祛痰组合物及其口服液制备方法
阅读说明：本技术 祛痰组合物及其口服液制备方法 (Phlegm eliminating composition and preparation method of oral liquid thereof ) 是由 汪安国 李梁梁 李凤华 田玉虎 于 2020-07-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种祛痰组合物及其口服液制备方法,属于药物制剂技术领域。该组合物含有盐酸溴己新和薄荷脑,并可溶于一定溶剂,在乳化剂和助表面活性剂的作用下制备成口服液。口服液稳定性好,长期储存不变色,盐酸溴己新和薄荷脑含量稳定,可较好地达到清热祛痰的效果。(The invention provides a phlegm eliminating composition and a preparation method of an oral liquid thereof, belonging to the technical field of medicinal preparations. The composition contains bromhexine hydrochloride and menthol, can be dissolved in a certain solvent, and is prepared into oral liquid under the action of an emulsifier and a cosurfactant. The oral liquid has good stability, no discoloration after long-term storage, stable content of bromhexine hydrochloride and menthol, and good effect of clearing heat and eliminating phlegm.)
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有盐酸溴己新和薄荷脑的祛痰组合物及其口服液制备方法。
背景技术
盐酸溴己新，系根据药用植物鸭嘴花中所提取的有效成分(番爵床碱)的结构而合成的新型粘液溶解性祛痰剂，有较强的溶解粘痰的作用。能使痰中的粘多糖纤维分化和裂解，也可抑制粘多糖的合成，使痰中唾液酸(酸性粘多糖成分之一)含量减少，从而降低痰的粘度，口服后尚有恶心性祛痰作用，使痰液易于咳出，使呼吸道畅通。临床上用于急慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、肺气肿的治疗，尤其适用于白色粘痰咳出的困难者，及因痰液广泛阻塞小支气管引起的气急等症。
薄荷脑是由薄菏油中得到的一种饱和的环状醇，具有疏风，清热，解毒的功效。内服可作为驱风药，用于头痛及鼻、咽、喉炎症等。
盐酸溴己新在水中极微溶解，所以目前市面上盐酸溴己新的口服制剂含量都较低，影响该药物祛痰效果，使得市面上盐酸溴己新高浓度的口服制剂存在空白。盐酸溴已新和薄荷脑在药性上具有相辅相成的作用，可共同作用于呼吸系统的感染，达到清热祛痰的效果。但盐酸溴己新和薄荷脑的配合产品特别是口服制剂目前在市面上也存在空白。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种含有盐酸溴己新和薄荷脑的组合物，其可以被制备成口服液，用于祛痰。
具体技术方案如下：
一种组合物，可用于祛痰，含有盐酸溴己新和薄荷脑；
上述组合物中，盐酸溴己新：薄荷脑(质量比)为1:4～1:1。
上述组合物可应用于制备祛痰的药物。
盐酸溴己新和薄荷脑均极微溶解于水，当将上述组合物制备成水溶性的口服液时，需采用合适的溶剂将盐酸溴己新和薄荷脑事先溶解；
上述溶剂可选用任何对人身体无毒或医学证明可以用于人体服用的溶剂，其中，优选为二甲基亚砜或二甲基乙酰胺。
为了辅助上述溶剂更好地溶解盐酸溴己新和薄荷脑，可在口服液的制备中添加相应的助溶剂；
助溶剂可选用任何对人身体无毒或医学证明可以用于人体服用的助溶剂；
