(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷或其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途
阅读说明：本技术 (+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷或其药学上可接受的盐、其制备方法及其用途 ((+) -3- (2, 3-difluorophenyl) -3-methoxypyrrolidine or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method and application thereof ) 是由 C·索尼森 M·布克萨 I·雷尼 于 2018-05-18 设计创作，主要内容包括：本公开提供式IIb盐、其制备方法及其用途。<Image he="343" wi="700" file="DDA0002272502250000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present disclosure provides salts of formula IIb, methods of making the same, and uses thereof.)
技术领域
本公开涉及以高化学和/或对映体纯度制备化合物(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷或其药学上可接受的盐的方法。本公开也涉及(-)-二苯甲酰-L-酒石酸和3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的组合在合成(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷中充当中间体。尤其是，本公开涉及化合物(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的富马酸盐，其制备方法及其用途。
背景技术
大脑皮质涵盖高级功能比如思维、感觉、记忆和计划所牵涉的数个主要区域。生物源胺即多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺对于哺乳动物皮质功能是重要的。上升的多巴胺和去甲肾上腺素途径刺激皮质。CNS的血清素能神经元实质上投射至脑的全部区域，包括大脑皮质。这些途径活性的原发或继发功能障碍导致在这些脑区的多巴胺和去甲肾上腺素和5-羟色胺受体活性失调和随后表现精神病学和神经症状。皮质的生物源胺调节皮质功能控制情感，焦虑，刺激，认知，注意力、唤起和不眠症的数个方面。从而，儿茶酚胺多巴胺和去甲肾上腺素对额前皮质区发挥强烈影响，而额前皮质区的完整性对于所谓的执行认知功能来说是必需的，所述功能涉及例如注意力、行为计划和冲动控制。去甲肾上腺素是调节焦虑和恐惧的环路中的主要部分，从而据信其在焦虑障碍比如惊恐障碍、广泛性焦虑症(GAD)和特殊恐怖症中失调。虑及情绪和情感功能，促进尤其是去甲肾上腺素和5-羟色胺神经传递的化合物在治疗抑郁和焦虑中的有用性已强有力地促成广泛接受的概念：这些神经递质均牵涉于情感功能调节当中。
通常来说，特异性影响生物源胺、更确切来说一胺传递的化合物即去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺被成功地用来减轻例如抑郁、焦虑和注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)患者中的情感、认知或注意力症状。
另外，皮质中的一胺系统已知直接或间接地牵涉于精神***症核心症状中。基于指示精神***症中的特定皮质区域功能障碍的生物化学和遗传学综合发现以及神经心理学观察已提出的是，该障碍作为各种病理学病原学出现，其集中在导致皮质微环路失调的皮质功能，在临床上表现为精神***症症状。该皮质微环路被包括谷氨酸、GABA和多巴胺的数种神经递质调节。
WO 2010/058018公开3-苯基-3-甲氧基-吡咯烷衍生物，其用于调节儿茶酚胺、多巴胺和去甲肾上腺素在哺乳动物脑的大脑皮质区域中的细胞外水平，和更特别地用于治疗中枢神经系统障碍。化合物3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷分别以外消旋体形式、相应(+)-和(-)对映体公开。外消旋体以其非盐形式(制备19)和盐酸盐形式(实施例12)公开。两种对映体以非盐形式以及以草酸盐形式(分别是实施例5和7)公开。
此外，3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷外消旋体制备(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的拆分方法公开于WO 2010/058018，所述拆分方法包括苄基化吡咯烷氮、随后用手性HPLC分离并将吡咯烷氮脱苄基化。
熟知的是，手性药物的对映体常常与人体内的手性大分子比如受体和/或酶不同地相互作用并因此可以展示比如药理学、毒理学和药代动力学的生物学活性差异。因而，希望作为单个对映体而不是外消旋混合物来开发和启动新药物，目的是完全利用药物的药效学和药代动力学特性和/或避免与外消旋混合物有关的可能缺点。此外还希望知晓手性分子的三维排列比如研究药物的对映体以便增进其与酶、受体等相互作用的理解。
此外已知的是药物合成比如大规模合成具有挑战性。主要挑战之一是甚至少量杂质都可以难以除去和/或除去成本高。在手性药物比如对映体的情况下，有必要找到允许制备化学和立体化学纯的药物的方法。此外必须提供适于在例如贮藏和运输期间处理的药物。
公开于WO 2010/058018的化合物(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷目前处于临床研发中，用作治疗帕金森病痴呆(PD-D)和痴呆的行为和心理学症状(BPSD)的皮质增强药。
合成(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的先前方法已期望用于小量至中量的制备。然而，对化合物及其研发的进一步调查需要进一步的方法，其使得合成比如大规模合成具有相当或改善的化学和/或立体化学纯度的(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷或其药学上可接受的盐成为可能。此外，需要(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷草酸盐的备择方案，原因是草酸已知由于形成草酸钙而与肾障碍比如肾衰竭有关。
为了增加(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷或其药学上可接受的盐的多功能性和/或可获得性和/或使得其工业生产成为可能，仍需要备择的方法。此外还需要(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的展示令人满意的药学特性以及令人满意的处理和药品特性的形式，尤其是用于工业规模。
本公开的目的是提供满足所述需要的方法和/或提供(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷或其药学上可接受的盐，其展示令人满意的药学特性以及处理和药品特性。
