阅读说明：本技术 一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物及制备方法 (Pharmaceutical composition for treating arteriosclerosis complicated with angina pectoris and preparation method thereof ) 是由 张峰 郁晨燕 李晓明 于 2019-12-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物,其包括缓释部和速释部,所述缓释部包括雷诺嗪、盐酸雷诺嗪或雷诺嗪的可药用盐,所述速释部包括槲皮素。本公开的药物组合物可以大大降低主药雷诺嗪的用量,同时降低给药剂量的复方组可有效发挥治疗效果,由此可以降低由于药物剂量效应带来的副作用。(The invention discloses a pharmaceutical composition for treating arteriosclerosis complicated with angina, which comprises a slow release part and a quick release part, wherein the slow release part comprises ranolazine, ranolazine hydrochloride or pharmaceutical salt of ranolazine, and the quick release part comprises quercetin. The pharmaceutical composition disclosed by the invention can greatly reduce the dosage of ranolazine serving as a main drug, and the compound group with the reduced administration dosage can effectively exert the treatment effect, so that the side effect caused by the drug dosage effect can be reduced.)

具体实施方式

一方面，本公开涉及一种动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，其包括缓释部和速释部，所述缓释部包括雷诺嗪、盐酸雷诺嗪或雷诺嗪的可药用盐，所述速释部包括槲皮素。

在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为约10:1至20:1。

在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为约12:1至15:1。

在某些实施例中，能够用于本公开的雷诺嗪的可药用盐的示例性实例包括但不限于雷诺嗪的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对苯磺酸盐和谷氨酸盐。

在某些实施例中，缓释部还包括微晶纤维素和甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物。

在某些实施例中，速释部还包括槲皮素、微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在某些实施例中，药物组合物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

在某些实施例中，片剂为双层片剂。

在某些实施例中，胶囊剂为双向释放胶囊剂。

在某些实施例中，颗粒剂为双向释放颗粒剂。

另一方面，本公开涉及药物组合物的制备方法，包括以下步骤

将缓释部溶于碱溶液，制粒，得到缓释颗粒；

将速释部与所述缓释颗粒混合。

在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为10:1至20:1。

在某些实施例中，缓释部和速释部的重量比为12:1至15:1。

在某些实施例中，能够用于本公开的雷诺嗪的可药用盐的示例性实例包括但不限于雷诺嗪的盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、乙酸盐、苯磺酸盐、对苯磺酸盐和谷氨酸盐。

在某些实施例中，缓释部还包括微晶纤维素和甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物。

在某些实施例中，速释部还包括微晶纤维、玉米淀粉、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在某些实施例中，能够用于本公开的碱溶液的示例性实例包括但不限于氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸氢钾溶液、甲醇钠溶液和乙醇钠溶液。

在某些实施例中，制粒前还包括将缓释部通过高速制粒机混合。

在某些实施例中，混合时间为约5至8min。

在某些实施例中，缓释部溶于碱溶液后还包括搅拌步骤。

在某些实施例中，搅拌时间为约3至5min。

在某些实施例中，制粒后还包括干燥步骤。

在某些实施例中，干燥温度为约30℃至100℃。

在某些实施例中，干燥温度为约0℃至80℃。

在某些实施例中，干燥温度为约60℃。

在某些实施例中，干燥时间为约30至50min，或控制颗粒水分≤3.0％。

在某些实施例中，缓释颗粒中大于70％的缓释颗粒的粒径为约20目到 80目。

在某些实施例中，将速释部与所述缓释颗粒混合后还包括将其制成片剂、胶囊剂或颗粒剂。

在某些实施例中，片剂为双层片剂。

在某些实施例中，胶囊剂为双向释放胶囊剂。

在某些实施例中，颗粒剂为双向释放颗粒剂。

在某些实施例中，还包括将所述片剂进行包衣。

在某些实施例中，使用欧巴代进行包衣。

实施例1

本实施例公开了一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为双层片剂，该制剂由以下组份组成：

成分	用量/片
		雷诺嗪	500mg
槲皮素	50mg
		微晶纤维素	80mg
玉米淀粉	60mg
		胶态二氧化硅	2mg
甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物	40mg
		羟丙甲基纤维素	8mg
氢氧化钠	1.5mg
		硬脂酸镁	8.5mg
欧巴代	35mg
		纯化水	0.25mg

