阅读说明：本技术 一种Ferrostatin-1及其衍生物在制备治疗或预防电离辐射损伤药物中的应用 (Application of Ferrostatin-1 and derivatives thereof in preparation of medicines for treating or preventing ionizing radiation injury ) 是由 李德冠 董辉 樊赛军 董银萍 王梅芳 张远洋 吴静 张俊伶 路璐 于 2020-07-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种Ferrostatin-1及其衍生物在治疗或预防电离辐射损伤药物中的应用,涉及医药技术领域,具体公开了Ferrostatin-1及其衍生物在制备预防/治疗电离辐射引起的放射性肠损伤、放射性骨髓损伤和肌体DNA损伤药物中的应用。本发明提供的Ferrostatin-1及其衍生物对自然电离辐射、人工辐射有防护作用,可以作为放射性物质辐射、核物质泄露、空间电离辐射以及肿瘤放疗引起的生命体损伤防护方面的药物。本发明为Ferrostatin-1的应用提供了新的思路,为治疗或预防电离辐射损伤药物提供了新的参考。(The invention discloses application of Ferrostatin-1 and derivatives thereof in medicines for treating or preventing ionizing radiation damage, relates to the technical field of medicines, and particularly discloses application of Ferrostatin-1 and derivatives thereof in preparing medicines for preventing/treating radioactive intestinal damage, radioactive bone marrow damage and body DNA damage caused by ionizing radiation. The Ferrostatin-1 and the derivatives thereof provided by the invention have protective effects on natural ionizing radiation and artificial radiation, and can be used as medicines for protecting living body damage caused by radioactive substance radiation, nuclear substance leakage, space ionizing radiation and tumor radiotherapy. The invention provides a new idea for the application of Ferrostatin-1 and a new reference for the medicine for treating or preventing ionizing radiation injury.)

一种Ferrostatin-1及其衍生物在制备治疗或预防电离辐射 损伤药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种Ferrostatin-1及其衍生物在制备治疗或预防电离辐射损伤药物中的应用。

背景技术

辐射可分为非电离辐射和电离辐射。其中，电离辐射的能量强于非电离辐射，能够对人体健康产生较大伤害。电离辐射包括自然电离辐射和人工辐射，自然电离辐射又包括宇宙射线、地球原生放射性核素、空气中氡的衰变产物以及各种天然存在的放射性核素；人工辐射则包括医用X射线、来自大气核武器试验的放射性尘埃、由核工业排出的放射性废物、工业用γ射线、60Co射线、重离子辐射、肿瘤放疗治疗中的辐射等。近年，人类对核能利用的不断深入(例如核电站、医学诊断等)，人类也面临更多电离辐射污染风险。

然而，目前用于电离辐射损伤治疗的药物非常有限。本申请正是基于这一原因而开展了相关研究，经过长期的筛选研究，终于发现具有明显辐射防护作用的化合物Ferrostatin-1，并同时探讨Ferrostatin-1及其衍生物在制备治疗或预防电离辐射损伤药物中的应用，通过开拓Ferrostatin-1的新用途以填补领域空白。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种Ferrostatin-1及其衍生物在治疗或预防电离辐射损伤药物中的应用，所述Ferrostatin-1及其衍生物能够有效的预防或治疗电离辐射对生物体造成的损伤，为此，本发明为Ferrostatin-1的应用提供了新的思路，为治疗或预防电离辐射损伤药物提供了新的参考。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种Ferrostatin-1及其衍生物在制备治疗或预防电离辐射损伤药物中的应用。

本发明将Ferrostatin-1及其衍生物应用于治疗或预防电离辐射损伤药物，能够有效预防及治疗电离辐射对生物体造成的损伤；

具体地，Ferrostatin-1的分子结构及作用效果如下所示：

Ferrostatin-1(Fer-1)，CAS号：347174-05-4，是一种有效的选择性的ferroptosis抑制剂，可清除脂质ROS。

现有研究表明，Ferrostatin-1(2μM)作用于癌细胞，抑制Erastin诱导的Ferroptosis，Ferroptosis是一种铁依赖性的的非凋亡性细胞死亡，Ferrostatin-1作用于新生大鼠脑片，能够抑制谷氨酸盐诱导的细胞死亡。

Ferrostatin-1不仅是一种脂质ROS清除剂，具有N-环己基部分，能够作为生物膜内亲脂锚，而且Ferrostatin-1不抑制细胞外信号调节激酶(ERK)磷酸化或HT-1080细胞增殖停滞，以说明Ferrostatin-1不抑制MEK/ERK通路，能螯合铁或抑制蛋白合成；并且Ferrostatin-1抑制Erastin诱导的胞浆和脂质ROS积累，在无细胞条件下，Ferrostatin-1容易氧化稳定自由基2,2-二苯基-1-苦肼基(DPPH)。

优选的，所述药物包括预防/治疗电离辐射引起的放射性肠损伤药物。

优选的，所述药物包括预防/治疗电离辐射引起的放射性骨髓损伤药物。

优选的，所述药物包括预防/治疗电离辐射引起的肌体DNA损伤药物。

需要说明的是，本发明对多种放射性器官损伤均具有一定的预防及治疗作用，应用范围广泛，便于药物的推广及使用。

优选的，所述药物包括肿瘤放射治疗辅助药物。

优选的，所述肿瘤包括肠肿瘤、造血系统肿瘤、骨髓瘤。

本发明中的Ferrostatin-1及其衍生物对于多种肿瘤放射治疗过程中产生的器官损伤有明显的预防或治疗作用，能够降低肿瘤放疗过程中射线对人体产生的副作用。

其中，所述电离辐射包括天然电离辐射和人工辐射；且所述电离辐射的射线包括X射线、γ射线等。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明公开提供了一种Ferrostatin-1及其衍生物作为一种细胞脂质ROS的清除剂，在制备治疗或预防电离辐射损伤药物中的应用，具有如下优异效果：