具体实施方式
图1显示式IIb盐的XRPD谱。
图2显示氟哌啶醇的化学结构。
发明概要
本公开提供式IIb盐：
本公开还提供制备式IIb盐的方法：
所述方法包括：
-拆分式I化合物：
在至少一种溶剂存在下将所述式I化合物与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸组合，由此提供式IIa盐：
-任选分离和干燥式IIa盐，
-从式IIa盐除去(-)-二苯甲酰-L-酒石酸，由此提供式II化合物，
和
-将式II化合物与富马酸组合，由此提供式IIb盐。
此外，本公开也提供式IIa盐：
本公开还提供制备式II化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法包括：
-拆分式I化合物：
在至少一种溶剂存在下将所述式I化合物与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸组合，由此提供式IIa盐：
-任选分离和干燥式IIa盐，
-从式IIa盐除去(-)-二苯甲酰-L-酒石酸，由此提供式II化合物，和
-任选将式II化合物与药学上可接受的酸组合，由此提供式II化合物的药学上可接受的盐。
本公开也提供制备本文描述的式I化合物的方法：
所述方法包括下述步骤：
-将式IV化合物，比如制备自溴-2,3-二氟苯的格氏试剂，与式V化合物反应，提供式VI化合物：
其中：
"M"代表碱金属或碱土金属卤化物，
PG代表保护基团比如叔丁氧羰基，
-使得式VI化合物从至少一种由环己烷组成或包含环己烷的溶剂重结晶，
-将式VI化合物转化为式VII化合物：
-从式VII化合物除去保护基团由此提供式I化合物：
本公开也提供药物组合物，包含：
如本文描述的式IIa，式IIa′，式IIb或式IIb′盐；或
通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐，
和与之混合的药学上可接受的赋形剂，载体和/或稀释剂。
本公开也提供
如本文描述的式IIa，式IIa′，式IIb或式IIb′盐；或
通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐，
用于在治疗中用作药物。
本公开也提供
如本文描述的式IIa，式IIa′，式IIb或式IIb′盐；或
通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐，
用于治疗和/或预防下述中至少之一的疾病、障碍和/或病况：痴呆，年龄相关性认知病损，孤独症谱系障碍，ADHD，大脑性瘫痪，亨廷顿病，抽动秽语综合征，抑郁，双相情感障碍，精神***症，精神***症样精神障碍，广泛性焦虑症(GAD)，特殊恐怖症，惊恐障碍，睡眠障碍，双相情感障碍，药物诱导性精神障碍，医源性精神病，医源性幻觉症，非医源性精神病，非医源性幻觉症，情感障碍，焦虑障碍，抑郁，强迫性疾病，与衰老相关的情绪紊乱，阿尔茨海默病，帕金森病痴呆，痴呆的行为和心理学症状，物质滥用，表征为食品滥用的障碍，性障碍，进食障碍，肥胖，头痛，表征为肌肉紧张度增加的病况中的疼痛，运动障碍，帕金森病，帕金森症，帕金森病综合征，运动障碍，L-DOPA诱导的运动障碍，张力失常，神经发育障碍，神经变性疾病，抽搐，震颤，多动腿，发作性睡病，行为障碍。
本公开也提供如本文描述的式IIa，式IIa′，式IIb或式IIb′盐；或
通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐，
用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防下述中至少之一的疾病、障碍和/或病况：痴呆，年龄相关性认知病损，孤独症谱系障碍，ADHD，大脑性瘫痪，亨廷顿病，抽动秽语综合征，抑郁，双相情感障碍，精神***症，精神***症样精神障碍，广泛性焦虑症(GAD)，特殊恐怖症，惊恐障碍，睡眠障碍，双相情感障碍，药物诱导性精神障碍，医源性精神病，医源性幻觉症，非医源性精神病，非医源性幻觉症，情感障碍，焦虑障碍，抑郁，强迫性疾病，与衰老相关的情绪紊乱，阿尔茨海默病，帕金森病痴呆，痴呆的行为和心理学症状，脑损伤，物质滥用，表征为食品滥用的障碍，性障碍，进食障碍，肥胖，头痛，表征为肌肉紧张度增加的病况中的疼痛，运动障碍，帕金森病，帕金森症，帕金森病综合征，运动障碍，L-DOPA诱导的运动障碍，张力失常，神经发育障碍，神经变性疾病，抽搐，震颤，多动腿，发作性睡病，行为障碍。
本公开也提供治疗和/或预防下述中至少之一的疾病、障碍和/或病况的方法：痴呆，年龄相关性认知病损，孤独症谱系障碍，ADHD，大脑性瘫痪，亨廷顿病，抽动秽语综合征，抑郁，双相情感障碍，精神***症，精神***症样精神障碍，广泛性焦虑症(GAD)，特殊恐怖症，惊恐障碍，睡眠障碍，双相情感障碍，药物诱导性精神障碍，医源性精神病，医源性幻觉症，非医源性精神病，非医源性幻觉症，情感障碍，焦虑障碍，抑郁，强迫性疾病，与衰老相关的情绪紊乱，阿尔茨海默病，帕金森病痴呆，痴呆的行为和心理学症状，脑损伤，物质滥用，表征为食品滥用的障碍，性障碍，进食障碍，肥胖，头痛，表征为肌肉紧张度增加的病况中的疼痛，运动障碍，帕金森病，帕金森症，帕金森病综合征，运动障碍，L-DOPA诱导的运动障碍，张力失常，神经发育障碍，神经变性疾病，抽搐，震颤，多动腿，发作性睡病，行为障碍；
包括向有需要的哺乳动物比如人或动物给予有效量的如本文描述的式IIa，式IIa′，式IIb或式IIb′盐；或
通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
本公开提供式IIb盐：
从而，式IIb盐是式II化合物和富马酸1:1比率的组合。换言之，式IIb盐是式II化合物的富马酸盐，其中富马酸和式II化合物的比率是1:1。
式IIb盐是药学上可接受的和出人意料地展示下述特性：高结晶度(即实质上结晶的)，非吸湿性，其结晶相在任何测试相对湿度下不改变，高熔点和/或可接受的水溶解度特征。另外，式IIb盐能够以良好化学收率和高纯度分离。
从而，提供本文描述的特征是结晶的式IIb盐。结晶度可以通过XRPD或任何其它适当的方法确定。式IIb盐的使得其按照熔点和XRPD明确界定的高结晶度是制备片剂中的优势和据信增强贮藏稳定性。在本文献中，高结晶度意指如XPRD或任何其它适当测量方法所测约80％或更多比如约85％，约90％，约95％，约99％或约100％的结晶度。
式IIb盐非吸湿性的事实是有利的，原因是其允许贮藏而不被周围湿度改变。已发现式IIb盐在如本文描述的任何湿度比如任何相对湿度重量改变±0.2％重量或更少，即其是非吸湿性的或实质上非吸湿性的。在实例当中，式IIb盐在任何湿度比如任何测试相对湿度不改变其重量。
此外有利的是，式IIb盐在如本文描述的任何湿度比如任何相对湿度不改变其结晶相，使得其贮藏稳定。
式IIb盐约164.1℃的高熔点在例如片剂制备中是优势。此外，式IIb盐的水溶解度已发现是在室温下34mg/mL和/或74.1mg/mL，如描述于本文献的实施例部分的普通水溶解度试验和烧瓶方法水溶解度试验分别所测，这使得其适于任意给予人类，比如口服给药。
应认识到，湿度比如任何相对湿度可以在约0至约100％的范围。例如，湿度比如相对湿度可以在约0至约97％的范围。在实例当中，湿度比如相对湿度可以等于或高于下述中至少一个值：约0％，约6％，约11％，约22％，约32％，约43％，约56％，约73％，约84％，约97％。湿度比如相对湿度可以在约20℃至约50℃的温度测量。例如，湿度比如相对湿度可以是在约30℃。式IIb盐的重量可以在如本文描述的湿度比如相对湿度和/或在如本文描述的温度贮藏约1周之后确定。
