阅读说明：本技术 一种吡啶酮乙醇胺盐的制备方法 (Preparation method of pyridone ethanolamine salt ) 是由 蔡建 陈晓辉 陈坤 薛天辉 于 2019-11-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种吡啶酮乙醇胺盐的制备方法,其包括傅克酰基化、闭环、羟胺化和成盐等反应步骤。所述制备方法能够以温和的条件来高效制备吡啶酮乙醇胺盐,其所消耗的反应物料较少,各步所得物的产率和纯度较高,无需复杂的提纯步骤。(The invention discloses a preparation method of pyridone ethanolamine salt, which comprises the reaction steps of Friedel-crafts acylation, ring closure, hydroxylamine amination, salt formation and the like. The preparation method can be used for efficiently preparing the pyridone ethanolamine salt under mild conditions, the consumed reaction materials are less, the yield and the purity of the product obtained in each step are higher, and complicated purification steps are not needed.)

一种吡啶酮乙醇胺盐的制备方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，更具体地，涉及一种吡啶酮乙醇胺盐的制备方法，所述制备方法工艺简单，收率高，纯度高，且不需要复杂的提纯步骤。

背景技术

吡啶酮乙醇胺盐，化学名：1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4,三甲基戊基)-2-吡啶酮乙醇铵盐，英文名：Octopirox Piroctone Olamine(简称Octopirox)，分子式：C₁₄H₂₃NO₂·C₂H₇NO，分子量：298.43，白色或浅黄色晶状粉末，有很淡的特征性气味，其为1-羟基-4-甲基-6-(2,4,4,三甲基戊基)-2-吡啶酮的羟基与乙醇胺的胺基结合成盐的化合物，结构式如下所示：

吡啶酮乙醇胺盐是一种新型去屑止痒剂，且对真菌、霉菌具有广谱杀灭抑制作用，对脚、手癣也具有良好的治疗功效，在化妆品中可作防腐剂，在香皂中作杀菌剂。其去屑机理是能够杀灭并抑制导致头屑过多、头皮瘙痒的糠秕马拉色菌的异常繁殖，并具有抗氧化作用及分解氧化物的能力，由此可以从根本上阻断头屑产生的外部因素，从而达到根治头屑的目的，并有效止痒。在相同量或较少加入量条件下，其去屑止痒效果要明显优于其他去屑止痒剂。

此外，吡啶酮乙醇胺盐溶解性能和复配性能优良，与其它化妆品原料混合不会发生沉淀或分层现象；刺激性极低，不会引起脱发、断发等问题，安全性优于同类去屑止痒产品。因此，吡啶酮乙醇胺盐是一种多功能去屑止痒杀菌剂，在洗发护发品、浴液、化妆品、洗涤用品中得到了广泛应用。

目前的吡啶酮乙醇胺盐的制备方法主要包括傅克酰基化、闭环、羟胺化、成盐等反应，其存在原料投入过多、各步收率低、纯度低、提纯操作复杂等问题，需要进行相应的改进。

发明内容

[技术问题]

针对现有技术存在的不足，本发明的一个目的在于提供一种吡啶酮乙醇胺盐的制备方法，所述制备方法能够以较高的收率获得极高纯度的产物，且不需要复杂的提纯步骤。

[技术方案]

为实现上述目的，本发明的一个方面提供了一种吡啶酮乙醇胺盐的制备方法，所述吡啶酮乙醇胺盐由以下化学式1表示：

其中，所述制备方法包括以下步骤：

(1)

将无水三氯化铝、无水四氯化锡和化合物2混合，然后加入化合物1，在35至45℃下反应5至7小时来制备化合物3；

(2)

将所述化合物3在10％浓度的硫酸水溶液中加热回流反应5至7小时来制备化合物4；

(3)

在4-二甲氨基吡啶的存在下，将所述化合物4与盐酸羟胺在35至45℃下反应8至12小时来制备化合物5；以及

(4)

将所述化合物5与乙醇胺反应来制备所述吡啶酮乙醇胺盐。

通过根据本发明的一个实施方式的制备方法，能够以温和的条件来高效制备吡啶酮乙醇胺盐，其所消耗的反应物料较少，各步所得物的产率和纯度较高，无需复杂的提纯步骤。

进一步地，在步骤(1)中，所述化合物2与无水三氯化铝的摩尔比可以为1:0.9至1:1.2，优选1:1；

无水三氯化铝与无水四氯化锡的摩尔比可以为1:0.2至1:0.4，优选1:0.3；以及

所述化合物2与化合物1的摩尔比可以为1:1至1:1.2，优选1:1.1。

上述步骤(1)中，化合物1(3-甲基-2-丁烯酸甲酯)和化合物2(3,5,5-三甲基己酰氯)通过傅克酰基化反应(Friedel-Crafts acylation)来制备化合物3。具体地，该反应以无水三氯化铝和无水四氯化锡为催化剂，其中无水三氯化铝的活性较强，加入化合物2时会先与无水三氯化铝发生络合，其酰氯基的电子密度发生变化而生成酰基正离子，然后在无水四氯化锡的催化下与化合物1的端基碳结合，脱去氢离子而生成产物化合物3。其中，由于化合物2需要先与无水三氯化铝络合才能发生反应，因而二者的摩尔量要比较接近才行，之后酰基正离子在催化量的无水四氯化锡的存在下即可与化合物1发生反应。

