不含结晶水或含有结晶水的形式进行反应，以物质的量相同为准。

本发明中，术语“碱”旨在表示这样的化学物质，其是质子受体。用于本发明的合适的碱为无机碱。无机碱的实例包括但不限于氢氧化钾(KOH)、碳酸钾（K₂CO₃）、碳酸钠(Na₂CO₃)、碳酸铯(Cs₂CO₃)、氢化钠(NaH)、磷酸钾（K₃PO₄）、磷酸钠（Na₃PO₄）等。

术语“反应条件”是指表示化学反应进行的物理和/或环境条件，反应条件包括但不限于下面的一种或多种：反应温度、溶剂、pH值、压力、反应时间、反应物的摩尔比（以摩尔当量表示）、酸或碱、是否有催化剂的存在及催化剂的种类等。反应条件可以在其中使用所述条件的具体化学反应之后命名，例如偶合条件、氢化条件、酰基化条件、还原条件、氘代条件等。

本发明提供的式Ⅳ化合物制备方法的反应路线，具体如下：

；

其中，R₁为烷基、R₂为保护基团、X为卤素，各反应条件如上述的定义。

本发明还具体的提供了一种式ⅣA化合物制备方法的反应路线，具体如下：

，

其中，各反应条件如上述所定义。

本发明的发明人发现本申请所述的制备方法，不会引入而溴代杂质，得到的产物收率高、纯度好。本发明的发明人在实验过程中也尝试了如下的制备方法，发现极易在酚羟基的两个邻位都引入溴原子，产生二溴代的杂质化合物5a，具体反应路线如下所述。

经过实验，本发明的发明人发现，该尝试制备方法中不仅会产生目标化合物5，同时也会产生二溴代杂质5a。无论如何调整反应温度、NBS的摩尔当量及投料方式，都有二溴代杂质5a产生，二溴代杂质5a在反应液中的含量为产物总量的9%左右。二溴代杂质5a的理化性质与目标化合物5类似，很难通过重结晶等常规手段去除，目前比较可靠的方式是层析柱或制备液相纯化，但收率偏低，且纯度只能达到97%左右。虽然二溴代杂质5a与式ⅡA化合物不会发生进一步的反应、生成相应的杂质，但是二溴代杂质5a仍然会在第二步反应的产物中存在，常规的重结晶较难去除，纯化难度大。

本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。

本领域技术人员也可以选择合适的后处理方式以获得目标产物，包括萃取、减压蒸馏、重结晶、柱层析等，本领域还可以选自合适的试剂来中和或破坏反应中的过量试剂。

下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。

本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。

本发明采用下述缩略词：r.t.代表室温；aq代表水溶液；DCM代表二氯甲烷；THF代表四氢呋喃；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；EtoAc代表乙酸乙酯；MeOH代表甲醇；THF代表四氢呋喃；EtOH代表乙醇；H₂O代表水；IPA代表异丙醇；Acetone代表丙酮；CAN代表乙腈；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；AIBN代表偶氮二异丁腈；AIBME代表偶氮二异丁酸二甲酯；BPO代表过氧化二苯甲酰；MTBE代表甲基叔丁基醚；Cbz代表苄氧羰基；Boc代表叔丁氧羰基；Fmoc代表芴甲氧羰基 ；PMB代表对甲氧基苄基 ；Bn代表苄基；Trt代表三苯甲基 ；Teoc代表三甲基硅乙氧羰基；F代表氟；Cl代表氯；Br代表溴；I代表碘；At代表砹；eq代表摩尔当量。

化合物经手工或者ChemDraw软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

测试方法：

高效液相色谱（HPLC）分析方法：

所用仪器为Waters e2695 HPLC；色谱柱：GL Science ODS-3V，4.6×150mm，5μm；

测定条件如下：

进样体积：10μl；

流速：1.0ml/min；

检测波长：295nm；

样品浓度：1.0mg/ml；

稀释液：乙腈；

柱温：35℃；

流动相A：10mM甲酸铵溶液；

流动相B：乙腈；

洗脱梯度如表1所示：

表1

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的保护范围。

下列实施例中未注明具体条件的试验方法，可按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，本文所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。

化合物ⅢA的制备

实施例1

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅠA (206.38mmol，1.00eq)，加入67.24g Cs₂CO₃ (206.38 mmol，1.00eq)，500 ml THF，搅拌，加热回流，加入34.46g化合物ⅡA (206.38 mmol，1.00eq)反应。反应完全后，过滤，滤液加入500ml水，大量固体析出，滴加完成后再室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用50 ml乙醇/水（1:1）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到64.67g化合物ⅢA，收率95.42%，纯度：99.53%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09（d, J=8.8Hz, 2H）; 7.59（m, 4H）; 7.00（d,J=8.8Hz, 2H）; 4.45（t, J=9.2Hz, 2H）; 4.39（dd, J=7.2Hz, 7.2Hz, 2H）; 4.22（t, J=9.6Hz, 2H）; 2.11（s, 3H）; 1.41（t, J=14.4Hz, 3H）. MS m/z：329.4 [M+H]⁺。

