一种2-甲基吡啶-n-氧化物合成方法
阅读说明：本技术 一种2-甲基吡啶-n-氧化物合成方法 (Synthesis method of 2-methylpyridine-N-oxide ) 是由 张升 张宽宇 万红根 张太亮 刘进水 于 2021-06-08 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法,属于农药/医药化学品中间体技术领域。该合成方法以苯作溶剂,反应过程中使用氧化钼和TEBA为复合催化剂,包括以下步骤：(1)将2-甲基吡啶溶于苯中,得到反应液A；(2)在低温条件下,向反应液A缓慢滴入过氧化氢,同时添加氧化钼和TEBA进行反应,跟踪反应3-5小时,使2-甲基吡啶的含量控制在0.5％以下,所述的低温条件为50℃；(3)反应完成后,减压蒸苯,对反应液进行冷冻,得到2-甲基吡啶-N-氧化物。该方法以苯为溶剂,以氧化钼和TEBA作为复合催化剂,缓慢滴入过氧化氢,有效控制了副反应的发生,直接反应的产品纯度高达99％以上。(The invention discloses a method for synthesizing 2-methylpyridine-N-oxide, belonging to the technical field of pesticide/pharmaceutical chemical intermediates. The synthesis method takes benzene as a solvent, uses molybdenum oxide and TEBA as a composite catalyst in the reaction process, and comprises the following steps: (1) dissolving 2-methylpyridine in benzene to obtain a reaction solution A; (2) slowly dropping hydrogen peroxide into the reaction liquid A under the low temperature condition, simultaneously adding molybdenum oxide and TEBA for reaction, tracking the reaction for 3-5 hours to control the content of 2-methylpyridine to be below 0.5 percent, wherein the low temperature condition is 50 ℃; (3) after the reaction is finished, benzene is evaporated under reduced pressure, and the reaction liquid is frozen to obtain the 2-methylpyridine-N-oxide. The method takes benzene as a solvent, takes molybdenum oxide and TEBA as a composite catalyst, slowly drops hydrogen peroxide, effectively controls the occurrence of side reaction, and the purity of the product of direct reaction reaches more than 99 percent.)
技术领域
本发明属于农药/医药化学品中间体技术领域，更具体地说，涉及一种2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法。
背景技术
甲基吡啶氮氧化物是一类重要的有机化工中间体，在农药、医药、染料、杀虫剂、合成树脂等方面有着广泛的应用，特别是在新型农药和医药的应用方面，含吡啶基团的产品表现出很强的生理活性。尤其是2-甲基吡啶-N-氧化物是新冠病毒的重要药物中间体，要求纯度高，醋酸含量≤0.5％，水份≤0.5％。由于甲基吡啶氮氧化物中氧原子的存在，使得它在不同的反应条件下，该氧原子既可以作为电子给予者，也可以作为电子接受者，因此氮-氧基团使吡啶环上2、4的亲核取代反应和亲电取代反应活性均有所增加。
