一种4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成方法
阅读说明：本技术 一种4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成方法 (Synthetic method of 4-methoxy-2, 3, 5-trimethyl-pyridine nitrogen oxide ) 是由 李立威 李莹 周江洪 许方亮 于 2021-02-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成方法,包括以下步骤：S1、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物经溴代反应、甲氧基取代得到4-溴-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物；S2、4-溴-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物经甲醇钠取代反应生成奥美拉唑的重要中间体4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物。本发明工艺路线中先采用了溴酸盐和溴化盐这种温和的溴化反应条件,然后再利用溴代物中间体进行甲氧基取代反应,整个工艺设计简单,反应条件温和,操作简便易行。(The invention discloses a synthetic method of 4-methoxy-2, 3, 5-trimethyl-pyridine nitrogen oxide, which comprises the following steps: s1, carrying out bromination reaction and methoxy substitution on the 2,3, 5-trimethylpyridine-N-oxide to obtain 4-bromo-2, 3, 5-trimethylpyridine oxynitride; s2, 4-bromo-2, 3, 5-trimethyl-pyridine nitrogen oxide is subjected to sodium methoxide substitution reaction to generate an important intermediate 4-methoxy-2, 3, 5-trimethyl-pyridine nitrogen oxide of omeprazole. The process route of the invention adopts the mild bromination reaction condition of bromate and bromide salt, and then utilizes the bromide intermediate to carry out methoxy substitution reaction, the whole process design is simple, the reaction condition is mild, and the operation is simple and easy to implement.)
技术领域
本发明属于制药领域，涉及化合物4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成。
背景技术
奥美拉唑化学名5-甲氧基-2-[[（4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，应用于临床上治疗胃和十二指肠溃疡、胃食管反流病等酸相关性疾病。4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物经过重排反应生成的4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶甲醇，是合成奥美拉唑的重要中间体。
Junggren等在专利[US4255431]、Brandstrom等在专利[US4620008]中描述，2，3,5-三甲基吡啶经过氮氧化、硝化、甲醇钠条件的甲氧基取代得到4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物。
2004年，徐宝财等在描述了2，3，5-三甲基吡啶先通过用过氧化氢/冰醋酸氮氧化生成吡啶-N-氧化物，经过硝化，在钠氢条件下的甲氧基取代生成4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物。（精细化工，2004，21(1)：67-69）
本发明方法采用2，3,5-三甲基吡啶为起始原料经氮氧化、溴代、甲氧基取代制备4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物，避免了硝化反应等危险工艺的使用，确保生产操作更安全，同时，对溴代物进行甲氧基化后产生的副产物溴化钠还可以回收循环使用，降低了生产原料成本，两步合成操作简单，反应条件温和，不需采用国家重点监管的危险化工工艺，且减少了因混酸硝化产生大量的废水处理难度，非常适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成方法，其合成工艺简单，反应条件温和，不需使用危险化工工艺，且废水产生量小，整体收率较高，适合工业化放大生产。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现：以2，3,5-三甲基吡啶为起始原料，经氮氧化反应、溴代反应、甲氧基取代，得到4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物、其中，各个步骤的反应式如下，
。
溴代反应中，4-溴-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成条件，其溴代试剂为溴酸钠或溴化钠。
溴代反应中，4-溴-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成条件，采用硫酸催化反应。
甲氧基取代反应中，4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成中，取代试剂采用甲醇钠，溶剂采用甲醇或N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
甲氧基取代反应中，4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物的合成中，采用加入四丁基溴化铵或三乙基苄基氯化铵作为相转移催化剂。
S1中溴代反应包括：取溴化钠、溴酸钠、2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物加至水中，室温条件下搅拌溶解，在0~5℃缓慢滴加浓硫酸，滴加完毕，室温下搅拌反应15h。
S2中取代反应包括：取4-溴-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物加入无水DMF或无水甲醇，室温条件下加入甲醇钠，再加入四丁基溴化铵或三乙基苄基氯化铵作为相转移催化剂，升温至80-100℃搅拌反应6小时。
在该工艺路线中先采用了溴酸盐和溴化盐这种温和的溴化反应条件，然后再利用溴代物中间体进行甲氧基取代反应，整个工艺设计简单，反应条件温和，操作简便易行，同时，避免使用硝化反应这一国家重点监管的危险化工工艺，也减少了难以处理的混酸废水产生，而且副产物溴化钠还可回收循环套用。可见，使用该工艺实施工业化生产具有安全、环保及生产成本较低等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步说明。
实例1：2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物的合成
室温条件下，将2,3,5-三甲基吡啶氧化物(30.00g,0.248mol)加至DCM(150g)搅拌溶解，在0℃条件下，分批次加入间氯过氧苯甲酸(51.43g,0.298mol)。加毕，在室温下搅拌反应1.5h，监测完全反应后，将饱和亚硫酸氢钠溶液滴至上述反应液中淬灭。用二氯甲烷萃取5次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂得到得淡黄色固体2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物。
1HNMR(CDCl3) δ 8.03(s,1H), 6.91(s,1H), 2.46(s,3H), 2.30(s, 3H),2.23(s, 3H).
实例2：4-溴-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物
取溴化钠(13.63g,0.1325mol)，溴酸钠(4.00g,0.0265mol)，2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物(3.64g,0.0265mol)加至水(80ml)中，室温条件下搅拌溶解。在0~5℃缓慢滴加浓硫酸(7.80g,0.0795mol),滴加完毕，室温下搅拌反应15h。反应完全后,在冰水条件下加入饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭，加入二氯甲烷（40ml）搅拌1小时。分液，分出有机层，水层用DCM萃取6次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得浅黄色固体粗品，粗品用二氯甲烷/石油醚（2:1）打浆纯化得白色固体4-溴-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物。
1HNMR(CDCl3)δ 8.55(s,1H), 2.73(s,3H), 2.56(s, 3H),2.46 (s, 3H).Ms=216,218.
实例3：4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物
取4-溴-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物（40g,0.2mol）加入无水DMF（400ml），室温条件下加入甲醇钠(54g，1mol)，四丁基溴化铵（4g），升温至80℃搅拌反应6小时。反应完后，减压蒸干溶剂DMF，加入二氯甲烷搅拌1小时,过滤，旋干，再加入二氯甲烷/石油醚(1:1)，搅拌过滤，石油醚洗涤得到淡黄色固体4-甲氧基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物。
1HNMR(CDCl3)δ 8.03(s,1H), 3.68(s,3H), 2.42(s, 3H),2.14-2.18 (d, 6H).Ms=168.
实例4：4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物
取4-溴-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物（32g,0.16mol）加入无水甲醇（320ml），室温条件下加入甲醇钠(43.2g，0.8mol),三乙基苄基氯化铵（3.2g），高压釜密闭反应，升温至100℃搅拌反应6小时。检测反应完后，减压蒸干溶剂，加入二氯甲烷搅拌，过滤，滤液旋干，加入二氯甲烷/石油醚（1:1），搅拌1小时，过滤，50℃鼓风烘干得到淡黄色固体4-甲氧基-2,3,5-三甲基-吡啶氮氧化物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。
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