还提供本文描述的式IIb盐，具有约163℃至约165℃比如约164.1℃的熔点。熔点可以通过差示扫描量热法(DSC)确定。此外，本文描述的式IIb盐可以具有约30mg/mL至约80mg/mL的水溶解度，如描述于本文献的实施例部分的普通水溶解度试验和烧瓶方法水溶解度试验所测。例如，式IIb盐的水溶解度可以是34mg/mL如本文描述的普通水溶解度方法所确定和/或74.1mg/mL如本文描述的烧瓶方法水溶解度试验所确定。水溶解度可以在室温下即约22℃至约25℃的温度范围测量。
在本文献中，相对湿度意指在给定温度和在大气压下水蒸气分压与水平衡压力的比率。
式IIb盐可以由XRPD衍射图表征，其包含的峰位于约23.16 2θ，和任选至少一个选自下述的其它峰：约6.66比如约6.7，约13.41比如约13.4，约27.79比如约27.8，约29.38比如约29.4 2θ。式IIb盐还可以由XRPD衍射图表征，其包含的峰位于约6.66，约13.41，约23.16，约27.79，约29.38 2θ，和任选至少一个选自下述的其它峰：约16.27，约34.02 2θ，例如XRPD衍射图可以包含的峰位于约6.7，约13.4，约23.2，约27.8和约29.4 2θ。式IIb盐还可以由XRPD衍射图表征，其包含的峰位于约6.66，约13.41，约16.27，约23.16，约27.79，约29.38，约34.02 2θ，和任选至少一个选自下述的其它峰：约16.42，约21.69 2θ。式IIb盐可以由实质上如图1所示的XRPD衍射图表征。
额外或另选地，式II化合物可以与富马酸以2:1比率组合，由此形成式IIb′盐：
式IIb′盐可以用如本文描述的方法制备。
本公开提供制备式IIb盐的方法：
所述方法包括：
-拆分式I化合物：
在至少一种溶剂存在下将所述式I化合物与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸组合由此提供式IIa盐：
-任选干燥和/或分离式IIa盐，
-从式IIa盐除去(-)-二苯甲酰-L-酒石酸由此提供式II化合物，例如通过用碱处理式IIa盐来进行：
式II，和
-将式II化合物与富马酸组合，提供式IIb盐。
应认识到式IIb盐还可以制备如下：将富马酸与式II化合物组合，该式II化合物已用与本文描述不同的手性拆分方法制备。例如，式II化合物可以制备如下：分步结晶式I化合物的非对映体盐，其不同于与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸的盐例如与其它酒石酸衍生物比如(-)-二-对-甲苯基-L-酒石酸的盐。制备式II化合物的其它拆分程序可以是这样的拆分程序，其利用式I化合物的衍生物而不是式I化合物本身例如利用式I化合物的N-苄基衍生物。上述程序可以包含利用非对映体盐例如与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸的盐的分步结晶步骤，和/或该程序可以包含方案1中描述的色谱分离步骤。此外，包含色谱分离步骤的拆分程序可以是这样的过程，其中式I化合物的两种对映体在色谱法手性柱上直接分离。此外，式II化合物可以用不对称合成或本领域已知的任何其它方法制备。
方案1
本公开也提供制备式II化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法包括：
-拆分式I化合物：
在至少一种溶剂存在下将所述式I化合物与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸组合由此提供式IIa盐：
-任选干燥和/或分离式IIa盐，
-从式IIa盐除去(-)-二苯甲酰-L-酒石酸由此提供式II化合物，
和
-任选将式II化合物与药学上可接受的酸组合由此提供式II化合物的药学上可接受的盐。
(-)-二苯甲酰-L-酒石酸可以通过用碱或离子交换剂处理式IIa盐从式IIa盐除去。
从而，提供制备式II化合物：
或其药学上可接受的盐的方法，
所述方法包括：
-拆分式I化合物：
在至少一种溶剂存在下将所述式I化合物与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸组合由此提供式IIa盐：
式IIa
-任选干燥和/或分离式IIa盐，
-用碱处理式II化合物或用离子交换树脂随后用碱处理来处理式II化合物，由此提供式II化合物，和
-任选将式II化合物与药学上可接受的酸组合由此提供式II化合物的药学上可接受的盐。
应认识到本文描述的式I化合物是对映体混合物。对映体混合物可以是外消旋体，也即对映体的50:50混合物。在本文献中，式I化合物也名为3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷。
此外，应认识到本文描述的式II化合物是式I化合物的(+)-对映体并且是实质上对映体纯的，也即其实质上不含式I化合物的(-)-对映体并且可以具有约95％或更多比如96％，97％，98％或99％的对映体过量。在本文献中，式II化合物也名为(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷。此外，如本文描述的绝对构型的确定显示式II化合物的S-构型。从而，式II化合物还可以名为(S)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷。
式II化合物的药学上可接受的盐可以是酸加成盐选自：盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，阿康酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，扑酸盐，庚酸盐，富马酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，萘-2-磺酸盐，邻苯二甲酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，甲苯-对-磺酸盐及其任何组合。例如，药学上可接受的盐可以是从富马酸和式II化合物形成的富马酸盐。
本文描述制备式IIb盐、或式II化合物、或其药学上可接受的盐的方法包含手性拆分，其中所述手性拆分可以包括下述步骤：
a)将(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶于至少一种溶剂，任选通过加热进行，提供第一溶液，
b)将包含式I化合物和至少一种其它溶剂的溶液加入所述第一溶液由此提供第二溶液，和
c)从所述第二溶液沉淀式IIa盐，任选通过冷却进行。
例如，步骤a)可以在加热期间进行以便将(-)-二苯甲酰-L-酒石酸溶于至少一种溶剂。步骤b)可以然后在第一溶液温热时进行。在冷却第二溶液后，式IIa盐将从所述第二溶液沉淀。额外地或另选地，式IIa盐可以用本领域已知的其它已知结晶技术比如添加晶种从所述第二溶液沉淀。式IIa盐可以随后用至少一种其它溶剂洗涤和/或干燥。
如本文描述的至少一种溶剂和/或至少一种其它溶剂可以选自：甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，2-丁醇及其任何组合。例如，至少一种溶剂和/或至少一种其它溶剂可以由乙醇组成或包含乙醇。