实施例2

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅠA (206.38 mmol，1.00eq)，加入7.43gNaH (309.57mmol，1.5eq)，500 ml DMF，搅拌，加热至温度80~85℃，加入51.7 g化合物ⅡA (309.57mmol，1.5eq)反应。反应完全后，过滤，滤液加入500ml水，大量固体析出，滴加完成后再室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用50 ml乙醇/水（1:1）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到64.56g化合物ⅢA，收率95.26%，纯度：98.65%。

实施例3

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅠA (206.38 mmol，1.00eq)，加入57.05g K₂CO₃ (412.76 mmol，2.0eq)，500 ml DMF，磁力搅拌，加热至温度80~85℃，加入86.16g化合物ⅡA (515.95 mmol，2.5eq)反应。反应完全后，过滤，滤液加入500ml水，大量固体析出，滴加完成后再室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用50 ml乙醇/水（1:1）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到65.32g化合物ⅢA，收率96.38%，纯度：99.59%。

实施例4

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅠA (206.38 mmol，1.00eq)，加入54.69g Na₂CO₃ (515.95 mmol，2.5eq)，500 ml 乙腈，搅拌，加热回流，加入68.93g化合物ⅡA (412.76 mmol，2.0eq)反应。反应完全后，过滤，滤液加入500ml水，大量固体析出，滴加完成后再室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用50 ml乙醇/水（1:1）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到64.96g化合物ⅢA，收率95.85%，纯度：99.26%。

实施例5

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅠA (206.38 mmol，1.00eq)，加入34.74g 氢氧化钾 (619.14 mmol，3.0 eq)，500 ml 丙酮，搅拌，加热回流，加入103.38g化合物ⅡA (619.14 mmol，3.0eq)反应。反应完全后，过滤，滤液加入500ml水，大量固体析出，滴加完成后再室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用50 ml乙醇/水（1:1）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到64.91g化合物ⅢA，收率95.78%，纯度：98.54%。

实施例6

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅠA (206.38 mmol，1.00eq)，加入84.58g磷酸钠(515.95 mmol，2.5 eq)，500 ml DMF，搅拌，加热至温度80~85℃，加入50.58g化合物ⅡB (412.76 mmol，2.0eq)反应。反应完全后，过滤，滤液加入500ml水，大量固体析出，滴加完成后再室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用50 ml乙醇/水（1:1）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到65.25g化合物ⅢA，收率96.28%，纯度：99.39%。

实施例7

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅠA (206.38 mmol，1.00eq)，加入87.61g磷酸钾(412.76 mmol，2.0 eq)，500 ml DMF，磁力搅拌，加热至温度80~85℃，加入88.33g化合物ⅡC (412.76 mmol，2.0eq)反应。反应完成后，过滤，滤液加入500ml水，大量固体析出，滴加完成后再室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用50 ml乙醇/水（1:1）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到64.60g化合物ⅢA，收率95.32%，纯度：99.16%。

化合物ⅣA的制备

实施例8

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅢA (152.27 mmol，1.00eq)，加入0.12 g硫脲(1.52mmol，0.01eq)，500 ml二氯甲烷，磁力搅拌，室温下加入28.46 g N-溴代丁二酰亚胺(159.88mmol，1.05eq)，体系颜色变成红棕色，40~45℃下反应至完全。降温至15~30℃，加入含3.83g亚硫酸钠（30.4 mmol，0.20eq）的水溶液，体系颜色变淡，有大量固体析出，加入450ml水，滴加完成后室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用100 ml乙腈/水（1:1.2）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到59.27g化合物ⅣA，收率95.58%，纯度：99.43%。

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09（d, J=12.4Hz, 2H）; 7.83（s, 1H）; 7.59（d,J=12.4Hz, 2H）; 7.52（d, J=10.8Hz, 1H）; 6.99（d, J=8.4Hz, 1H）; 4.50（t, J=10.0Hz,2H）; 4.40（dd, J=7.2Hz, 7.2Hz, 2H）; 4.29（t, J=9.6Hz, 2H）; 2.13（s, 3H）; 1.41（t,J=14.4Hz, 3H）. MS m/z：408.3 [M+H]⁺。

实施例9

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅢA (152.27 mmol，1.00eq)，加入0.58 g硫脲(7.6 mmol，0.05eq)，600 ml THF，搅拌，室温下加入32.52 g N-溴代丁二酰亚胺(182.72 mmol，1.20eq)，体系颜色变成红棕色，40~45℃下反应至完全。反应完成后，体系降温至15~30℃，加入含3.83g亚硫酸钠（30.4 mmol，0.20eq）的水溶液，体系颜色变淡，有大量固体析出，继续滴入450ml水，室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用100 ml乙腈/水（1:1.2）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到59.52g化合物ⅣA，收率95.98%，纯度：99.56%。