目前合成2-甲基吡啶-N-氧化物的主要方法：过氧化物直接氧化法和催化氧化法。其中第一种直接氧化法：例如中国专利申请号：201810030946.0，申请日：2018年1月12日，发明创造名称为：一种制备3-甲基吡啶-N-氧化物的方法，该方法通过3-甲基吡啶与过氧化氢在微混合器中快速混合并在高温条件下于微反应器中完成氧化，生成的3-甲基吡啶-N-氧化物溶液经过进一步闪蒸得到产品，氧化物容易发生爆炸。
第二种催化氧化法：例如韩国专利申请号：KR1020030027253，申请日：2003年4月29 日，发明创造名称为：制备2-甲基吡啶-N-氧化物的方法包括在强酸性阳离子交换树脂催化剂存在下使1当量的2-甲基吡啶与1.0至1.5当量的乙酸和1.0至2.5当量的过氧化氢反应，其中强酸阳离子交换树脂的量为每1g 2-甲基吡啶0.2～0.5g；反应温度为70～100℃；反应时间为 3小时。
再如中国专利申请号：201210223680.4，申请日：2012年6月29日，发明创造名称为：一种甲基吡啶氮氧化物的制备方法；中国专利申请号：201510554713.7，申请日：2015年9 月4日，发明创造名称为：一种甲基吡啶氮氧化物的氧化合成方法；中国专利申请号：201510365861.4，申请日：2015年6月29日，发明创造名称为：一种吡啶类氮氧化物的高效多相催化的制备方法；中国专利申请号：201710004690.1，申请日：2017年1月4日，发明创造名称为：一种3-甲基吡啶氮氧化物的催化合成方法。上述的这些专利中普遍采用过氧化氢作为氧化剂，其中过氧化氢的质量分数在25％～30％之间。在催化剂(钛硅分子筛、过渡金属氧化物或其盐类等)的作用下，于加热条件下与3-甲基吡啶原料在催化剂存在下反应制得3-甲基吡啶-N-氧化物。
此外，非专利文献也公开了一些制备方法，例如周杰等在《3-甲基吡啶氮氧化物的催化合成研究》中公开了在相对于3-甲基吡啶的催化剂用量为4.5％，反应时间为2h，3-甲基吡啶与H2O2及醋酸的量的比在1：1.5：1.5～1：1.6：1.6，反应温度为80℃时，反应效果最佳，3- 甲基吡啶的转化率可达98.1％。2006年，Suman L.Jain[Jain,S.；Joseph,J.；Sain,B.Alumia supported MoO3:an efficient and recyclable catalyst for selectiveoxidation of tertiary nitrogen compounds to N-oxides using anhydrous TBHP asoxidant under mild reaction conditions[J]. Cayalysis.Lett.2007,115:8-12.]课题组报道了利用氧化铝负载的MoO3催化剂在一种新的氧化剂叔丁基过氧化氢(TBHP)的作用下来催化氧化叔胺类化合物，合成一系列的目标产物，该体系能很好的氧化叔胺类化合物，底物普适性好，收率较高，催化剂可以套用，但反应温度也较高，能耗较大。2010年，丁勇[Ding,Y.；Zhao,W.The oxidation of pyridine and alcohol using the Keggin-typelacunary polytungstophosphste as a temperature-controlled phase transfercatalyst[J].J.Mol.Catal.A:Chem.2011,337:45-51.]课题组开始使用一种温控型相转移催化剂，即Keggin型有孔聚钨磷酸盐。该催化剂的特点在于当体系温度过高时处于溶剂状态即均相，促进反应的进行；当温度下降到室温时又析出，呈非均相状态，利于体系的分离。该催化剂能够套用多次，且环境友好，该文献还利用该体系研究了醇类的氧化。
可以发现，上述的通常做法是冰醋酸作溶剂，双氧水滴加，存在的缺陷是：(1)反应时间长，原料2-甲基吡啶有2-3％反应不完，双氧水需要加入过量；(2)反应温度相对较高，由于2-甲基吡啶-N-氧化物受热不稳定，尤其在醋酸、双氧水体系中，只要加热就会发生爆炸可能：(3)2-甲基吡啶-N-氧化物中的冰醋酸、水不容易去除；(4)污染大。2-甲基吡啶-N-氧化物市场需求量比较大，因此研发一种环保、高效、经济的2-甲基吡啶-N-氧化物的合成方法意义重大。
发明内容
1、发明要解决的技术问题
针对现有2-甲基吡啶-N-氧化物制备温度高、污染多、产品纯度低以及水份含量高的问题，本发明提供一种2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，原料2-甲基吡啶转化率可达到99％，产品纯度达到99％，水份≤0.5％。