根据溶解情况，助溶剂可采用乳化剂、助表面活性剂中的一种或两种；
所述乳化剂为吐温80、RH40(聚氧乙烯氢化蓖麻油)中的一种，所述助表面活性剂为丙二醇、丙三醇中的一种。
一种口服液，可用于祛痰，包括盐酸溴己新，薄荷脑，溶剂，乳化剂，助表面活性剂以及水；按100mL计，该口服液包括盐酸溴己新1～2g，薄荷脑2～4g，溶剂30～35mL，助表面活性剂0～15mL，乳化剂5～15g，余量为水；
优选的，所述口服液中溶剂为二甲基亚砜或二甲基乙酰胺中的一种，乳化剂为吐温80、RH40中的一种，助表面活性剂为丙二醇、丙三醇中的一种。
上述口服液的制备方法如下：
将盐酸溴己新和薄荷脑加入到溶剂中，搅拌至完全溶解；然后加入乳化剂和助表面活性剂，搅拌均匀；将所得溶液加入到水中，边加边搅拌，至完全澄清。
本发明的技术效果如下：
(1)盐酸溴己新和薄荷脑的结合使用可对痰液的去除起到协同增效的作用，且本发明的口服液中盐酸溴己新可达到2％(W/V)的高含量，克服了市面口服制剂中盐酸溴己新含量过低的缺陷；
(2)本发明的口服液稳定性好，长期储存不变色，盐酸溴己新和薄荷脑含量稳定；
(3)本发明的口服液能与水任意比例互溶，可加到水中饮用；
(4)本发明的口服液组合物口感适宜，无盐酸溴己新的苦味，恶心呕吐的不良反应也很小。
具体实施方式
在本发明中所使用的术语，除非有另外说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实施例，并参照数据进一步详细的描述本发明。以下实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
口服液组分如下：
盐酸溴己新
1g
薄荷脑
2g
二甲基乙酰胺
30mL
吐温80
6g
水
余量
共计
100mL
口服液制备方法如下：
(1)将盐酸溴己新和薄荷脑加入到二甲基乙酰胺中，搅拌至完全溶解；
(2)加入吐温80，搅拌均匀；
(3)将步骤(2)所述溶液体系加入到水中，边加边搅拌，至完全澄清。
实施例2
口服液组分如下：
盐酸溴己新
1.5g
薄荷脑
2g
二甲基乙酰胺
30mL
RH40
15g
水
余量
共计
100mL
口服液制备方法如下：
(1)将盐酸溴己新和薄荷脑加入到二甲基乙酰胺中，搅拌至完全溶解；
(2)加入RH40，搅拌均匀；
(3)将步骤(2)所述溶液体系加入到水中，边加边搅拌，至完全澄清。
实施例3
口服液组分如下：
盐酸溴己新
1g
薄荷脑
2.5g
二甲基亚砜
35mL
吐温80
10g
丙二醇
15mL
水
余量
共计
100mL
口服液制备方法如下：
(1)将盐酸溴己新和薄荷脑加入到二甲基亚砜中，搅拌至完全溶解；
(2)加入丙二醇，搅拌均匀，再加入吐温80，搅拌均匀；
(3)将步骤(2)所述溶液体系加入到水中，边加边搅拌，至完全澄清。
实施例4
口服液组分如下：
盐酸溴己新
2g
薄荷脑
2g
二甲基亚砜
35mL
RH40
15g
丙二醇
15mL
水
余量
共计
100mL
口服液制备方法如下：
(1)将盐酸溴己新和薄荷脑加入到二甲基亚砜中，搅拌至完全溶解；
(2)加入丙二醇，搅拌均匀，再加入RH40，搅拌均匀；
(3)将步骤(2)所述溶液体系加入到水中，边加边搅拌，至完全澄清。
实施例5
口服液组分如下：
口服液制备方法如下：
(1)将盐酸溴己新和薄荷脑加入到二甲基乙酰胺中，搅拌至完全溶解；
(2)加入RH40，搅拌均匀；
(3)将步骤(2)所述溶液体系加入到水中，边加边搅拌，至完全澄清。
实施例6
口服液组分如下：
盐酸溴己新
2g
薄荷脑
4g
二甲基乙酰胺
33mL
吐温80
10g
水
余量
共计
100mL
口服液制备方法如下：
(1)将盐酸溴己新和薄荷脑加入到二甲基乙酰胺中，搅拌至完全溶解；
(2)加入吐温80，搅拌均匀；
(3)将步骤(2)所述溶液体系加入到水中，边加边搅拌，至完全澄清。
实施例7
口服液组分如下：
盐酸溴己新
1g
薄荷脑
3.5g
二甲基亚砜
35mL
吐温80
10g
丙三醇
12mL
水
余量
共计
100mL
口服液制备方法如下：
(1)将盐酸溴己新和薄荷脑加入到二甲基亚砜中，搅拌至完全溶解；
(2)加入丙三醇，搅拌均匀，再加入吐温80，搅拌均匀；