此外，待反应完成后，可以加入盐酸来猝灭无水三氯化铝与无水四氯化锡，同时加入有机溶剂萃取产物，之后分液即可将它们分离。

进一步地，在步骤(2)中，采用10％浓度的硫酸水溶液加热回流即可使得化合物3发生闭环反应。具体地，化合物3中同时存在酮羰基和碳碳双键，在加热情况下其酮羰基会更加容易发生烯醇式的互变异构，特别是烯醇式的双键还会与分子中的另一碳碳双键共轭，更增加了化合物3的烯醇式异构体的稳定性，生成的烯醇式异构体的羟基会在硫酸的催化下进一步与分子的酯基发生酯交换反应而闭环，生成己内酯形式的化合物4。该步骤条件简单，获得的产物纯度高，收率也较高。

进一步地，在步骤(3)中，所述化合物4与盐酸羟胺的摩尔比可以为1:1至1:4，优选1:2；

所述化合物4与4-二甲氨基吡啶的摩尔比可以为1:0.01至1:0.5，优选1:0.1。

上述步骤(3)中，在催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，盐酸羟胺的胺基会进攻化合物4的己内酯环，使之发生氨解反应而开环，生成酰胺化合物，之后该酰胺化合物的氮原子会进一步取代氨解反应生成的羟基，使分子再次闭环，从而生成化合物5。

进一步地，在步骤(4)中，所述化合物5与乙醇胺的摩尔比可以为1:1至1:1.5，优选1:1.2；

在步骤(4)中，将所述化合物5与乙醇胺加热至35至45℃，看到有晶体生成时即冷却使晶体充分析出。

上述步骤(4)中，化合物5的N-羟基由于氮原子的吸电性而具有一定的酸性，因而可以与碱性的乙醇胺的胺基结合而成盐。

[有益效果]

综上所述，本发明具有以下有益效果：

根据本发明的吡啶酮乙醇胺盐的制备方法工艺简单，各步制得的产物收率高且纯度高，无需复杂的提纯步骤，最终制得的吡啶酮乙醇胺盐的纯度可达99％以上。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。

原料来源

3,5,5-三甲基己酰氯，纯度98％，购自西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司；

3-甲基-2-丁烯酸甲酯，纯度97％，购自西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司；

无水三氯化铝，纯度99％，购自国药集团化学试剂有限公司；

无水四氯化锡，纯度99％，购自国药集团化学试剂有限公司；

4-二甲氨基吡啶，纯度99％，购自国药集团化学试剂有限公司；

乙醇胺，纯度99％，购自西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich)公司。

<实施例>

实施例1

(1)将13.33g(0.1mol，1.0eq)的无水三氯化铝和7.82g(0.03mol，0.3eq)的无水四氯化锡加入70mL的二氯乙烷中，冰浴，向其中缓慢滴加17.67g(0.1mol，1.0eq)的化合物2(3,5,5-三甲基己酰氯)，搅拌，然后加入10.90g(0.11mol，1.1eq)的化合物1(3-甲基-2-丁烯酸甲酯)，40℃下加热回流反应6小时。之后冷却至室温，加入30mL的二氯乙烷和50mL的盐酸(浓度约4mol/L)，充分搅拌后静置分层，取有机相，水相用二氯乙烷(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到26.02g的棕色油状液体的产物，以化合物3计，该产物纯度92.1％，收率94.2％。

(2)将步骤(1)的产物(含0.094mol的化合物3，以1.0eq计)加入到150mL的10％浓度的硫酸水溶液中，加热回流反应6小时。之后冷却至室温，加入二氯乙烷(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到21.21g的棕色油状液体的产物，以化合物4计，该产物纯度94.9％，收率96.1％。

(3)将步骤(2)的产物(含0.091mol的化合物4，以1.0eq计)加入到30mL的二氯甲烷和30mL的甲醇的混合溶剂中，再向其中加入12.58g(0.18mol，2.0eq)的盐酸羟胺、1.11g(9.05mmol，0.1eq)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，40℃下加热回流反应10小时。之后冷却至室温，加入50mL的饱和食盐水，静置分层，取有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到22.08g的产物，以化合物5计，该产物纯度87.3％，收率89.7％。

