（s）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法
阅读说明：本技术 （s）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法 (Synthesis method of (S) -3-hydroxy-1-benzylpyrrolidine ) 是由 高元 崔槐杰 宗杨磊 于 2019-11-18 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法,包括以下加工步骤：S1、将苄胺溶于溶剂中,并加入(S)-3羟基-4氯丁酸乙酯,升温至20~65℃回流,将溶剂拉干得到4-苄基氨基-(S)3-羟基丁酸乙酯；S2、将(S)4-苄基氨基-3-羟基丁酸乙酯加入到溶剂中完全溶解,滴加碱反应,滴加完毕后,在温度10~65℃的条件下回流10~12h；S3、回流结束后,将反应液滴加到水中,冷却到室温过滤得到(S)-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮；S4、将(S)-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮加入到四氢呋喃中,并加还原剂,在温度0~65℃的条件下回流12~20h；S5、回流结束后,将反应液滴加到水中,搅拌后抽滤得到(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷。本发明所用原料易得,环境污染极小,操作安全性高。(The invention discloses a synthesis method of (S) -3-hydroxy-1-benzyl pyrrolidine, which comprises the following processing steps of S1, dissolving benzylamine in a solvent, adding ethyl (S) -3-hydroxy-4-chlorobutyrate, heating to 20 ~ 65 ℃ for refluxing, drying the solvent to obtain ethyl 4-benzylamino- (S) 3-hydroxybutyrate, S2, adding ethyl (S) 4-benzylamino-3-hydroxybutyrate into the solvent for complete dissolution, dropwise adding alkali for reaction, refluxing for 10 ~ 12h at 10 ~ 65 ℃ after dropwise adding is finished, S3, adding reaction liquid drops into water after refluxing is finished, cooling to room temperature, filtering to obtain (S) -1-benzyl-4-hydroxy-2 pyrrolidone, S4, adding (S) -1-benzyl-4-hydroxy-2 pyrrolidone into tetrahydrofuran, adding a reducing agent, refluxing for 12 ~ 20h at 0 ~ 65 ℃, stirring after S5 and refluxing are finished, adding the reaction liquid drops into water, performing suction filtration, and obtaining the high safety of the (S) -3-hydroxy-1-benzyl pyrrolidine after the reflux is finished, and the pollution of the environment is very low.)
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法。
背景技术
（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷，化学式为：
（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷是合成治疗膀胱过度活动症的药物达非那 新、抗高血压药物巴尼地平等的关键中间体。
现有技术中有关（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的文献中有魏林，邱飞的（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷的合成及红外光谱研究（文献标识码：A DOI：10.3964/j.issn.1000-0593（2012）05-1238-03）该文献中具体公开的方法为
该方法从L-苹果酸出发，经过与苄胺缩合反应得到（S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷-2,5-二酮，再通过硼氢化钠－碘体系还原制得重要的医药中间体 （S）-1-苄基-3-羟基吡咯烷的工艺。
工艺缺点
1.在缩合的过程中要温度高于200度的无溶剂反应所以需要特种设备价格高昂。
2.由于无溶剂所以整个体系无法搅拌，导致产品反应不充分杂质较多。
3.还原中的硼氢化钠-碘体系经常会导致反应过快而无法控制，反应的风险很难控制。
4.后处理复杂，成本极高然而该方法的收率只有54%。
目前（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷生产工艺存在需要特种设备、溶剂消耗量大、原子经济性低、成本高、生产风险无法控制等诸多不足，因此，如何开发一种反应温和、成本低的（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的生产工艺成为本领域技术人员的研究方向。
发明内容
本发明目的在于提供一种（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，该（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法大大提髙了对环境的友好度，降低了生产成本，并避开了生产中使用过氧化物的风险适合工业化生产。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷的合成方法，包括以下加工步骤：
S1、将苄胺溶于溶剂中，并加入（S）-3羟基-4氯丁酸乙酯，升温至20~65℃回流，将溶剂拉干得到4-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯；
S2、将（S）4-苄基氨基-3-羟基丁酸乙酯加入到溶剂中完全溶解，滴加碱反应，滴加完毕后，在温度10~65℃的条件下回流10~12h；
S3、回流结束后，将反应液滴加到水中，冷却到室温过滤得到（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮；
S4、将（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮加入到四氢呋喃中，并加还原剂，在温度0~65℃的条件下回流12~20h；
S5、回流结束后，将反应液滴加到水中，搅拌后抽滤得到（S）-3-羟基-1-苄基吡咯烷。
上述技术方案中进一步改进的技术方案如下：
1、上述方案中，所述步骤S1中苄胺，（S）-3羟基-4氯丁酸乙酯的摩尔比例为1：0.1～2。
2、上述方案中，所述步骤S1中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇中的一种或多种，所述溶剂的用量是苄胺质量的4～5倍。
3、上述方案中，所述步骤S1中（S）-3羟基-4氯丁酸乙酯的甲醇溶液的溶度为15%～20%，其用量是苄胺质量的70%～75%。
4、上述方案中，所述步骤S1中反应温度优选30℃。
5、上述方案中，所述步骤S2中碱为氢氧化钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、乙醇钠中的一种或多种，所述碱的用量是4-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯质量的65%～70%。
