阅读说明：本技术 一种(s)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成方法 (Synthesis method of (S) -3-pyrrolidinol hydrochloride ) 是由 张启龙 许坤 王红磊 高令峰 郑庚修 李学坤 于 2020-04-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成方法,属于药物合成领域,该方法以L-苹果酸与苄胺为原料经过脱水酰胺化得到(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮,之后一锅法还原、脱苄基,成盐合成(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐。本发明合成路线短,操作简单,收率高,产品纯度好,利于工业化生产。(The invention discloses a synthesis method of (S) -3-pyrrolidinol hydrochloride, belonging to the field of drug synthesis, and the method comprises the steps of taking L-malic acid and benzylamine as raw materials, dehydrating and amidating to obtain (3S) -N-benzyl-3-hydroxypyrrolidine-2, 5-diketone, reducing by a one-pot method, debenzylating, and salifying to synthesize the (S) -3-pyrrolidinol hydrochloride. The method has the advantages of short synthetic route, simple operation, high yield and good product purity, and is beneficial to industrial production.)

一种(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成方法。

背景技术

Larotrectinib(LOXO-101)商品名为Vitrakvi，中文译名为：拉洛替尼或拉罗替尼，是一种ATP竞争性的、口服选择性抑制剂，对原肌凝蛋白相关激酶(TRK)家族受体的三个亚型(TRKA，B和C)具有纳摩尔级别的50％抑制浓度。2018年11月27日，FDA加速批准Bayer和Loxo Oncology共同开发的泛癌种靶向药Vitrakvi(larotrectinib)上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。

拉洛替尼分子式：C₂₁H₂₂F₂N₆O₂，分子量：428.4，CAS：1223403-58-4，化学名称：(3S)-N-[5-[(2R)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺，化学结构式如下所示：

其中(S)-3-吡咯烷醇是合成拉洛替尼的一个关键的手性中间体，也是合成抗高血压药物巴尼地平、治疗膀胱过度活动症药物达非那新、治疗肠易激综合征阿西马朵林、抗心律失常药维纳卡兰、抗胆碱药格隆溴铵等重要的中间体。化学结构式如下所示：

专利CN105646321A涉及一种(S)-3-吡咯烷醇合成方法，具体合成路线如下所示：

(R)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷首先经Mitsunobu反应与酸缩合得到构型翻转的酯，接着在碱性条件下水解酯得到(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷，再在酸性条件下脱除Boc保护基，最终得到(S)-3-吡咯烷醇。此法简便易行、原料价廉易得、成本较低、收率较好，具有潜在的生产价值。不足之处是步骤较长。

文献(刘前,吴松.(S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷的合成[J].化学试剂,2010,32(9):843-844.)报道了一种以L-苹果酸为手性原料，与乙酰氯反应生成(S)-2-乙酰基苹果酸酐，再与苄胺环合，经酯交换反应脱去乙酰基，重结晶提纯关键中间体，最后用三氟化硼-硼氢化钠还原，再氢化还原脱去苄基得到(S)-3-吡咯烷醇，反应总收率59％。收率中等，方法简单易行，不足之处是步骤长。具体合成路线如下：

文献(廖云凤.3-(S)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯甲基)吡咯烷酒石酸盐的制备[J].中国医药工业杂志.2011,42(5))报道了一种以L-苹果酸和苄胺高温脱水，经NaBH₄/I₂还原酰胺，钯碳脱苄基得到(S)-3-吡咯烷醇，该路线中采用二甲苯190℃脱水，反应温度高，存在一定的安全隐患，采用NaBH₄/I₂还原酰胺，收率81％，但是消耗大量的碘单质，增加了成本，回收困难，并产生大量废水，难以处理。具体合成路线如下所示：

发明内容

本发明针对现有技术上的不足，提供了一种(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成方法。

本发明以L-苹果酸与苄胺为原料经过脱水酰胺化得到(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮，之后一锅法还原、脱苄基，成盐合成(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐，具体合成路线如下：

S1：L-苹果酸加入甲醇中，搅拌溶解，低温下滴加苄胺，滴加完毕，室温搅拌3小时，浓缩甲醇，加入溶剂，加入分子筛脱水，回流5-6小时，热过滤，回收分子筛，滤液浓缩得固体粗品，固体重结晶得到(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮，收率为85％，纯度98.5％。

S2：(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮在溶剂中，一定温度和压力及催化剂催化下一锅法还原酰胺键同时脱除苄基得到(S)-3-吡咯烷醇，过滤回收钯碳，浓缩溶剂，加入异丙醇搅拌溶解完全，滴加浓盐酸，室温过夜搅拌，过滤得到白色固体，即(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐，收率88％，纯度99.2％。

步骤S1中，所述溶剂为甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙二醇单甲醚中的一种或多种，优选为甲苯，溶剂量为L-苹果酸质量的5倍；反应温度为100-110℃；所述的分子筛为3A分子筛、4A分子筛、5A分子筛中的一种或多种，优选为4A分子筛，加入量为L-苹果酸质量的1.3倍。

