阅读说明：本技术 结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用 (Levamlodipine maleate eutectic drug crystallized in triclinic system and preparation method and application thereof ) 是由 凌云 周亚明 贾瑜 陈珍霞 邓名莉 刘小锋 杨永泰 向睿卿 于 2020-05-17 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用,该共晶药物化学通式为(C<Sub>20</Sub>H<Sub>26</Sub>ClN<Sub>2</Sub>O<Sub>5</Sub>)·(C<Sub>4</Sub>H<Sub>3</Sub>O<Sub>4</Sub>)·(H<Sub>2</Sub>O)<Sub>n</Sub>,其中：C<Sub>20</Sub>H<Sub>26</Sub>ClN<Sub>2</Sub>O<Sub>5</Sub>是左旋氨氯地平游离碱中伯氨被质子化的分子式；C<Sub>4</Sub>H<Sub>3</Sub>O<Sub>4</Sub>是脱一个质子的(Z)-2-丁烯二酸；0≤n<1；共晶药物分子结晶于三斜晶系,P1手性空间群,晶胞大小：<Image he="51" wi="700" file="DDA0002495160120000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>α＝97.7～97.9°,β＝92.6～93.0°,γ＝109.2～109.6°,<Image he="72" wi="395" file="DDA0002495160120000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>本发明提供的共晶药物具有明确的晶型、晶体学参数及确切的原子空间位置,不同于市售的马来酸左旋氨氯地平,其制备方法简单,颗粒晶型明确,易于质量控制和规模生产。(The invention provides a maleic acid levoamlodipine eutectic drug crystallized in a triclinic system and a preparation method and application thereof, wherein the chemical general formula of the eutectic drug is (C) 20 H 26 ClN 2 O 5 )·(C 4 H 3 O 4 )·(H 2 O) n Wherein: c 20 H 26 ClN 2 O 5 Is a molecular formula of protonized primary ammonia in free base of the levamlodipine; c 4 H 3 O 4 Is deprotonated (Z) -2-butenedioic acid; n is more than or equal to 0<1; the eutectic drug molecules are crystallized in a triclinic system, P1 chiral space group, unit cell size: α＝97.7～97.9°,β＝92.6～93.0°，γ＝109.2～109.6°, the eutectic medicine provided by the invention has definite crystal form, crystallographic parameters and definite atom space positions, is different from commercially available levoamlodipine maleate, has a simple preparation method and definite particle crystal form, and is easy for quality control and mass production.)

结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方 法和应用

技术领域

本发明涉及晶型药物技术领域，具体涉及一种结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物及其制备方法和应用。

背景技术

晶型药物由于稳定性、重现性、生物利用度及操作性等方面的优势，在成药中被优先选用。晶型药物包括药物分子的多晶型、水合物、溶剂化物和盐类等种类。左旋氨氯地平作是消旋体氨氯地平的手性拆分结构，是左旋结构。研究指出左旋氨氯地平的降血压能力是右旋对映异构体的1000倍，同时右旋对应异构体具有较高的生物安全风险，因此左旋氨氯地平相较于消旋体而言是最为理想的长效降压药物，深受广大医生患者的信赖，是治疗高血压常用药物。

左旋氨氯地平是一种游离碱化合物，需成盐结晶。目前，国内市售的左旋氨氯地平成盐药物主要是苯磺酸左旋氨氯地平和马来酸左旋氨氯地平(结构式如下所示)。

市售的马来酸左旋氨氯地平，商品名：玄宁，由石药集团生产，专利CN103058914A公开了马来酸左旋氨氯地平晶型及其制备方法，然而，其提供的所谓晶型药物，缺少晶型药物各项关键参数(如：空间群、晶系、单胞、手性纯度等)，不具有晶型药物保护所需的关键内容，且不具有共晶药物必须的分子结构信息。另一方面，药物的晶型不同，其理化性质差异显著，会直接影响其在生理条件下的溶出及吸收效率，进而影响药物的生物利用度和临床疗效等。现有马来酸左旋氨氯地平溶解度不佳，生物利用度低，无法满足大规模片剂生产需求。

发明内容

本发明的目的是提供一种结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物，不同于市售的马来酸左旋氨氯地平，本发明提供的晶型药物具有明确的晶体学各项参数，明确的共晶分子空间结构和周期性堆砌方式，提高马来酸左旋氨氯地平的溶解度，潜在地，有利于晶型药物质量控制，有利于在规模化片剂应用中的质量评价，确保晶型药物的稳定性。

本发明的另一目的在于提供一种结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物的单晶制备方法和应用。本发明提供的制备该晶型药物的方法简单易行，所制得共晶药物粒径均一，具有明确的晶体学特征，潜在地，适于规模化制备和片剂应用。