6、上述方案中，所述步骤S2中溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、水中的一种或多种，优选为甲醇，其用量是4-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯的质量的4～5倍。
7、上述方案中，所述步骤S2中4-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯和碱的添加摩尔比例为1：1～20。
8、上述方案中，所述步骤S2中反应温度为20℃。
9、上述方案中，所述步骤S4中（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮和还原剂的摩尔比例为1：1～20。
10、上述方案中，所述步骤S4中还原剂为硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化钠、三氟化硼***、氰基硼氢化钠中的一种或多种。
11、上述方案中，所述步骤S4中反应温度为0~10℃。
12、上述方案中，所述步骤S4中还原剂的用量是（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮质量的40%～50%。
本发明合成方法的化学反应式如下：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、本发明的合成方法中原料易得、条件温和、工艺操作及可控性强、成本低、收率高,不会产生大量的三废而且无需复杂的后处理即可达到高纯度的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷。
2、步骤S1反应为取代反应，反应中使用甲醇为反应介质，降低成本，后处理简单；步骤S2、S3反应为关环反应使用甲醇作为溶剂，后处理简单；步骤S4、S5反应为还原反应该还原反应类型经典，反应纯度高，收率高。
附图说明
图1为采用本发明示例1合成方法制备的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷的液相色谱图。
具体实施方式
在本专利的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制；术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；此外，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本专利的具体含义。
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1：在500L的反应釜中将16.66kg的(S)-3羟基-4氯丁酸乙酯和21.4kg的苄胺和100kg的甲醇，升温30度，反应3h，将甲醇拉干，并加入100kg的丙酮加入到500L的反应釜中，降温到0度过滤，将丙酮旋干得到23kg的淡黄色液体，为中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯；
在500L的反应釜中将23.7kg的中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯和150kg的甲醇，搅拌0.5h并降温到0度，缓慢加入16.2kg的甲醇钠固体，分批加入结束后升温到20度反应3h，将反应液滴加到30OL的水中，减压将甲醇拉出，分液。水层弃去，油层保留，油层加入1kg的无水硫酸钠干燥得到19kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮；
在500L的反应釜中加入19.1kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮和80kg的四氢呋喃和19.1g的氯化锂，搅拌0.5h并将温度降低到0度，保持-5-0度，分批加入7.56kg的硼氢化钠，保持0度反应12h，滴加20kg的甲醇和200kg水，并用氢氧化钠的水溶液调节ph到10，分液，水层弃去，油层保留（在上层），加入1.5kg的无水硫酸钠搅拌3h，过滤得到17kg的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷，收率93%，纯度99.69%。
实施例2：在500L的反应釜中将16.66kg的(S)-3羟基-4氯丁酸乙酯和21.4kg的苄胺和100kg的甲醇，升温30度，反应3h，将甲醇拉干，并加入100kg的丙酮加入到500L的反应釜中，降温到0度过滤，将丙酮旋干得到23kg的淡黄色液体，为中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯；
在500L的反应釜中将23.7kg的中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯和150kg的甲醇，搅拌0.5h并降温到0度，缓慢加入16.2kg的甲醇钠固体，分批加入结束后升温到20度反应3h，将反应液滴加到30OL的水中，减压将甲醇拉出，分液。水层弃去，油层保留，油层加入1kg的无水硫酸钠干燥得到19kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮；
在500L的反应釜中加入19.1kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮和80kg的丙酮，搅拌0.5h并将温度降低到0度，保持-5-0度，分批加入7.56kg的硼氢化钠，保持0度反应12h，滴加20kg的甲醇和200kg水，并用氢氧化钠的水溶液调节ph到10，分液，水层弃去，油层加入1.5kg的无水硫酸钠搅拌3h，过滤得到11kg的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷，收率62%，纯度99%。
实施例3：在500L的反应釜中将16.66kg的(S)-3羟基-4氯丁酸乙酯和25kg的苄胺和100kg的甲醇，升温30度，反应3h，将甲醇拉干，并加入100kg的丙酮加入到500L的反应釜中，降温到0度过滤，将丙酮旋干得到20.7kg的淡黄色液体，为中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯；
在500L的反应釜中将20.7kg的中间体14-苄基氨基-（S）3-羟基丁酸乙酯和150kg的甲醇，搅拌0.5h并降温到0度，缓慢加入13.2kg的甲醇钠固体，分批加入结束后升温到20度反应3h，将反应液滴加到300L的水中，减压将甲醇拉出，分液。水层弃去，油层保留，油层加入1kg的无水硫酸钠干燥得到17.4kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮；
在500L的反应釜中加入17.4kg的中间体（S）-1-苄基-4-羟基-2吡咯烷酮和80kg的四氢呋喃和16.1g的氯化锂，搅拌0.5h并将温度降低到0度，保持-5-0度，分批加入6.56kg的硼氢化钠，保持0度反应12h，滴加20kg的甲醇和200kg水，并用氢氧化钠的水溶液调节ph到10，分液，水层弃去，油层保留（在上层），加入1.1kg的无水硫酸钠搅拌3h，过滤得到14kg的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷，收率76%，纯度71%。
随即抽取采用本发明示例1合成方法制备的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷样品通过液相色谱进行检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：Luna C18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：235nm；
进样体积：5ul；
流动相：乙腈:0.1%磷酸水溶液=60:40(v/v)；
运行时间：30min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：采用本发明示例1合成方法制备的(S)-3-羟基-1-苄基吡咯烷样品色谱分析结果。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。