(1)本发明公开的Ferrostatin-1及其衍生物对多种放射性器官损伤均具有一定的预防及治疗作用，应用范围广泛，便于药物的推广及使用；

(2)本发明公开的Ferrostatin-1及其衍生物对多种电离辐射损伤具有一定的预防及治疗作用，应用范围广泛，且效果显著；

综合上述分析可知，本发明提供的Ferrostatin-1及其衍生物对自然电离辐射、人工辐射有防护作用，可以作为放射性物质辐射、核物质泄露、空间电离辐射以及肿瘤放疗引起的生命体损伤防护方面的药物；本发明为Ferrostatin-1的应用提供了新的思路，同时为治疗或预防电离辐射损伤药物提供了新的参考。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为Ferrostatin-1提高受照小鼠30天生存率图。

图2为Ferrostatin-1提高受照小鼠骨髓细胞活力图。

图3为Ferrostatin-1降低受照小鼠骨髓细胞中的ROS水平和DNA损伤图。

图4为受照小鼠肠道组织HE染色结果图。

图5为受照小鼠中肠道组织tunel染色结果图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明实施例公开了一种Ferrostatin-1及其衍生物在制备治疗或预防电离辐射损伤药物中的应用。

其中，药物包括预防/治疗电离辐射引起的放射性肠损伤药物。

进一步的，药物包括预防/治疗电离辐射引起的放射性骨髓损伤药物。

进一步的，药物包括预防/治疗电离辐射引起的肌体DNA损伤药物。

进一步的，药物包括肿瘤放射治疗辅助药物。

更进一步的，肿瘤包括肠肿瘤、造血系统肿瘤、骨髓瘤。

为进一步完善本发明技术方案，电离辐射包括天然电离辐射和人工辐射；且所述电离辐射的射线包括X射线、γ射线等。

下面通过具体实验来进一步说明本发明中的技术方案。

本发明实验中使用的照射源为137Cs-γ照射源或X射线辐照仪，160KV，由中国医学科学院放射医学研究所提供；实验动物为C57BL/6小鼠，采购自北京华阜康公司；Ferrostatin-1试剂购自阿拉丁公司，DCFH探针购自碧云天；H2AX抗体购自美国CST公司；使用的仪器包括流式细胞仪、酶标仪、细胞计数仪、离心机和超净台等。

实验1：全身照射小鼠生存率测定

对小鼠全身辐射照射后，定期称重，每日观察小鼠死亡情况。

在对小鼠分别腹腔注射5,10,20mg/kg Ferrostatin-1后，给予小鼠全身9.0Gy照射，为137Cs-γ照射源，观察小鼠30天生存率。发现20mg/kg的Ferrostatin-1可提高受照小鼠生存率(具体参见说明书附图1)。

结果显示，Ferrostatin-1对辐射损伤具有明显的防护作用。

实验2：对受照小鼠骨髓细胞的保护作用

无菌提取小鼠骨髓细胞，照射剂量为1Gy，采用160KV，X射线照射。照射前0.5h加入不同浓度的Ferrostatin-1(0.5、1、5、10、20μM)。照射18h后，加入生物发光试剂，检测骨髓细胞活力。结果如说明书附图2所示，1Gy照射对小鼠骨髓细胞活力具有明显的抑制作用，而5μM Ferrostatin-1对骨髓细胞具有明显的保护作用，与对照组相比，P<0.01。

实验3：对受照小鼠骨髓细胞ROS水平和DNA损伤的影响

无菌提取小鼠骨髓细胞，照射剂量为1Gy，采用160KV，X射线照射。照射前0.5h加入5μM的Ferrostatin-1。照射18h后，收集骨髓细胞，一部分加入DCFH探针进行细胞染色，检测ROS水平。另一部分进行固定破膜后，加入H2AX抗体，流式分析，结果见说明书附图3，Ferrostatin-1可显著降低受照小鼠骨髓细胞中的ROS水平和H2AX表达。H2AX是DNA损伤的标志，其表达高低可在一定程度上表明DNA损伤的程度。

实验4：对受照小鼠肠道防护作用

小鼠按照射剂量分为0、9Gy，5只/组，采用全身照射，137Cs-γ照射源。照射前1h和照射后1d分别腹腔注射一次Ferrostatin-20mg/kg，每处理组5只。照射3天后，取肠道组织，进行组化染色，结果见说明书附图4和附图5，由结果显示，Ferrostatin-1对肠道辐射损伤具有显著保护作用，可抑制小鼠肠道细胞凋亡。

其中，说明书附图4中，A:正常小鼠肠道组织HE染色；B:受照小鼠肠道组织HE染色；C：Ferrostatin-1给药小鼠肠道组织HE染色；该图表明Ferrostatin-1对小鼠肠道结构具有保护作用。

说明书附图5中，A:正常小鼠肠道组织tunel染色；B:受照小鼠肠道组织tunel染色；C：Ferrostatin-1给药小鼠肠道组织tunel染色。该图表明Ferrostatin-1可抑制小鼠肠道细胞的凋亡。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。