本文描述的方法的用碱处理可以包括下述步骤：
-将式II化合物与第一不溶于水的溶剂和含碱水溶液的混合物混合，由此形成：
(i)包含第一不溶于水的溶剂的溶剂相，和
(ii)包含含碱水溶液的水相，
-用第二不溶于水的溶剂萃取(ii)，提供：
(iii)包含第二不溶于水的溶剂的至少一个相，
-将相(i)和(iii)组合，
-从经合并的相(i)和(iii)蒸发第一和第二不溶于水的溶剂，由此提供式II化合物，
-任选将式II化合物转化为其药学上可接受的盐。
在本文献中，不溶于水的溶剂意指实质上不可与水混溶的有机溶剂或有机溶剂的混合物。不溶于水的溶剂的实例包括二氯甲烷和甲基叔丁基醚。
例如，本文描述的碱可以由碳酸盐组成或包含碳酸盐比如碳酸钠和/或碳酸钾，和/或
第一不溶于水的溶剂和/或第二不溶于水的溶剂由二氯甲烷组成或包含二氯甲烷。
在本文描述的方法中，式I化合物与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸的摩尔比可以是约1.9:1至约2.1:1比如2:1。
在本文描述的方法中，式IIb′盐可以从包含式II化合物和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸的乙醇溶液沉淀。
有利地，本文描述的方法可以以高对映体纯度提供式IIb盐和/或式II化合物或其药学上可接受的盐。例如，对映体过量可以是95％或更高比如96，97，98或99％。在本文献中，对映体过量(ee)意指式I的(+)-对映体或其盐百分比减去式I的(-)-对映体或其盐百分比。例如，如果混合物含有98摩尔％的(+)-对映体和2摩尔％的(-)-对映体则对映体过量是96％。
此外，本公开提供制备式IIb盐和/或式II化合物或其药学上可接受的盐，比如高化学纯度比如95％或更高的盐，如HPLC或任何其它适当方法所测，其中向本文描述的方法并入下述制备式I化合物的方法：
-将式IV化合物，比如制备自溴-2,3-二氟苯的格氏试剂，与式V化合物反应，提供式VI化合物：
其中：
"M"代表碱金属或碱土金属卤化物，
PG代表保护基团比如叔丁氧羰基，
-使得式VI化合物从至少一种由环己烷组成或包含环己烷的溶剂重结晶，
-将式VI化合物转化为式VII化合物：
-从式VII化合物除去保护基团由此提供式I化合物：
有利地，已发现上述方法步骤实质上阻止杂质比如式VIII化合物形成由此避免或最小化对额外纯化步骤的需求。预先发现的是，式VIII化合物在3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯经受剧烈碱性条件比如n-己基锂时形成并且难以除去。本文描述的方法允许以约98％或更高的化学纯度提供式I化合物，如例如HPLC或NMR所测。
还提供通过如本文描述的方法可获得的式IIb盐。
还提供通过如本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐。
此外提供式IIa盐：
式IIa盐包含本文描述的式II化合物与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸比率2:1的组合。额外地或另选地，本文描述的式II化合物可以与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸以比率1:1组合由此提供式IIa′化合物：
式IIa′盐可以用如本文描述的方法制备。
式IIa盐可以用作制备式II化合物的中间体。额外地或另选地，式IIa盐还可以用作制备式II化合物的药学上可接受的盐比如制备式IIb盐的中间体。例如，式IIa盐还可以用作制备式IIb盐的中间体。式IIa盐具有对于本文描述的拆分方法的优异特性，其在一次结晶之后提供式IIa盐的高化学收率和出人意料地高的立体化学纯度。此外，式IIa′盐的晶体能够用于确定式II化合物两种对映体的绝对构型。额外地或另选地，式IIa或式IIa′盐可以用作药物比如治疗本文描述的疾病和/或障碍的药物。
还提供药物组合物包含：
式IIa，式IIa′，式IIb和/或式IIb′盐；和/或通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐，和与之混合的药学上可接受的赋形剂，载体和/或稀释剂。
此外提供：
式IIa，式IIa′，式IIb和/或式IIb′盐；和/或
通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗中用作药物。
此外提供：
式IIa，式IIa′，式IIb和/或式IIb′盐；和/或通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐，
用于治疗和/或预防下述中至少之一的疾病、障碍和/或病况：痴呆，年龄相关性认知病损，孤独症谱系障碍，ADHD，大脑性瘫痪，亨廷顿病，抽动秽语综合征，抑郁，双相情感障碍，精神***症，精神***症样精神障碍，广泛性焦虑症(GAD)，特殊恐怖症，惊恐障碍，睡眠障碍，双相情感障碍，药物诱导性精神障碍，医源性精神病，医源性幻觉症，非医源性精神病，非医源性幻觉症，情感障碍，焦虑障碍，抑郁，强迫性疾病，与衰老相关的情绪紊乱，阿尔茨海默病，帕金森病痴呆，痴呆的行为和心理学症状，物质滥用，表征为食品滥用的障碍，性障碍，进食障碍，肥胖，头痛，表征为肌肉紧张度增加的病况中的疼痛，运动障碍，帕金森病，帕金森症，帕金森病综合征，运动障碍，L-DOPA诱导的运动障碍，张力失常，神经发育障碍，神经变性疾病，抽搐，震颤，多动腿，发作性睡病，行为障碍。
此外提供：
式IIa，式IIa′，式IIb和/或式IIb′盐；和/或通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐，
用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病况，其是帕金森病痴呆，痴呆的行为和/或心理学症状。
还提供：
式IIa，式IIa′，式IIb和/或式IIb′盐；和/或
通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐，
用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防下述中至少之一的疾病、障碍和/或病况：痴呆，年龄相关性认知病损，孤独症谱系障碍，ADHD，大脑性瘫痪，亨廷顿病，抽动秽语综合征，抑郁，双相情感障碍，精神***症，精神***症样精神障碍，广泛性焦虑症(GAD)，特殊恐怖症，惊恐障碍，睡眠障碍，双相情感障碍，药物诱导性精神障碍，医源性精神病，医源性幻觉症，非医源性精神病，非医源性幻觉症，情感障碍，焦虑障碍，抑郁，强迫性疾病，与衰老相关的情绪紊乱，阿尔茨海默病，帕金森病痴呆，痴呆的行为和心理学症状，脑损伤，物质滥用，表征为食品滥用的障碍，性障碍，进食障碍，肥胖，头痛，表征为肌肉紧张度增加的病况中的疼痛，运动障碍，帕金森病，帕金森症，帕金森病综合征，运动障碍，L-DOPA诱导的运动障碍，张力失常，神经发育障碍，神经变性疾病，抽搐，震颤，多动腿，发作性睡病，行为障碍。
还提供：
式IIa，式IIa′，式IIb和/或式IIb′盐；和/或
通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐，
用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、障碍和/或病况，其是帕金森病痴呆，痴呆的行为和/或心理学症状。