2、技术方案
为达到上述目的，本发明提供的技术方案为：
本发明的2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，以苯作溶剂，反应过程中使用氧化钼和TEBA 为复合催化剂，包括以下步骤：
(1)将2-甲基吡啶溶于苯中，得到反应液A；
(2)在低温条件下，向反应液A缓慢滴入过氧化氢，同时添加氧化钼和TEBA进行反应，跟踪反应35-小时，使2-甲基吡啶的含量控制在0.5％以下，所述的低温条件为50℃，需要说明的是低温条件是相对的，本发明限定以50℃为界线，大于50℃为高温，小于等于50℃为低温；
(3)反应完成后，减压蒸苯，对反应液进行冷冻，得到2-甲基吡啶-N-氧化物。本发明的反应液的冷冻温度为0℃以下，2-甲基吡啶-N-氧化物的熔点为41-45℃，冷冻后为淡黄色晶体。
于本发明的一种可能实施方式中，步骤(1)中2-甲基吡啶与苯的体积比为1：2。通过控制2-甲基吡啶与苯的体积比，一方面使得2-甲基吡啶充分溶解于苯中，另一方面可以减少后续减压蒸苯的时间。
于本发明的一种可能实施方式中，步骤(2)中氧化钼与TEBA的质量比例为1：3，复合催化剂的加入量为原料总质量的3wt％-4wt％。氧化钼与TEBA的质量比最佳为1：3，当超过或者低于该质量比，会降低该反应的反应速度。主要原因是有机化学反应过程比较复杂，无法做到精确控制，因此，发明人通过大量的试验，认为该比例条件下，反应速度较快。反应中氧化钼的作用主要为(1)促进H2O2分解生成放出分子氧；(2)与TEBA形成复合载体，增大催化剂比表面积，使原子氧和二甲基吡啶充分接触，使反应加快。
本发明TEBA为相转移催化剂，提高反应速率，由于该反应体系中，存在2-甲基吡啶、苯等有机相和水、双氧水的水相，属于非均相反应，反应需通过相界面进行，相际传质相对较慢，TEBA能同时溶于水相和有机相，能将活性氧由水相传递至油相，同时又在油水界面加快活性氧原子传递速率，提高反应速率和转化率；加入季铵盐将H2O2与MoO3形成的活性中间体输送至油相与2-甲基吡啶充分接触；此外，TEBA对2-甲基吡啶具有极化作用，提高2-甲基吡啶的反应活性。
本发明中利用MoO3促进H2O2生成活性氧，活性氧易逃逸，因此利用相转移催化剂减小活性氧(气相)与本发明的体系(有机相)之间的界面能，及时将活性氧转移，与2-甲基吡啶结合，因此，复合催化剂的加入能有效增大催化剂比表面积，促进反应速率。
于本发明的一种可能实施方式中，步骤(2)中过氧化氢的质量分数为27.5wt％。过氧化氢的浓度不宜过高，不然会造成局部的过氧化现象，生成其他的物质，从而造成产物纯度不高，使本反应安全性提高。
3、有益效果
采用本发明提供的技术方案，与现有技术相比，具有如下显著效果：
(1)本发明的2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，以苯为溶剂，以氧化钼和TEBA(即苄基三乙基氯化铵)作为复合催化剂，缓慢滴入过氧化氢，有效控制了副反应的发生，直接反应的产品纯度高达99％以上；
(2)本发明的2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，经过产物的最终核算，2-甲基吡啶的转化率达到99％以上，原料剩余较少，三废排量少，降低了污染的可能性；
(3)本发明的2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，采用苯作为溶剂(几乎没有水)，取代了冰醋酸为溶剂，产品中的水份含量低且无需进行脱水，有利于节能减排；
(4)本发明的2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，该反应过程在低温条件下进行，尽可能的避免发生爆炸，降低安全事故的发生，生产安全可靠。
附图说明
图1为本发明实施例1中产品的气相色谱图。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，结合实施例对本发明作详细描述。
其中，表1-6为实施例1-6制得的2-甲基吡啶-N-氧化物的检测结果.
实施例1
本实施例的2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，以苯作溶剂，反应过程中使用氧化钼和TEBA 为复合催化剂，包括以下步骤：