(4)将步骤(3)的产物(含0.081mol的化合物5，以1.0eq计)加入到70mL的乙酸乙酯中，加入5.95g(0.097mol，1.2eq)的乙醇胺，加热至40℃，看到有晶体生成时，冷却至0℃使晶体充分析出，抽滤并用0℃的乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，得到21.82g的产物，以吡啶酮乙醇铵盐计，该产物纯度99.6％，收率89.7％。

实施例2

(1)将14.67g(0.11mol，1.1eq)的无水三氯化铝和5.21g(0.02mol，0.2eq)的无水四氯化锡加入70mL的二氯乙烷中，冰浴，向其中缓慢滴加17.67g(0.1mol，1.0eq)的化合物2(3,5,5-三甲基己酰氯)，搅拌，然后加入11.89g(0.12mol，1.2eq)的化合物1(3-甲基-2-丁烯酸甲酯)，40℃下加热回流反应7小时。之后冷却至室温，加入30mL的二氯乙烷和50mL的盐酸(浓度约4mol/L)，充分搅拌后静置分层，取有机相，水相用二氯乙烷(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到27.26g的棕色油状液体的产物，以化合物3计，该产物纯度86.5％，收率92.7％。

(2)将步骤(1)的产物(含0.093mol的化合物3，以1.0eq计)加入到150mL的10％浓度的硫酸水溶液中，加热回流反应5小时。之后冷却至室温，加入二氯乙烷(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到21.58g的棕色油状液体的产物，以化合物4计，该产物纯度91.3％，收率95.6％。

(3)将步骤(2)的产物(含0.089mol的化合物4，以1.0eq计)加入到30mL的二氯甲烷和30mL的甲醇的混合溶剂中，再向其中加入15.40g(0.22mol，2.5eq)的盐酸羟胺、2.17g(17.72mmol，0.2eq)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，40℃下加热回流反应9小时。之后冷却至室温，加入50mL的饱和食盐水，静置分层，取有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到21.20g的产物，以化合物5计，该产物纯度89.3％，收率90.0％。

(4)将步骤(3)的产物(含0.080mol的化合物5，以1.0eq计)加入到70mL的乙酸乙酯中，加入7.31g(0.12mol，1.5eq)的乙醇胺，加热至40℃，看到有晶体生成时，冷却至0℃使晶体充分析出，抽滤并用0℃的乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，得到20.32g的产物，以吡啶酮乙醇铵盐计，该产物纯度99.7％，收率85.1％。

实施例3

(1)将12.00g(0.09mol，0.9eq)的无水三氯化铝和10.42g(0.04mol，0.4eq)的无水四氯化锡加入70mL的二氯乙烷中，冰浴，向其中缓慢滴加17.67g(0.1mol，1.0eq)的化合物2(3,5,5-三甲基己酰氯)，搅拌，然后加入9.91g(0.1mol，1.0eq)的化合物1(3-甲基-2-丁烯酸甲酯)，40℃下加热回流反应5小时。之后冷却至室温，加入30mL的二氯乙烷和50mL的盐酸(浓度约4mol/L)，充分搅拌后静置分层，取有机相，水相用二氯乙烷(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到27.05g的棕色油状液体的产物，以化合物3计，该产物纯度89.7％，收率95.4％。

(2)将步骤(1)的产物(含0.095mol的化合物3，以1.0eq计)加入到150mL的10％浓度的硫酸水溶液中，加热回流反应7小时。之后冷却至室温，加入二氯乙烷(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到21.42g的棕色油状液体的产物，以化合物4计，该产物纯度92.2％，收率93.1％。

(3)将步骤(2)的产物(含0.089mol的化合物4，以1.0eq计)加入到30mL的二氯甲烷和30mL的甲醇的混合溶剂中，再向其中加入12.34g(0.18mol，2.0eq)的盐酸羟胺、0.54g(4.44mmol，0.05eq)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，40℃下加热回流反应12小时。之后冷却至室温，加入50mL的饱和食盐水，静置分层，取有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到21.13g的产物，以化合物5计，该产物纯度86.9％，收率87.1％。

(4)将步骤(3)的产物(含0.077mol的化合物5，以1.0eq计)加入到70mL的乙酸乙酯中，加入4.73g(0.077mol，1.0eq)的乙醇胺，加热至40℃，看到有晶体生成时，冷却至0℃使晶体充分析出，抽滤并用0℃的乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，得到20.66g的产物，以吡啶酮乙醇铵盐计，该产物纯度99.1％，收率88.7％。