(3)将步骤(2)所述溶液体系加入到水中，边加边搅拌，至完全澄清。
实施例8
口服液组分如下：
口服液制备方法如下：
(1)将盐酸溴己新和薄荷脑加入到二甲基亚砜中，搅拌至完全溶解；
(2)加入丙三醇，搅拌均匀，再加入RH40，搅拌均匀；
(3)将步骤(2)所述溶液体系加入到水中，边加边搅拌，至完全澄清。
协同增效试验
实验动物：健康昆明小鼠，雌雄各半，体重250g～280g；
分组：将小鼠随机分为ABCD四组，每组10只，雌雄各半。
A组为空白对照组，用生理盐水按2mL/kg灌胃；
B组为盐酸溴己新组，将1％(W/V)盐酸溴己新溶液(按实施例1配制，不加薄荷脑)稀释10倍，按2mL/kg灌胃；
C组为薄荷脑组，将2％(W/V)薄荷脑溶液(按实施例1配制，不加盐酸溴己新)稀释10倍，按2mL/kg灌胃；
D组为组合组，将含有盐酸溴己新和薄荷脑的溶液(按实施例1配制)稀释10倍，按2mL/kg灌胃。
处理：灌胃给药后0.5h，腹腔注射0.25％酚红溶液0.5mL，注射后0.5h处死小鼠，分离气管。将针头***气管内并固定，吸取5％NaHCO3溶液灌洗。将灌洗液注入一比色管中，重复3次后，将比色管在分光光度计的波长546nm处进行比色，测出吸光度，根据直线回归方程计算出痰液的酚红浓度，并计算酚红排泌量的相对百分率(实验组酚红排泌量/空白对照组酚红排泌量)。试验结果见表1。
表1各组酚红排泌量比较
组别
酚红排泌量(μg/mL)
相对百分率(％)
A
2.543182±0.163548
100
B
4.543218±0.512346
179
C
2.568491±0.368431
101
D
5.324646±0.245813
209
从表中可以看出，B组、D组酚红排泌量均高于A组，且D组显著高于B组，说明B、D两组均有祛痰作用，且D组显著优于B组。表明盐酸溴己新薄荷脑的组合，祛痰效果明显比单一的盐酸溴己新要好。C组薄荷脑组无明显祛痰作用。
不同溶剂、乳化剂以及助表面活性剂对组合物溶解性的影响试验
溶剂影响试验：在具塞试管中加入1g盐酸溴己新和2g薄荷脑，分别加入10mL的备选溶剂(乙醇、乙酸、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、丙二醇、丙三醇、异丙醇、正丁醇)，观察溶解情况，然后再逐步增加溶剂到20mL，观察溶解情况。试验结果见表2。
乳化剂影响试验：取1g盐酸溴己新和2g薄荷脑溶入到20mL筛选的溶剂中，加20mL水，从1g到10g逐步增加备选乳化剂(吐温80、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、司盘80、聚乙二醇PEG400、脂肪醇聚氧乙烯醚OE20、辛基酚聚氧乙烯醚OP10)，观察溶液变化。试验结果见表3。
助表面活性剂影响试验：取1g盐酸溴己新和2g薄荷脑，用筛选的溶剂和乳化剂做成100mL透明溶液，从1mL到10mL逐步增加备选助表面活性剂(丙二醇、丙三醇、异丙醇、正丁醇)，观察溶液变化。试验结果见表4。
表2溶剂系统的影响结果
从表中可以看出，溶剂增加至20mL时只有二甲基乙酰胺和二甲基亚砜能够将1g盐酸溴己新和2g薄荷脑完全溶解，所以溶剂选择二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。
表3乳化剂的影响试验结果
溶剂种类
吐温80
RH40
司盘80
PEG400
OE20
OP10
二甲基乙酰胺
半透明
半透明
分层
分层
浑浊
浑浊
二甲基亚砜
半透明
半透明
分层
分层
浑浊
浑浊
从表中可以看出，吐温80和RH40对溶液的乳化效果最好，所以乳化剂选择吐温80或RH40。
表4助表面活性剂的影响结果
从表中可以看出，溶剂为二甲基乙酰胺时，四种助表面活性剂对溶液体系都没有正面影响；溶剂为二甲基亚砜时，丙二醇和丙三醇可使溶液变得更加透明，说明溶剂为二甲基亚砜时可加入丙二醇或丙三醇作为助表面活性剂。
水溶性试验
分别以实施例1、实施例3、实施例5、实施例8作为供试品，分别溶于1倍水、2倍水、5倍水、10倍水、50倍水、100倍水，静置观察4h，试验结果见表5。