(1)将2-甲基吡啶溶于苯中，2-甲基吡啶与苯的体积比为1:2，得到反应液A；
(2)在低温条件下，向反应液A缓慢滴入过氧化氢，过氧化氢加入过量，同时添加氧化钼和TEBA进行反应，氧化钼与TEBA的质量比例为1：3，复合催化剂的加入量为原料总质量的3％；跟踪反应3小时，使2-甲基吡啶的含量控制为0.5％，所述的低温条件为50℃；过氧化氢的质量分数为27.5％；
(3)反应完成后，减压蒸苯(常规的方法，在此不做限定)，对反应液用冰箱进行冷冻，得到2-甲基吡啶-N-氧化物。
对最后得到的2-甲基吡啶-N-氧化物产品进行分析，分析仪器为：灵华GC9890B，柱型： SE-5430m*0.32mm*0.4um；
A、仪器条件：
a、柱温：140℃；检测器：280℃；汽化温度：280℃；灵敏度：3；
b、氢气：0.1Mpa；空气：0.1Mpa；载气(氮气)：0.08Mpa；
B、程序升温：
140℃保留1min，20℃/min升温至280℃，保留5min。
C、样品处理：
取0.1g样品，加甲醇10mL溶解完全，用10uL进样器进样0.1uL，走样15min，面积归一法测其含量，色谱图如图1所示，产品的纯度高达99.07％，纯度非常高，满足医药中间体的需要，解决了现有技术中这一产品纯度不够高的难题，以苯为溶剂，以氧化钼和TEBA(苄基三乙基氯化铵)作为复合催化剂，缓慢滴入过氧化氢，反应易于控制，产生的废液少，而且副反应少，与现有技术相比，具有绝对的优势。
对得到的2-甲基吡啶-N-氧化物进行检测的数据如下，色谱图如图1所示：
表1实施例1制得的2-甲基吡啶-N-氧化物的检测结果
实施例2
本实施例的2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，以苯作溶剂，反应过程中使用氧化钼和TEBA 为复合催化剂，包括以下步骤：
(1)将2-甲基吡啶溶于苯中，2-甲基吡啶与苯的体积比为1:2，得到反应液A；
(2)在低温条件下，向反应液A缓慢滴入过氧化氢，过氧化氢加入过量，同时添加氧化钼和TEBA进行反应，氧化钼与TEBA的质量比例为1：3，复合催化剂的加入量为原料总质量的3.5％；跟踪反应3小时，使2-甲基吡啶的含量控制为0.4％，所述的低温条件为50℃；过氧化氢的质量分数为27.5％；
(3)反应完成后，减压蒸苯(常规的方法，在此不做限定)，对反应液用冰箱进行冷冻，得到2-甲基吡啶-N-氧化物。
对最后得到的2-甲基吡啶-N-氧化物产品进行分析，分析仪器为：灵华GC9890B，柱型： SE-5430m*0.32mm*0.4um；
A、仪器条件：
a、柱温：140℃；检测器：280℃；汽化温度：280℃；灵敏度：3；
b、氢气：0.1Mpa；空气：0.1Mpa；载气(氮气)：0.08Mpa；
B、程序升温：
140℃保留1min，20℃/min升温至280℃，保留5min。
C、样品处理：
取0.1g样品，加甲醇10mL溶解完全，用10uL进样器进样0.1uL，走样15min，面积归一法测其含量，产品的纯度高达99.2％，纯度非常高，满足医药中间体的需要，解决了现有技术中这一产品纯度不够高的难题，以苯为溶剂，以氧化钼和TEBA(苄基三乙基氯化铵) 作为复合催化剂，缓慢滴入过氧化氢，反应易于控制，产生的废液少，而且副反应少，与现有技术相比，具有绝对的优势。
对的得到的2-甲基吡啶-N-氧化物进行检测的数据如下：
表2实施例2制得的2-甲基吡啶-N-氧化物的检测结果
实施例3
本实施例的2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，以苯作溶剂，反应过程中使用氧化钼和TEBA 为复合催化剂，包括以下步骤：
(1)将2-甲基吡啶溶于苯中，2-甲基吡啶与苯的体积比为1:2，得到反应液A；
(2)在低温条件下，向反应液A缓慢滴入过氧化氢，过氧化氢加入过量，同时添加氧化钼和TEBA进行反应，氧化钼与TEBA的质量比例为1：3，复合催化剂的加入量为原料总质量的4％；跟踪反应4小时，使2-甲基吡啶的含量控制为0.4％，所述的低温条件为50℃；过氧化氢的质量分数为27.5％；
(3)反应完成后，减压蒸苯(常规的方法，在此不做限定)，对反应液用冰箱进行冷冻，得到2-甲基吡啶-N-氧化物。
对最后得到的2-甲基吡啶-N-氧化物产品进行分析，分析仪器为：灵华GC9890B，柱型：SE-5430m*0.32mm*0.4um；
A、仪器条件：
a、柱温：140℃；检测器：280℃；汽化温度：280℃；灵敏度：3；
b、氢气：0.1Mpa；空气：0.1Mpa；载气(氮气)：0.08Mpa；