为达到以上目的，本发明的第一方面，提供结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物，该共晶药物结晶于三斜晶系，P1手性空间群，晶胞大小：

α＝97.7～97.9°，β＝92.6～93.0°，γ＝109.2～109.6°，手性绝对构型由晶体学Flack值等于0.123(14)确定。需要说明的是，单胞数值的括号内数值为受限于溶剂分子及个数，测试仪器及分析方法产生的数值误差。

上述晶体学测量参数通过X-射线单晶衍射测试方法获得，基本过程如下：

选取满足测试所需的尺寸大小的晶体，并将该晶体“铆”于玻璃丝顶端，固定于测试仪器上。X-射线晶体数据在德国布鲁克D8 VENTURE型号的X-射线单晶衍射仪进行测试，使用MetalJet液态镓合金靶光源，用Ga-Kα辐射以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正。吸收校正采用SADABS程序。用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构修正。所有解析过程采用SHELXTL程序包完成。

本发明的第二方面，提供一种结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物，其特点是，所述共晶结构的分子通式是：(C₂₀H₂₆ClN₂O₅)·(C₄H₃O₄)·(H₂O)_n，其中：化学式C₂₀H₂₆ClN₂O₅是左旋氨氯地平游离碱分子中伯氨被质子化的分子式；化学式C₄H₃O₄是脱一个质子的(Z)-2-丁烯二酸(俗称：马来酸)；H₂O是结晶水分子，0≤n<1，其分子结构式为：

需要说明的是，n的具体数值受限于成盐反应中溶剂的类型、温度条件，以及后续的产物干燥条件而具有一定范围内的可变性，这种变化不影响共晶晶型，新制的该共晶药物通常n＝0。

本发明的第三方面，提供一种结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物的单晶制备方法，其特点是，所述马来酸左旋氨氯地平具有上述描述的共晶晶型，所述共晶晶型的单晶产物制备方法包括以下步骤：

(1)将左旋氨氯地平游离碱与成盐试剂投料至反应容器中；

(2)向反应容器中加入适量的配置好的溶剂，并搅拌使其充分混合；

(3)反应溶液搅拌升温至目标温度保温一定时间，冷却析晶、过滤分离，即得。

本发明所提供的制备方法是经典的低温溶剂热制备共晶药物单晶的方法，即：游离碱和成盐试剂在合适的摩尔比、溶剂、温度、反应时间条件下，经密闭反应、成核生长制备而得。

需要说明的是，这里使用的左旋氨氯地平均为市售化工原料，如果用于制药，则使用满足GMP要求的原料药，最优的，使用结晶于P2₁2₁2₁的左旋氨氯地平游离碱作为原料。这里使用的溶剂为水、乙醇、乙酸乙酯中的任意一种市售化工原料或其混合溶剂。如果是用于制药，则最好使用满足制药要求纯度的相应溶剂。

在所述步骤(1)中，所述的成盐试剂是指马来酸，所述的加入的马来酸的量以满足左旋氨氯地平游离碱完全成盐为目的，较佳地，在所述步骤(2)中，所述的左旋氨氯地平游离碱与所述的马来酸的摩尔比是1:1～2。

在所述步骤(2)中，所述的左旋氨氯地平游离碱与所述的溶剂的比例可以根据生产需要确定，以将左旋氨氯地平游离碱完全溶解为目的，较佳地，在所述步骤(2)中，所述左旋氨氯地平游离碱与所述溶剂的摩尔比是1:50～200。

在所述步骤(3)中，所述的反应液升温至目标温是指在50～90℃温度范围内，较佳地，50～70℃，所述的保温一定时间是指时间不小于2小时，小于此数值，难以形成晶相或产率的经济效益过低，较佳地，5～24小时。

在所述步骤(3)中，所述的保温过程可根据具体生产中仪器设备条件确定，可采用恒温加热装置使其密闭保温，也可以是加热回流装置，较佳地，采用密闭反应仪器保温。

在所述的左旋氨氯地平共晶盐产物的制备步骤(3)中，还包括冷却，冷却温度一般比保温反应温度低即可，较佳地，在所述步骤(3)中，将温度降至5-25℃结晶。

为了取得晶体产物，较佳地，在所述步骤(3)中还包括过滤、母液洗涤(原结晶溶液)，室温干燥。

所述过滤可以采用任何合适的方法，较佳地，在所述步骤(3)中，所述过滤是减压过滤。

通过上述方法制备的所述一种结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物的单晶，在外观上是片状的无色透明晶体，大小0.05×0.18×0.25mm。

本发明的有益效果，或与现有技术相比的主要优点是：

(1)本发明提供的马来酸左旋氨氯地平共晶药物的单晶，它结晶于三斜晶系，P1手性空间群的晶体，具有明确的晶型、晶体学参数及确切的原子空间位置，市售的马来酸左旋氨氯地平共晶晶型不具有上述晶体学参数，相对于苯磺酸左旋氨氯地平溶解度提高。