表5不同实施例水溶性试验结果
苦味试验
配制1％(W/V)盐酸溴己新溶液(按实施例1配制，不加薄荷脑)和盐酸溴己新薄荷脑溶液(按实施例1配制)，请10位志愿者盲试。试验结果见表6。
表6苦味试验结果
味苦(人数)
味不苦(人数)
1％盐酸溴己新溶液
10
0
盐酸溴己新薄荷脑溶液
1
9
从表中可以看出，单纯的盐酸溴己新溶液10名志愿者都觉得苦，而盐酸溴己新薄荷脑溶液9人都觉得不苦，说明薄荷脑能够有效消除盐酸溴己新的苦味。
恶心干呕试验
实验动物：健康水貂，体重1.3～1.8kg；
分组：将水貂随机分为ABCD四组，每组10只。
A组为空白对照组，用生理盐水按20mL/kg灌胃；
B组为盐酸溴己新组，将2％(W/V)盐酸溴己新溶液(按实施例4配制，不加薄荷脑)，按20mL/kg灌胃；
C组为薄荷脑组，将2％(W/V)薄荷脑溶液(按实施例4配制，不加盐酸溴己新)，按20mL/kg灌胃；
D组为组合组，将盐酸溴己新薄荷脑溶液(按实施例4配制)，按20mL/kg灌胃。
观察水貂反应，记录6h内干呕和呕吐次数。试验结果见表7。
表7各组对水貂的致呕作用
组别
致呕率
平均干呕次数
平均呕吐次数
A
0/10
0
0
B
8/10
78
4
C
0/10
0
0
D
1/10
1
0
从表中可以看出，高剂量的盐酸溴己新可导致大部分(8/10)水貂恶心、呕吐，而该剂量的盐酸溴己新与薄荷脑的组合物对水貂恶心呕吐的影响大幅度降低。说明薄荷脑与盐酸溴己新的配合能有效降低盐酸溴己新恶心呕吐的不良反应。
稳定性试验
分别以实施例1、实施例3、实施例5、实施例8作为供试品，分别进行加速试验(模拟市售包装，温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月)和长期稳定性试验(模拟市售包装，温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％，放置12个月)，试验结果见表8、表9和表10。
表8盐酸溴己新薄荷脑溶液第0天检测结果
检测项目
实施例1
实施例3
实施例5
实施例8
性状
无色澄清溶液
无色澄清溶液
无色澄清溶液
无色澄清溶液
鉴别
阳性
阳性
阳性
阳性
PH
3.22
3.34
3.25
3.41
盐酸溴己新杂质E
0.003％
0.005％
0.004％
0.006％
盐酸溴己新总杂质
0.016％
0.018％
0.015％
0.019％
盐酸溴己新含量
98.4％
99.6％
97.2％
101.1％
薄荷脑含量
100.7％
98.5％
101.4％
99.2％
表9盐酸溴己新薄荷脑溶液加速试验检测结果
检测项目
实施例1
实施例3
实施例5
实施例8
性状
无色澄清溶液
无色澄清溶液
无色澄清溶液
无色澄清溶液
鉴别
阳性
阳性
阳性
阳性
PH
3.19
3.35
3.23
3.46
盐酸溴己新杂质E
0.010％
0.013％
0.011％
0.012％
盐酸溴己新总杂质
0.023％
0.025％
0.021％
0.024％
盐酸溴己新含量
98.5％
99.4％
97.6％
100.9％
薄荷脑含量
100.3％
98.7％
101.3％
99.5％
表10盐酸溴己新薄荷脑溶液长期稳定性试验检测结果
检测项目
实施例1
实施例3
实施例5
实施例8
性状
无色澄清溶液
无色澄清溶液
无色澄清溶液
无色澄清溶液
鉴别
阳性
阳性
阳性
阳性
PH
3.21
3.35
3.25
3.43
盐酸溴己新杂质E
0.007％
0.009％
0.008％
0.011％
盐酸溴己新总杂质
0.019％
0.022％
0.018％
0.023％
盐酸溴己新含量
98.3％
99.6％
97.0％
101.4％
薄荷脑含量
100.6％
98.4％
101.1％
99.0％
综上可知，本发明的盐酸溴己新薄荷脑溶液稳定性很好，长期储存不变色，盐酸溴己新和薄荷脑含量稳定，且盐酸溴己新杂质含量很低。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
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