B、程序升温：
140℃保留1min，20℃/min升温至280℃，保留5min。
C、样品处理：
取0.1g样品，加甲醇10mL溶解完全，用10uL进样器进样0.1uL，走样15min，面积归一法测其含量，产品的纯度高达99.25％，纯度非常高，满足医药中间体的需要，解决了现有技术中这一产品纯度不够高的难题，以苯为溶剂，以氧化钼和TEBA(苄基三乙基氯化铵) 作为复合催化剂，缓慢滴入过氧化氢，反应易于控制，产生的废液少，而且副反应少，与现有技术相比，具有绝对的优势。
对的得到的2-甲基吡啶-N-氧化物进行检测的数据如下：
表3实施例3制得的2-甲基吡啶-N-氧化物的检测结果
实施例4
本实施例的2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，以苯作溶剂，反应过程中使用氧化钼和TEBA 为复合催化剂，包括以下步骤：
(1)将2-甲基吡啶溶于苯中，2-甲基吡啶与苯的体积比为1:2，得到反应液A；
(2)在低温条件下，向反应液A缓慢滴入过氧化氢，过氧化氢加入过量，同时添加氧化钼和TEBA进行反应，氧化钼与TEBA的质量比例为1：3，复合催化剂的加入量为原料总质量的4％；跟踪反应3小时，使2-甲基吡啶的含量控制为0.5％以下，所述的低温条件为50℃；过氧化氢的质量分数为27.5％；
(3)反应完成后，减压蒸苯(常规的方法，在此不做限定)，对反应液用冰箱进行冷冻，得到2-甲基吡啶-N-氧化物。
对最后得到的2-甲基吡啶-N-氧化物产品进行分析，分析仪器为：灵华GC9890B，柱型： SE-5430m*0.32mm*0.4um；
A、仪器条件：
a、柱温：140℃；检测器：280℃；汽化温度：280℃；灵敏度：3；
b、氢气：0.1Mpa；空气：0.1Mpa；载气(氮气)：0.08Mpa；
B、程序升温：
140℃保留1min，20℃/min升温至280℃，保留5min。
C、样品处理：
取0.1g样品，加甲醇10mL溶解完全，用10uL进样器进样0.1uL，走样15min，面积归一法测其含量，产品的纯度高达99.21％，纯度非常高，满足医药中间体的需要，解决了现有技术中这一产品纯度不够高的难题，以苯为溶剂，以氧化钼和TEBA(苄基三乙基氯化铵) 作为复合催化剂，缓慢滴入过氧化氢，反应易于控制，产生的废液少，而且副反应少，与现有技术相比，具有绝对的优势。
对的得到的2-甲基吡啶-N-氧化物进行检测的数据如下：
表4实施例4制得的2-甲基吡啶-N-氧化物的检测结果
实施例5
本实施例的2-甲基吡啶-N-氧化物合成方法，以苯作溶剂，反应过程中使用氧化钼和TEBA 为复合催化剂，包括以下步骤：
(1)将2-甲基吡啶溶于苯中，2-甲基吡啶与苯的体积比为1:2，得到反应液A；
(2)在低温条件下，向反应液A缓慢滴入过氧化氢，过氧化氢加入过量，同时添加氧化钼和TEBA进行反应，氧化钼与TEBA的质量比例为1：3，复合催化剂的加入量为原料总质量的3.5％；跟踪反应4小时，使2-甲基吡啶的含量控制为0.35％，所述的低温条件为50℃；过氧化氢的质量分数为27.5％；
(3)反应完成后，减压蒸苯(常规的方法，在此不做限定)，对反应液用冰箱进行冷冻，得到2-甲基吡啶-N-氧化物。
对最后得到的2-甲基吡啶-N-氧化物产品进行分析，分析仪器为：灵华GC9890B，柱型： SE-5430m*0.32mm*0.4um；
A、仪器条件：
a、柱温：140℃；检测器：280℃；汽化温度：280℃；灵敏度：3；
b、氢气：0.1Mpa；空气：0.1Mpa；载气(氮气)：0.08Mpa；
B、程序升温：
140℃保留1min，20℃/min升温至280℃，保留5min。
C、样品处理：
取0.1g样品，加甲醇10mL溶解完全，用10uL进样器进样0.1uL，走样15min，面积归一法测其含量，产品的纯度高达99.30％，纯度非常高，满足医药中间体的需要，解决了现有技术中这一产品纯度不够高的难题，以苯为溶剂，以氧化钼和TEBA(苄基三乙基氯化铵) 作为复合催化剂，缓慢滴入过氧化氢，反应易于控制，产生的废液，而且副反应少，与现有技术相比，具有绝对的优势。
对的得到的2-甲基吡啶-N-氧化物进行检测的数据如下：
表5实施例5制得的2-甲基吡啶-N-氧化物的检测结果
以上示意性的对本发明及其实施方式进行了描述，该描述没有限制性。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种从2-氨基二芳基甲醇制备4-芳基喹啉的方法