(2)本发明提供的一种结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物，它的分子通式是：(C₂₀H₂₆ClN₂O₅)·(C₄H₃O₄)·(H₂O)_n。本发明提供的分子通式明确指出左旋氨氯地平游离碱分子中伯氨被质子化，具体分子式为C₂₀H₂₆ClN₂O₅；马来酸虽然是典型的二酸，但仅有一个酸被脱质子，具体分子式为C₄H₃O₄。

(3)本发明提供的一种结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物，单晶制备方法操作简单、晶体晶型规则，粒径尺寸均匀，大小可以通过冷却速率调控，片剂样品辅料原料来源广、生物相容性高、适于大规模推广应用。

附图说明

图1是本发明提供的结晶于三斜晶型的马来酸左旋氨氯地平共晶药物的一具体实施例的晶体学分子结构图。

图2是本发明提供的结晶于三斜晶型的马来酸左旋氨氯地平共晶药物的一具体实施例的晶体学单胞结构图。

具体实施方式

为了明确本发明提供的一种结晶于三斜晶型的马来酸左旋氨氯地平共晶药物及其单晶制备方法和应用。为了能够更清楚地理解本发明的技术内容，特举以下实施例详细说明。

实施例1

本发明的富马酸左旋氨氯地平共晶药物晶型的制备

1)称取左旋氨氯地平游离碱2.06克，马来酸0.58克于反应釜中；

2)配置23mL乙醇与10mL乙酸乙酯的混合溶剂，加入至反应釜中；

3)密封反应釜，升高温度至60℃，保温5小时，然后静置缓慢冷却至室温，得到无色透明、形貌均一的晶体产物；

4)将所得的晶体产物减压过滤，原结晶溶液洗涤，即得。

以下具体实施例2-8，制备方法同实施例1，其具体的工艺参数见表1。

表1实施例2-8具体的工艺参数

实施例9

X-射线单晶衍射测试

以实施例1制备的马来酸左旋氨氯地平共晶晶体为例，挑选晶体质量和大小满足测试仪器要求的晶体，采用德国布鲁克公司D8 VENTURE型号的X-射线单晶衍射仪进行测试，测试参数按照仪器制定的策略进行。使用MetalJet液态镓合金靶光源，用Ga-Kα辐射

以ω扫描方式收集衍射数据并进行Lp校正。吸收校正采用SADABS程序。用直接法解析结构，用差值傅立叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构修正。所有解析过程采用SHELXTL程序包完成。

上述测量中，晶体测试可以在任何一台X-射线单晶衍射仪器上测试，不限于德国布鲁克公司D8 VENTURE型号，光源不限于Ga靶。测试所得的晶体学数据不依赖于解析方法。测试及解析所得晶体学数据是表2：

表2

实施例10

本发明提供的共晶药物单晶样品的溶解度测试。

溶解度测试按照药物溶解度测试表征流程。具体而言，精确称取200毫克的过筛样品，经造粒后，置于玻璃瓶中，分散于温度为37℃，pH为7.4的PBS缓冲溶液中，然后密闭，放置于温度为37℃的摇床上，将转速设置为100rpm。在t＝5小时取出瓶子，采用200nm滤膜将固体与滤液分离，滤液中的含量采用238nm波长的紫外-可见分析方法分析含量。样品平行测量3次，测量得到其溶解度为0.128±0.018mg/mL，表明本发明提供的晶型相对于苯磺酸左旋氨氯地平溶解度有所提高。实施例1-8的样品具有类似的溶解度。

实施例11

本发明提供的共晶药物单晶样品的片剂应用

原辅料	mg/片
		本发明共晶药物	3.15
微晶纤维素	62.49
		磷酸氢钙	15.61
β-环糊精	15.75
		羧甲淀粉钠	2.00
硬脂酸镁	1.00
		总计	100

制备方法：将新制的结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平晶体颗粒真空40℃干燥过夜，晶体样品与β-环糊精及适量水在高速星云式球磨机中球磨30分钟，然后样品经真空40℃干燥、粉碎、过100目筛分后，再加入剩余辅料。混合样品经混合机充分混合均匀后，压制成片剂。本片及含有左旋氨氯地平2.5mg。

综上，本发明提供的结晶于三斜晶系的马来酸左旋氨氯地平共晶药物不同于市售的马来酸左旋氨氯地平，具有明确的晶体学相关参数，单胞大小，及共晶结构的空间构型及排列。本发明提供的这种药物共晶晶型原料广泛易得，制备方法简单易行，所制得的晶体晶型规则，粒径尺寸均匀可控，潜在地，适于规模化片剂生成和质控。

本领域的技术人员应理解，上述描述及附图中所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。