实施例10

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅢA (152.27mmol，1.00eq)，加入1.16g硫脲(15.22 mmol，0.10eq)，500 ml乙腈，100 ml N,N-二甲基甲酰胺（2.0 V），磁力搅拌，室温下加入40.65 g N-溴代丁二酰亚胺(228.40mmol，1.50eq)，体系颜色变成红棕色， 40~45℃。反应完成后，降温至15~30℃，向体系中加入含3.83g亚硫酸钠（30.4 mmol，0.20eq）的水溶液，体系颜色变淡，并有大量固体析出，继续滴加450ml水，滴加完成后在室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用100 ml乙腈/水（1:1.2）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到60.04g化合物ⅣA，收率96.83%，纯度：99.52%。

实施例11

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅢA (152.27 mmol，1.00eq)，加入1.74 g硫脲(22.80 mmol，0.15eq)，500 ml N,N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌，室温下加入46.07g N-溴代丁二酰亚胺(258.86 mmol，1.70eq)，体系颜色变成红棕色，40~45℃下反应至完全。反应完成后，降温至15~30℃，滴加含3.83g亚硫酸钠（30.4 mmol，0.20eq）的水溶液，体系颜色变淡，并有大量固体析出，继续滴加500ml水，室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用100 ml乙腈/水（1:1.2）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到59.44g化合物ⅣA，收率95.85%，纯度：99.48%。

实施例12

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅢA (152.27 mmol，1.00eq)，加入2.32 g硫脲(30.45mmol，0.20eq)，600 ml乙醇，磁力搅拌，室温下加入54.20g N-溴代丁二酰亚胺(304.54 mmol，2.00eq)，体系颜色变成红棕色，40~45℃下反应至完全。反应完成后，体系降温至15~30℃，向体系加入含3.83g亚硫酸钠（30.4 mmol，0.20eq）的水溶液，体系颜色变淡，并有大量固体析出，加入450ml水，滴加完成后室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用100 ml乙腈/水（1:1.2）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到59.2g化合物ⅣA，收率95.5%，纯度：99.53%。

实施例13

向2 L三口圆底烧瓶中，加入50.00 g化合物ⅢA (152.27mmol，1.00eq)，加入1.16g硫脲(15.22 mmol，0.05eq)，500 ml丙酮，磁力搅拌，室温下加入37.94g N-溴代丁二酰亚胺(213.18mmol，1.40eq)，体系颜色变成红棕色， 40~45℃。反应完成后，降温至15~30℃，向体系中加入含3.83g亚硫酸钠（30.4 mmol，0.20eq）的水溶液，体系颜色变淡，并有大量固体析出，继续滴加450ml水，滴加完成后在室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用100 ml乙腈/水（1:1.2）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到59.73g化合物ⅣA，收率96.32%，纯度：99.46%。

实施例12. 式ⅢA化合物的稳定性研究

将通过实验制得的式ⅢA化合物、化合物5(通过对比实施例1制备得到)分别敞口平摊放置，在高温（60℃ ）、高湿（RH92.5%）、光照（4500±500Lux）条件下进行样品的稳定性试验，测定在不同取样时间（0天、6天、54天）样品中各物质和有关杂质的含量，具体如表2所示。

表2 式ⅢA化合物、化合物5的稳定性实验

*:将对比实施例1中制备得到的化合物5粗品，经过柱层析纯化获得本实验所用的化合物5，所述化合物5的纯度为97.67%。

经过上表2中的结果分析得出，式ⅢA化合物与化合物5对比：在高温、高湿及光照条件下，式ⅢA化合物稳定性更好、便于储存，更加适用于工业化大生产。

对比实施例1. 化合物ⅣA的制备

步骤（1） 化合物5的合成

向250ml三口圆底烧瓶中，加入10.00 g化合物ⅠA (41.2 mmol，1.00eq)，加入0.71g对甲苯磺酸(4.1 mmol，0.1eq)，100 ml乙醇(10.0 V)，磁力搅拌，室温下加入7.71 g N-溴代丁二酰亚胺(43.3 mmol，1.05eq)，20~25℃下反应至完全。取反应液化合物5a 为8.83%（面积归一化法）。反应完成后，加入100ml水，大量固体析出，在室温下搅拌0.5~2小时，过滤，滤饼用20 ml乙醇/水（1:1.2）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到10.89g化合物5粗品，收率：82.13%，纯度：89.3%。经HPLC检测，所得粗品中含有8.83%的杂质5a。

步骤（2） 化合物ⅣA的合成

向250ml三口圆底烧瓶中，加入步骤（1）中所得的化合物5粗品(约为33.91 mmol，1.00eq)，加入1.22gNaH (50.86 mmol，1.5eq)，110 ml DMF(10.0 V)，磁力搅拌，室温下加入6.79 g化合物ⅡA (40.69 mmol，1.2eq)，40~45℃下反应至完全。反应完成后，过滤，滤液中加入100ml水，大量固体析出，在室温下搅拌0.5~2小时后，过滤，滤饼用40 ml乙醇/水（1:1）溶液分两次洗涤滤饼抽干，经过干燥后得到10.82g化合物ⅣA粗品，两步反应总收率为64.48%。经HPLC检测，化合物ⅣA粗品的纯度为86.44%，所得粗品中含有8.63%的杂质5a。