实施例4

(1)将16.00g(0.12mol，1.2eq)的无水三氯化铝和5.21g(0.02mol，0.2eq)的无水四氯化锡加入70mL的二氯乙烷中，冰浴，向其中缓慢滴加17.67g(0.1mol，1.0eq)的化合物2(3,5,5-三甲基己酰氯)，搅拌，然后加入10.90g(0.11mol，1.1eq)的化合物1(3-甲基-2-丁烯酸甲酯)，40℃下加热回流反应6小时。之后冷却至室温，加入30mL的二氯乙烷和50mL的盐酸(浓度约4mol/L)，充分搅拌后静置分层，取有机相，水相用二氯乙烷(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到25.69g的棕色油状液体的产物，以化合物3计，该产物纯度91.6％，收率92.5％。

(2)将步骤(1)的产物(含0.093mol的化合物3，以1.0eq计)加入到150mL的10％浓度的硫酸水溶液中，加热回流反应5小时。之后冷却至室温，加入二氯乙烷(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到21.90g的棕色油状液体的产物，以化合物4计，该产物纯度90.9％，收率96.8％。

(3)将步骤(2)的产物(含0.090mol的化合物4，以1.0eq计)加入到30mL的二氯甲烷和30mL的甲醇的混合溶剂中，再向其中加入12.44g(0.18mol，2.0eq)的盐酸羟胺、5.47g(44.77mmol，0.5eq)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，40℃下加热回流反应8小时。之后冷却至室温，加入50mL的饱和食盐水，静置分层，取有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到22.28g的产物，以化合物5计，该产物纯度86.8％，收率91.0％。

(4)将步骤(3)的产物(含0.081mol的化合物5，以1.0eq计)加入到70mL的乙酸乙酯中，加入5.97g(0.098mol，1.2eq)的乙醇胺，加热至40℃，看到有晶体生成时，冷却至0℃使晶体充分析出，抽滤并用0℃的乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，得到21.05g的产物，以吡啶酮乙醇铵盐计，该产物纯度99.8％，收率86.4％。

实施例5

(1)将12.00g(0.09mol，0.9eq)的无水三氯化铝和10.42g(0.04mol，0.4eq)的无水四氯化锡加入70mL的二氯乙烷中，冰浴，向其中缓慢滴加17.67g(0.1mol，1.0eq)的化合物2(3,5,5-三甲基己酰氯)，搅拌，然后加入10.90g(0.11mol，1.1eq)的化合物1(3-甲基-2-丁烯酸甲酯)，40℃下加热回流反应7小时。之后冷却至室温，加入30mL的二氯乙烷和50mL的盐酸(浓度约4mol/L)，充分搅拌后静置分层，取有机相，水相用二氯乙烷(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到27.61g的棕色油状液体的产物，以化合物3计，该产物纯度87.6％，收率95.1％。

(2)将步骤(1)的产物(含0.095mol的化合物3，以1.0eq计)加入到150mL的10％浓度的硫酸水溶液中，加热回流反应5小时。之后冷却至室温，加入二氯乙烷(30mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到22.51g的棕色油状液体的产物，以化合物4计，该产物纯度90.0％，收率95.8％。

(3)将步骤(2)的产物(含0.091mol的化合物4，以1.0eq计)加入到30mL的二氯甲烷和30mL的甲醇的混合溶剂中，再向其中加入12.66g(0.18mol，2.0eq)的盐酸羟胺、3.90g(31.89mmol，0.35eq)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)，40℃下加热回流反应8小时。之后冷却至室温，加入50mL的饱和食盐水，静置分层，取有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，分别用20mL的饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，得到19.96g的产物，以化合物5计，该产物纯度92.1％，收率85.0％。

(4)将步骤(3)的产物(含0.077mol的化合物5，以1.0eq计)加入到70mL的乙酸乙酯中，加入6.15g(0.10mol，1.3eq)的乙醇胺，加热至40℃，看到有晶体生成时，冷却至0℃使晶体充分析出，抽滤并用0℃的乙酸乙酯(10mL×3)洗涤，得到20.38g的产物，以吡啶酮乙醇铵盐计，该产物纯度99.1％，收率87.4％。

由上述实施例1至5可见，根据本发明的吡啶酮乙醇胺盐的制备方法的各个步骤的产物收率及其纯度均极为优异，其中，步骤(1)的傅克酰基化反应的产物纯度可达85％以上，收率可达90％以上，步骤(2)的闭环反应的产物纯度可达90％以上，收率可达93％以上，步骤(3)的羟胺化反应的产物纯度可达85％以上，收率可达85％以上，以及步骤(4)的成盐反应制得的最终产物吡啶酮乙醇胺盐的纯度可达99％以上，收率可达80％以上。

本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。