还提供治疗和/或预防下述中至少之一的疾病、障碍和/或病况的方法：痴呆，年龄相关性认知病损，孤独症谱系障碍，ADHD，大脑性瘫痪，亨廷顿病，抽动秽语综合征，抑郁，双相情感障碍，精神***症，精神***症样精神障碍，广泛性焦虑症(GAD)，特殊恐怖症，惊恐障碍，睡眠障碍，双相情感障碍，药物诱导性精神障碍，医源性精神病，医源性幻觉症，非医源性精神病，非医源性幻觉症，情感障碍，焦虑障碍，抑郁，强迫性疾病，与衰老相关的情绪紊乱，阿尔茨海默病，帕金森病痴呆，痴呆的行为和心理学症状，脑损伤，物质滥用，表征为食品滥用的障碍，性障碍，进食障碍，肥胖，头痛，表征为肌肉紧张度增加的病况中的疼痛，运动障碍，帕金森病，帕金森症，帕金森病综合征，运动障碍，L-DOPA诱导的运动障碍，张力失常，神经发育障碍，神经变性疾病，抽搐，震颤，多动腿，发作性睡病，行为障碍；
包括向有需要的哺乳动物比如人或动物给予有效量的式IIa，式IIa′，式IIb和/或式IIb′盐；和/或
通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐。
还提供治疗和/或预防疾病、障碍和/或病况的方法，所述疾病、障碍和/或病况是帕金森病痴呆，痴呆的行为和/或心理学症状，
包括向有需要的哺乳动物比如人或动物给予有效量的式IIa，式IIa′，式IIb和/或式IIb′盐；和/或
通过本文描述的方法可获得的式II化合物或其药学上可接受的盐。
本文描述的疾病、障碍和/或病况至少部分与sigma-1-受体(也即σ-1-受体)有关，所述受体在许多组织类型中表达并且在中枢神经系统的一些区域特别集中。因此，展示与σ-1-受体相互作用的如本文描述的化合物或其盐据信可用于治疗和/或预防如本文描述的疾病、障碍和/或病况。例如，如本文描述的化合物和其盐考虑用于治疗和/或预防本文描述的疾病、障碍和/或病况，条件是在如本文先描述的放射性配体结合测试中它们与σ-1-受体相互作用以替代至少约50％，至少约60％或至少约70％的氟哌啶醇。
本公开也提供制备式I化合物的方法，所述方法包括下述步骤：
-将式IV化合物，比如制备自溴-2,3-二氟苯的格氏试剂，与式V化合物反应，提供式VI化合物：
其中：
"M"代表碱金属或碱土金属卤化物，
PG代表保护基团比如叔丁氧羰基，
-使得式VI化合物从至少一种由环己烷组成或包含环己烷的溶剂重结晶，
-将式VI化合物转化为式VII化合物：
-从式VII化合物除去保护基团由此提供式I化合物：
应认识到，在式IV化合物是格氏试剂的情况下其可以按本领域已知制备。尤其是，其可以用描述于EP 1 582 524A1(通过援引并入本文)的格氏试剂制备。从而，式IV化合物的"M"可以是(MgX)n LiY其中X和Y可以是Cl，Br或I。
有利地，已发现上述方法步骤实质上阻止杂质形成比如本文描述的式VIII化合物形成，由此避免或最小化对额外纯化步骤的需求。该方法可以以如例如HPLC或NMR所测约98％或更高的化学纯度提供式I化合物。
将式VI化合物转化为式VII化合物可以用标准程序进行，比如在碱比如叔丁醇钾存在下使用碘甲烷。除去保护基团可以用标准程序进行，比如使用酸条件比如在强酸性条件存在下进行。
盐
在本文献中，包含式II化合物和酸的组合的盐的化学结构已描绘为复合物，其中酸的酸性质子连接至酸。然而技术人员理解的是，酸的酸性质子可以连接至式II化合物的氮原子和/或在式II化合物氮原子与酸之间共享，并且这也期望被本文描述的复合物涵盖。例如，式IIb盐还可以表示为：
在又一实例中，式IIa盐可以表示为：
应认识到，本文描述的式II的盐可以用本领域已知的标准程序转化为式II的又一种盐。
同位素
本公开的化合物或盐可以在构成所述化合物或盐的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。在盐的情况下，其是如本文描述的化合物与如本文描述的酸的组合，所述组合的化合物可以含有一个或多个原子同位素，即化合物可以用同位素标记。例如，化合物可以用一个或多个同位素比如例如氚(3H)，氘(2H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)标记。在实例当中，化合物用一个或多个氘原子标记。本公开化合物的全部同位素变型，无论是否有放射性，都期望被涵盖在本公开范围内。
从而，本公开提供如本文描述的化合物比如式I化合物，式II化合物，式IV化合物，式V化合物，式VI化合物和/或式VII化合物，其是用一个或多个同位素比如氘标记的。如本文描述的用同位素标记的化合物可以与如本文描述的酸组合由此提供如本文描述的盐。
在实例当中，式II化合物可以用同位素比如氘标记。那么式II化合物苯基环、吡咯烷环和/或甲氧基的一个或多个氢原子可以用同位素比如氘替换。
本公开通过下述非限制性实施例进一步说明。
实施例
在本文献中，除非另有说明，化合物的命名和结构描画已用软件包J Chem forExcel,ver.14.8.2600.753进行。如果命名和结构不一致，则化学结构视为正确。
一般信息
试剂和溶剂按购买使用，不加纯化。
HPLC分析进行如下：Dionex HPLC模块，Dionex UVD 170U检测器和ThermoFinnigan MS.柱：Waters XBridgeTMC18，4.6x 50mm，流动相A：0.1％甲酸(aq.)，流动相B：乙腈，流速：1mL/min，注射体积：3-20μL，检测：220-320nm，梯度：0％至100％B/5分钟，使用缓冲液A或C。
NMR分析进行如下：Varian Mercury 400设备，于400MHz操作。残余溶剂峰用作内标。
化合物的测试和纯度确定通过梯度液相色谱法进行，UV-检测于260nm进行；例外是于220nm检测杂质式VIII化合物。式VIII化合物具有如本文描述的结构。杂质量通过内标法估计。在合成中间体的溶液用于合成而不分离中间体的情况下，用等分试样蒸发方法来确定化学收率。这意味着，蒸发特定体积的溶液和通过色谱法分析残余物并且与已知量所述中间体的色谱图对比。
柱：Hypersil Gold C18，4.6×150mm，3μm(Thermo)，柱温：40℃，柱炉：DionexTCC-3000SD，泵：Dionex LPG-3400SD，流速：1mL/min，注射器：Dionex WPS-3000SL，注射体积：10μL，检测器：Dionex DAD-3000，波长：260nm，数据收集系统：Chromeleon。
式II化合物及其盐的对映体纯度确定通过等度液相色谱法进行，于220nm进行UV-检测。对映体纯度通过内标法估计。柱：Chiralpak AD-H，250×4.6mm，5μm(Daicel)，柱温：25℃，柱炉：Dionex TCC-3000SD，泵：Dionex LPG-3400SD，流速：0.8mL/min，注射器：DionexWPS-3000SL，注射体积：10μL，检测器：Dionex DAD-3000，波长：220nm，数据收集系统：Chromeleon(Dionex)。
XRPD数据在Bruker D8 Advance(2005)设备上收集。辐射：铜Ka，Kb滤光器0.020mm Ni箔，阳极电压：40kV，阳极电流：40mA，检测器：LynxEye(1D-位置敏感)，狭缝：0.6mm和8mm，步长：0.02°，扫描速度：0.2s/步，扫描区间(2Θ)：(3-35)°的2θ范围。