步骤S2中所述的溶剂为乙醇，所述的反应温度为70-80℃，优选为75℃；反应压力为0.5-0.6MPa；所述催化剂为10％钯碳(含水量58％，型号D10H5A，陕西瑞科新材料股份有限公司)，加入的量为(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮质量的5％。

本发明的有益效果：

(1)路线短，操作简单，收率高。本发明选用廉价的L-苹果酸与苄胺为原料，只需两步反应即可得到(S)-3-吡咯烷醇，与现有技术中的三步反应总收率60％得到(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮相比，本发明一步反应即可以85％收率得到产品。(2)降低了反应温度，提高了收率。与现有高温190℃脱水工艺比较，本发明加入分子筛后只需100-110℃脱水即可完成反应，收率也从现有工艺中的76.3％提高到88％。(3)本发明采用钯碳催化加氢工艺一锅法还原酰胺键、同时脱苄基，实现了工艺的清洁性和官能团转化高效性。

具体实施方式

实施例1：

(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮的合成

L-苹果酸(100g，1eq)加入到带机械搅拌的1L口瓶中，加入甲醇(230mL)中，搅拌溶解，低温0-5℃下滴加苄胺(80g，1eq)，滴加过程中温度不超过10℃，约滴加半小时，滴加完毕，室温搅拌3小时，浓缩甲醇至无馏分流出，加入N-甲基吡咯烷酮500mL，加入3A分子筛(130g)，升温至100℃，反应6小时，热过滤，回收分子筛。滤液浓缩得固体粗品，固体用乙醇重结晶得到(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮125g，收率为82％，纯度98.3％。

(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成

(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮(100g)，加入到1L高压反应釜中，加入乙醇500mL，加入10％钯碳(含水量58％，型号D10H5A，陕西瑞科新材料股份有限公司)5g，通入氢气，保持反应体系压力0.5MPa，慢慢升温至70℃，反应5小时，中控反应完毕，过滤回收钯碳，浓缩溶剂，向残余物中加入异丙醇(200mL)搅拌溶解完全，滴加浓盐酸(45mL，12M，1.1eq)，室温过夜搅拌，过滤得到白色固体，即(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐51g，收率85％，纯度99.1％。

实施例2：

(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮的合成

L-苹果酸(300g，1eq)加入到带机械搅拌的3L口瓶中，加入甲醇(700mL)中，搅拌溶解，低温0-5℃下滴加苄胺(240g，1eq)，滴加过程中温度不超过10℃，约滴加半小时，滴加完毕，室温搅拌3小时，浓缩甲醇至无馏分流出，加入甲苯1.5L，加入4A分子筛(390g)，升温至105℃，反应5-6小时，热过滤，回收分子筛。滤液浓缩得固体粗品，固体用乙醇重结晶得到(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮390g，收率为85％，纯度98.5％。

(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成

(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮(100g)，加入到1L高压反应釜中，加入乙醇500mL，加入10％钯碳(含水量58％，型号D10H5A，陕西瑞科新材料股份有限公司)5g，通入氢气，保持反应体系压力0.55MPa，慢慢升温至75℃，反应5小时，中控反应完毕，过滤回收钯碳，浓缩溶剂，向残余物中加入异丙醇(200mL)搅拌溶解完全，滴加浓盐酸(45mL，12M，1.1eq)，室温过夜搅拌，过滤、干燥得到白色固体，即(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐53g，收率88％，纯度99.2％。

实施例3：

(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮的合成

L-苹果酸(100g，1eq)加入到带机械搅拌的1L口瓶中，加入甲醇(230mL)中，搅拌溶解，低温0-5℃下滴加苄胺(80g，1eq)，滴加过程中温度不超过10℃，约滴加半小时，滴加完毕，室温搅拌3小时，浓缩甲醇至无馏分流出，加入甲苯500mL，加入3A分子筛(100g)，升温至80℃，反应6小时，热过滤，回收分子筛。滤液浓缩得固体粗品，固体用乙醇重结晶得到(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮114g，收率为82％，纯度88.4％。

(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成

(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮(10g)，加入到高压反应釜中，加入乙醇50mL，加入10％钯碳(含水量58％，型号D10H5A，陕西瑞科新材料股份有限公司)0.5g，通入氢气，保持反应体系压力0.3MPa，慢慢升温至70℃，反应5小时，中控反应未检测到目标产物。

实施例4：

(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成

(3S)-N-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮(10g)，加入到高压反应釜中，加入乙醇50mL，加入10％钯碳(含水量58％，型号D10H5A，陕西瑞科新材料股份有限公司)0.5g，通入氢气，保持反应体系压力0.7MPa，慢慢升温至90℃，反应5小时，中控反应完毕，过滤回收钯碳，浓缩溶剂，向残余物中加入异丙醇(20mL)搅拌溶解完全，滴加浓盐酸(4.5mL，12M，1.1eq)，室温过夜搅拌，过滤得到白色固体，即(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐4.8g，收率80％，纯度93.5％。

上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。