用于治疗皮肤疾病氰基芳烃-苯胺化合物
阅读说明：本技术 用于治疗皮肤疾病氰基芳烃-苯胺化合物 (Cyanoarene-aniline compounds for the treatment of skin diseases ) 是由 J·金凯德 M·邓克顿 于 2019-11-20 设计创作，主要内容包括：本文提供了化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法、以及使用该化合物和组合物在治疗对象的疾病或病症的方法,其中对象需要MEK抑制剂,其中该化合物是根据式(I)的化合物：其中R～(1)、R～(2)、R～(2a)、R～(3a)、R～(3)和X如本文所述。(Provided herein are compounds, pharmaceutical compositions comprising the compounds, methods of making the compounds, and methods of using the compounds and compositions in the treatment of a disease or disorder in a subject, wherein the subject is in need of a MEK inhibitor, wherein the compounds are according to formula (I): wherein R is 1 、R 2 、R 2a 、R 3a 、R 3 And X is as described herein.)
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年11月20日提交的美国临时申请第62/769,871号的优先权，其全部内容并入本文，用于所有目的。
发明背景
1型神经纤维瘤病(NF1)发生于约1：3500的新生儿中，是影响人类神经功能的最常见的常染色体显性单基因疾病之一。临床上，NF1疾病的特征是存在良性外周神经肿瘤，称为神经纤维瘤，涉及NF1基因中双等位基因突变的雪旺(Schwann)细胞，以及其他肿瘤和非肿瘤表现。参见Jousma等.小儿血癌(Pediatr.Blood Cancer)62：1709-1716,2015。NF1与几种皮肤疾病相关，包括皮肤神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤；咖啡牛乳色斑(Caféau laitspot)；和腋下和腹股沟的雀斑。皮肤神经纤维瘤发生在超过95％的NF1患者中，并可以出现在身体的任何地方，导致瘙痒、刺激、感染、身体疼痛和毁容。而且，皮肤神经纤维瘤与社交隔离和焦虑有关。
NF1是由一个或多个NF1(一种使RAS通路失活的基因)中种系突变引起的。因为NF1基因编码Ras-GAP蛋白，NF1缺失导致高Ras-GTP。因此，NF1的研究集中聚焦在检测Ras信号通路(包括Ras-MAPK级联)中的抑制剂。参见Jousma等小儿血癌(Pediatr.Blood Cancer)62：1709-1716,2015。根据它们的MAPK模块(module)，已确定并命名了四种不同的MAPK级联。参见Akinleye等.血液学与肿瘤学杂志(Journal of Hematology&Oncology)6:27,2013。MEK蛋白属于一个酶家族，其在四种MAP激酶信号通路中，它们位于各自特定的MAPK靶点的上游。这些MEK蛋白中的两个(MEK1和MEK2)密切相关，参与这一信号通路级联。MEK1和MEK2的抑制剂已显示出能有效地抑制Ras下游的MEK信号转导，从而为靶向MEK治疗NF1提供了有力的理论基础。参见Rice等.医药化学通讯(Medicinal Chemistry Letters)3:416-421,2012。
目前可用的MEK抑制剂设计成具有用于全身递送的口服生物利用度，并且与显著的副作用相关，包括左室射血分数降低、肌酸磷酸激酶升高、肺炎、肾功能衰竭、腹泻、感染、荨麻疹(uticaria)和斑丘疹，所有这些都是剂量限制或需要永久停用的。此外，临床试验显示长时间高剂量使用MEK抑制剂会产生副作用。参见Huang等.眼部药理学和治疗学杂志(J.Ocul.Pharmacol.Ther.)25:519–530,2009.例如，PD0325901(一种正在进行临床试验的MEK抑制剂)表现出了与共济失调、意识模糊和晕厥相关的神经副作用。此外，全身暴露于MEK抑制剂还观察到一些其他副作用，包括：痤疮样皮疹、CPK升高、恶心、呕吐、腹泻、腹痛和疲劳。因此，需要治疗NF1相关的皮肤神经纤维瘤的MEK的疗法，以限制这些严重的副作用。
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