X射线晶体学用配有光子100CMOS检测器的Bruker D8 Venture衍射仪进行。用有机硅脂将晶体装载于Kapton线圈中。温度：123K(畅喷氮冷却装置)。数据用Mo K-α辐射收集。Bruker的Apex程序套件用于数据整理。
吸湿性试验
盐的吸湿性测试进行如下：于30℃将不同盐的精确重量样品保持在不同的湿度。在1周之后，再次称量样品并基于初始重量计算百分比重量差异。
普通水溶解度试验
如本文描述的盐的水溶解度测试进行如下，除非另有说明。将0.05g各盐称量于烧瓶中，记录烧瓶+盐的质量(m-vs)。将水缓慢滴加入含盐烧瓶中，直至肉眼观察实现完全溶解。记录烧瓶+盐+溶剂的质量(m-svs)。溶解度表示为"克溶质/kg溶剂"，也即"克盐/kg溶剂"，根据下式计算：
在Eq.1中：
(s)代表按kg测量的盐重量，
(m-svs)代表按kg测量的烧瓶+盐+溶剂质量，和
(m-vs)代表按kg测量的烧瓶+盐质量。
(s)值是0.05/1000kg。
由于溶解度是在水中测量且水具有1g/mL密度，溶解度单位可以是g/L或mg/mL。
烧瓶方法水溶解度试验
在某些情况下，进一步的水溶解度试验(烧瓶方法水溶解度试验)进行如下。将过量盐加入水中。使得混合物平衡(振摇)至少24小时，由此提供饱和盐溶液。然后将该饱和溶液彻底过滤并转移入清洁的预先称量的烧瓶(mv)中。记录烧瓶+饱和溶液质量(mvs)。减压蒸发溶剂直至恒定质量。称量含干燥残余物的烧瓶(mvdr)。溶解度表示为"克溶质/kg溶剂"，也即"克盐/kg溶剂"，根据下式计算：
在Eq.2中：
(mvdr-mv)是在(i)在蒸发溶剂之后含干燥残余物的烧瓶质量与(ii)烧瓶质量之间按kg计的重量差异，和
(mvs-mvdr)是在(i)包括饱和盐溶液的烧瓶质量与(ii)含干燥残余物的烧瓶质量之间按kg计的重量差异。由于溶解度是在水中测量且水具有1g/mL的密度，溶解度单位可以是g/L或mg/mL。
缩写：
APCI 大气压化学离子化
Bn 苄基
DCM 二氯甲烷
ee 对映体过量
Eq. 公式
g 克
HPLC 高效液相色谱
kg 千克
MTBE 甲基叔丁基醚
min. 分钟
mg 毫克
mL 毫升
mm 毫米
MS 质谱
nm 纳米
M 摩尔浓度
mol 摩尔
mmol(e) 毫摩尔
NMR 核磁共振
i-PrOAc 乙酸异丙酯
THF 四氢呋喃
XRPD X射线粉末衍射
UV 紫外
埃
μm 微米
实施例1
合成粗制3-(2,3-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，也即式(VIa)化合物：
将MTBE(60mL)随后溴-2,3-二氟-苯(12mL，107mmol)加至3-颈圆底烧瓶。溶液在冰/盐浴中冷却。在内部温度达到-4℃时开始加入i-PrMgCl·LiCl的THF溶液(1.3M，90.7mL，118mmol)。在加入期间的高内部温度是2℃(浴温是-8℃至-5℃)；加入时间17分钟。在加入完成之后在-5℃至0℃搅拌反应混合物一小时。在-4℃至-2℃在15分钟期间，在激烈搅拌下将3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(21.8g，118mmol)的MTBE溶液(200mL)加入反应混合物。在-2℃至0℃搅拌反应混合物3小时然后加入20％氯化铵水溶液(260mL)猝灭。在加入期间内部温度从0℃升至15℃。除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌1小时。分层和水相再用MTBE(120mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(160mL)和水(2x 120mL)洗涤。有机层浓缩至大约120mL体积。加入MTBE(120mL)和蒸发溶剂至剩余120mL体积。再加入120mL MTBE并蒸发至剩余120mL体积。加入环己烷(120mL)和浓缩混合物直至剩余体积是120mL。与环己烷共蒸重复2次，每次用120mL环己烷。最终溶液(160mL)在室温下搅拌。在30分钟之后，溶液变得混浊和开始结晶。将浆液在室温下搅拌2小时然后在5至10℃持续2小时。滤出沉淀，在滤器上用环己烷(2x 30mL)洗涤。由于环己烷冷冻导致在滤器上抽吸至干，在40℃减压干燥湿物质。获得22g(69％)固体式(VIa)化合物，其纯度是98面积％，如HPLC所测(UV检测于220nm)。如本文描述的杂质式(VIII)化合物的含量是1.2％，如HPLC所测(UV检测于220nm)。
实施例2
3-(2,3-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯即式(VIa)化合物的重结晶：
将实施例1中获得的粗制式(VIa)化合物(21.5g)与环己烷(130mL)混合，将混合物加热至60℃(在内部温度达到55℃时溶解开始)。所得溶液在60℃搅拌5分钟然后冷却至室温。在内部温度达到41℃时溶液变得混浊和在36℃开始密集沉淀。浆液在室温下搅拌过夜然后于10至15℃持续2小时。滤出沉淀和用环己烷(2x 30mL)洗涤。将湿物质(环己烷在减压过滤过程期间冷冻导致在滤器上抽吸至干)加入烧瓶和在40℃减压干燥16小时。获得19.9g(93％)式(VIa)化合物，纯度为99.8面积％，如HPLC所测(UV检测于220nm)。杂质化合物(VIII)检测为0.12％水平。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.47(s，9H)，2.2-2.3(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.57(m，1H)，3.5-3.9(m，4H)，7.1-7.2(m，2H)，7.3-7.4(m，1H)。MS(APCI+)m/z 300[M+1]+。
实施例3
合成3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯即式(VIIa)化合物：
将THF(120mL)随后实施例2的式VIa化合物(19.8g，66.1mmol)加至3-颈圆底烧瓶。向溶液加入KOtBu(9.66g，85.9mmol)。将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加热至31℃(内部温度)和于30至31℃搅拌3小时。加入碘甲烷(6.2mL，99mmol)并保持内部温度低于37℃(加入时间是10分钟)。在31℃搅拌反应混合物18小时。将额外量的KOtBu(0.6g，5mmol)一批加入反应混合物。在1小时之后，将反应混合物冷却至室温和用水稀释(300mL)。加入i-PrOAc(200mL)并分层。水层再用i-PrOAc(100mL)萃取。合并有机层和用盐水然后用水(100mL)洗涤(180mL)。减压浓缩有机层直至剩余总体积是200mL。加入i-PrOAc(200mL)和继续蒸馏直至剩余200mL。再次加入200mL的i-PrOAc，蒸除溶剂直至剩余体积大约220mL。式(VIIa)化合物收率97％(用等分试样蒸发方法确定)，纯度是98面积％，如HPLC所测。产品用于后续步骤而不加分离。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.49(s，9H)，2.1-2.3(m，1H)，2.5-2.6(m，1H)，3.07，(s，3H)，3.5-3.7(m，3H)，4.0-4.2(m，1H)，7.1-7.2(m，3H)。MS(APCI+)m/z 314[M+1]+。
实施例4
合成外消旋3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷，即式(I)化合物：
将实施例3中获得的化合物(VIIa)(计算为20.0g，63.7mmol)的i-PrOAc溶液(220mL)冷却至15℃然后加入盐酸(37％，26.6mL，318mmol)。除去冷却浴和在室温下搅拌反应混合物3小时。将混合物冷却至10℃和加水(100mL)。除去冷却浴和在室温下搅拌混合物一小时。分层，有机相再用水(60mL)萃取。经合并的水相冷却至0℃和加入50％NaOH水溶液直至达到pH 12.9(大约50mL)。除去冷却浴，将碱性水相用MTBE(120mL和60mL)萃取两次。经合并的有机层用水洗涤(60mL)然后减压浓缩直至大约100mL剩余。加入乙醇(100mL)和继续蒸馏直至大约100mL剩余。将乙醇的加入和蒸发程序重复两次，每次加入100mL新鲜乙醇。继续最终蒸馏直至剩余体积大约是22mL。
式(I)化合物收率79％(用等分试样蒸发方法确定)，纯度是98面积％，如HPLC所测。产品用于后续步骤而不加分离。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.00(m，2H)，2.1-2.2(m，1H)，2.4-2.5(m，1H)，2.9-3.1，(m，5H)，3.2-3.3(m，1H)，3.5-3.6(m，1H)，7.0-7.2(m，3H)。MS(APCI+)m/z 214[M+1]+。
实施例5
合成(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的(-)-二苯甲酰-L-酒石酸盐即式(IIa)盐：
将(-)-二苯甲酰-L-酒石酸(5.08g，14.2mmol)溶于乙醇(99％，含有1％的甲基乙基酮)(46mL)，将溶液加热至55℃。将化合物(I)(来自实施例4的22mL，计算为10.8g，50.7mmol)的乙醇溶液加入上述酸溶液。用乙醇(2mL)冲洗烧瓶，并加至反应混合物。在55℃搅拌反应混合物5分钟，然后冷却至室温和在室温下搅拌放置过夜。在0至5℃搅拌浆液3小时。过滤沉淀，滤饼用乙醇(2x 20mL)洗涤。产品用空气干燥，获得7.0g(63％，基于11.1g的理论收率)式(IIa)盐，纯度99.7面积％(HPLC)。两种立体异构体的比率是98.8:1.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.9-2.1(m，1H)，2.5-2.6(m，1H)，2.86(s，3H)，3.0-3.2(m，3H)，3.6-3.7(m，1H)，5.57(s，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6-7.7(m，1H)，7.94(d，2H)。上述NMR谱显示在式II化合物与(-)-二苯甲酰-L-酒石酸之间的比率是2:1。
从单X射线衍射确定式II化合物和(-)-二苯甲酰-L-酒石酸1:1比率的组合(也即式IIa′盐)的绝对构型，其以与实施例5相似的方式合成。通过比较所获得的模型中酒石酸的手性(R，R)而确认的是，晶体学模型的绝对构型是正确的并且式II化合物是S形式。
实施例6
合成(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷，即式(II)化合物：
在烧瓶中，将K2CO3(4.77g，34.5mmol)溶于水(25mL)。向制备的溶液加入DCM(65mL)和式(IIa)盐(6.77g，17.3mmol)。将混合物在室温下搅拌20分钟。分层，水相再用DCM(30mL)萃取。经合并的有机萃取物用水洗涤(3x 20mL)。减压浓缩有机层，与乙醇共蒸三次(3x30mL)，提供3.25g(89％收率)式(II)化合物。
实施例7
合成(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的富马酸盐，即式IIb盐：
在室温下将富马酸(1.77g，15.2mmol)溶于乙醇(99％，含有1％的甲基乙基酮)(54mL)。将来自实施例6的化合物(II)(3.25g，15.2mmol)的乙醇(6mL)溶液加入该酸溶液。用乙醇(2.8mL)冲洗烧瓶，并加入反应混合物。反应混合物在室温下搅拌过夜然后在0至5℃持续2小时。过滤沉淀，滤饼用乙醇(2x 15mL)洗涤。获得4.22g(84％收率)式IIb富马酸盐，纯度100面积％(HPLC)。两种对映体的比率是99.5:0.5(即99％e.e.)。纯度根据1H-NMR测试是99.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.1-2.2(m，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.94(s，3H)，3.1-3.4(m，3H)，3.7-3.8(m，2H)，6.44(s，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.4-7.5(m，1H)。
根据标准方法用一般信息部分描述的仪器、设备和条件对如上文制备的(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷富马酸盐晶体样品进行X射线粉末衍射分析。该分析提供图1描述的衍射图。从图1衍射图选取主要特征峰的位置和相对强度并列于下表1中。
应理解峰的相对强度可以根据所测试的样品取向和所用设备的类型和设置而变化，从而本文包括的XRD图中的强度是示例性并且不期望用于绝对比较。
表1：式IIb盐XRP-衍射图中主要峰的位置和强度。
表1
实施例8-16：合成(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的各种酸加成盐的一般程序
将酸(2mmol)加入(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷(2mmol)/乙醇(3mL)，并且如果需要则将混合物加热至回流直至完全溶解、然后冷却至室温。如果发生沉淀，则过滤收集所得固体，于40℃减压干燥过夜。如果在乙醇中不发生沉淀，则将溶液冷却至-18℃和/或用各种溶剂处理直至发生沉淀，或者蒸发并将所得残余物用备择溶剂处理直至发生沉淀。所得盐的碱/酸比通过弛豫时间至少10秒的1H NMR谱确定或者通过元素分析确定。熔点通过DSC(差示扫描量热法)确定；而固态表征通过XRPD确定，其用来确定沉淀的盐是否是结晶的。
实施例8
(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的盐酸盐
标题盐根据上述一般程序制备，在将MTBE加入酸和碱的乙醇溶液时沉淀。该盐是结晶的，但是结晶显得不具有纯化效果。
收率：59％。
碱/酸比：1:1。
熔点：196.9℃。
水溶解度：213mg/mL。
实施例9
(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的L-酒石酸盐
标题盐根据上述一般程序制备，从乙醇溶液沉淀。该盐是结晶的。
收率：91％。
碱/酸比：1:1。
熔点：185.4℃。
水溶解度：53mg/mL。
实施例10
(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的丁二酸盐
标题盐根据上述一般程序制备，在将乙酸乙酯加入酸和碱的异丙醇溶液时沉淀。该盐是结晶的。
收率：83％。
碱/酸比：1:1。
熔点：105.1℃。
水溶解度：159mg/mL。
实施例11
(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的富马酸盐
标题盐根据上述一般程序制备，从乙醇溶液沉淀。该盐是结晶的。
收率：79％。
碱/酸比：1:1。
熔点：164.1℃。
水溶解度：34mg/mL。富马酸盐的水溶解度值经烧瓶方法水溶解度试验测定是74.1mg/mL。
实施例12
(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的马来酸盐
标题盐根据上述一般程序制备，从酸和碱的乙酸乙酯溶液沉淀。该盐是结晶的。
收率：74％。
碱/酸比：1:0.8。
熔点：93.5℃。
水溶解度：161mg/mL。
实施例13
(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的L-苹果酸盐
标题盐根据上述一般程序制备，从酸和碱的异丙醇溶液沉淀。该盐是结晶的。
收率：88％。
碱/酸比：1:1。
熔点：123.8℃。
水溶解度：132mg/mL。
实施例14
(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的柠檬酸盐
标题盐根据上述一般程序制备，从酸和碱的稀异丙醇溶液沉淀。
未记录XRPD和DSC分析，原因是样品中存在大量残余溶剂。
收率：81％。
碱/酸比：1:1。
实施例15
(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的硫酸盐
标题盐根据上述一般程序制备，在将MTBE加入酸和碱的乙腈溶液时沉淀。该盐是结晶的。
收率：80％。
碱/酸比：1:1。
熔点：128.7℃。
水溶解度：167mg/mL。
实施例16
(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的氢溴酸盐
标题盐根据上述一般程序制备，在将甲醇加入酸和碱的MTBE溶液时沉淀。该盐是结晶的。
收率：82％。
碱/酸比未确定。
熔点：154.8℃。
水溶解度：401mg/mL。
实施例17：(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的酸加成盐的吸湿性试验
在表征实施例8至16中获得的各盐之后，在如本文描述的吸湿性试验中最终测试其中4种(盐酸盐，实施例8；酒石酸盐，实施例9；富马酸盐，实施例11；和L-苹果酸盐，实施例13)。在下述吸湿性试验中，在(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的各酸性盐在30℃和不同相对湿度(RH)0至97％条件下暴露1周之后测量重量变化。结果示于表2。
表2.根据实施例8、实施例9、实施例11和实施例13的4种酸加成盐的吸湿性测定。
如表2所示，根据实施例11的(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的富马酸盐在任何湿度都不吸附或解吸附水。从而，该盐具有很低的吸湿性即重量变化±0.2％或更少，甚至在其于30℃暴露于很高相对湿度比如73％，83％或97％持续1周的情况下也是如此。这些特性和高水溶解度、高结晶度和高熔点一起显示的是，富马酸酸加成盐具有优异的药学特性。
实施例18：体外结合测试和数据，人类σ1受体
(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的富马酸盐对人类σ1受体的结合亲和力通过竞争结合测试确定，其类似GANAPATHY,M.E.,PRASAD,P.D.,HUANG,W.,SETH,P.,LEIBACH,F.H.and GANAPATHY,V.(1999),Molecular and ligand-bindingcharacterization of theσ-receptor in the Jurkat human T lymphocyte cell line,J.Pharmacol.Exp.Ther.,289:251的描述。
将细胞膜匀化物(150μg蛋白质)与15nM[3H]喷他佐辛在试验化合物存在或不存下的情况下在含50mM Tris-HCl(pH 8)的缓冲剂中在37℃温育120分钟。
非特异性结合在10μM氟哌啶醇存在下确定。
在温育之后，通过预浸渍0.3％PEI并用冰冷50mM Tris-HCl冲洗数次的玻璃纤维滤器(GF/B，Packard)减压过滤样品，使用96-样品池采集器(Unifilter，Packard)。干燥过滤器，然后在闪烁计数器(Topcount，Packard)中用闪烁混合物(Microscint 0，Packard)计数放射性。
结果表示为对照放射性配体特异性结合的百分比抑制。
标准参照化合物是在各实验中于数个浓度测试以获得竞争曲线的氟哌啶醇，从该曲线计算其IC50值。
试验化合物以单个浓度于1.0E-5M测试并且重复。表3中的报告值是平均值。
表3.放射性配体结合测试的百分比抑制。
实施例
人类Sigma 1受体
7
79.1％
参照实施例19(公开于WO 2010/058018的参照化合物)
合成(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的草酸盐
将草酸(6.9g，54.7mmol)加入(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷(12.0g，56.3mmol)的甲醇(200mL)溶液。将混合物加热至50℃持续5分钟然后允许达到室温。将二***(100mL)缓慢加至所得沉淀，将混合物在0℃搅拌2小时。过滤分离产品，固体用二***洗涤。在罩中干燥过夜之后，在炉中于70℃进一步干燥产品2小时。获得15.6g的标题化合物，是结晶产品。1H NMR(800MHz，DMSO-d6)：δ2.23(m，1H)，2.76(m，1H)，2.95(s，3H)，3.27(m，1H)，3.42(m，2H)，3.87(m，1H)，7.30(m，2H)，7.52(m，1H)。
收率：91％。
碱/酸比根据元素分析是：1:1。
熔点：185.1℃。
水溶解度(烧瓶方法水溶解度试验)：28mg/mL。
对(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的草酸盐进行本文描述的吸湿性试验。结果如下表4所示。
表4.根据参照实施例19的草酸盐的吸湿性确定。
评论
如上文所示，根据实施例11的(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的富马酸盐所具有的水溶解度(74.1mg/mL)是根据参照实施例19的相应草酸盐水溶解度(28mg/mL)的约2.5倍高。由于药物溶解是从胃肠道吸收的速率限制步骤，式IIb盐具有与参比化合物相比显著增强的药物特性。从而，根据实施例11的(+)-3-(2,3-二氟苯基)-3-甲氧基吡咯烷的富马酸盐具有令人满意的水溶解度和吸湿性两者。额外地，其具有164.1℃的熔点使之适于制备药物组合物比如片剂。
参考文献
1.WO 2010/0580182.
2.J.Pharmacol.Exp.Ther.,1999,289:251.
3.EP 1 582 524 A1
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