制备工艺：

1、将处方中的雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物用高速制粒机混合均匀。

2、将氢氧化钠溶于纯化水中，加入到上述混合均匀的物料中，然后搅拌制粒。

3、60℃干燥，即得缓释颗粒，备用。

4、将槲皮素、微晶纤维素、玉米淀粉、胶态二氧化硅用高速制粒机混合均匀，再加入硬脂酸镁，用三维混合机混合均匀，备用。

玉米淀粉的作用是调节片芯的崩解速度，控制主药的释放速率。

5、将缓释颗粒和槲皮素混粉压制成双层片。

压片时控制压片机平均主压力5.0～11.0KN，设定压片转速≤30.0rpm，取样检查片芯的性状、重量差异、硬度、脆碎度，确认片芯质量应符合要求，按确认的压片参数压片。

6、用欧巴代包衣，即得。

实施例2

本实施例公开了一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型为双层片剂，该制剂由以下组份组成：

成分	用量/片
		雷诺嗪	500mg
槲皮素	62mg
		微晶纤维素	80mg
玉米淀粉	60mg
		胶态二氧化硅	2mg
甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物	40mg
		羟丙甲基纤维素	8mg
氢氧化钠	1.5mg
		硬脂酸镁	8.5mg
欧巴代	35mg
		纯化水	0.25mg

制备工艺：

1、将处方中的雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物用高速制粒机混合均匀。

2、将氢氧化钠溶于纯化水中，加入到上述混合均匀的物料中，然后搅拌制粒。

3、60℃干燥，即得缓释颗粒，备用。

4、将槲皮素、微晶纤维素、玉米淀粉、胶态二氧化硅用高速制粒机混合均匀，再加入硬脂酸镁，用三维混合机混合均匀，备用。

5、将缓释颗粒和槲皮素混粉压制成双层片。

6、用欧巴代包衣，即得。

实施例3

本实施例公开了一种动脉硬化合并心绞痛的药物组合物，该药物组合物的剂型胶囊剂，该制剂由以下组份组成：

制备工艺：

1、将处方中的雷诺嗪、微晶纤维素、甲基丙烯酸丙烯酸乙酯共聚物用高速制粒机混合均匀。

2、将氢氧化钠溶于纯化水中，加入到上述混合均匀的物料中，然后搅拌制粒。

3、60℃干燥，即得缓释颗粒，备用。

4、将槲皮素、微晶纤维素、玉米淀粉、胶态二氧化硅用高速制粒机混合均匀，再加入硬脂酸镁，用三维混合机混合均匀，备用。

5、再将上述物料混合均匀。

6、将上述混合物料充填硬胶囊中，即得胶囊剂。

试验数据

本发明实施例1-3所制得的制剂采用合适方检测方法，模拟体内释放条件测定释放曲线。

实施例1-3中含药包衣颗粒的溶出试验数据如表1所示。

表1：上述实施例1-3中两种药物释放试验数据

药效学实验结果

1.实验动物及分组

Wistar大鼠56只，随机7组，每组8只，分为模型组，空白组、给药组(低剂量组、中剂量组和高剂量组)、各组除空白组外均注射链脲佐菌素，10周后除空白组外给予高糖、高脂饲料4周，同时小剂量多次腹腔注射链脲佐菌素以造成胰岛素抵抗合并心肌病变，在造模第10周开始给药治疗。

2.给药计划

除了模型组外，每组给药，具体给药方式如下。

组别	药物组方类别	给药量	备注
				空白组	—	0	正常饲喂，不造模
模型组	—	0	高糖高脂饲料，造模
				单方1组	雷诺嗪	50mg	高糖高脂饲料，造模
单方2组	槲皮素	5mg	高糖高脂饲料，造模
				低剂量组	雷诺嗪+槲皮素	25mg+2.5mg	高糖高脂饲料，造模
中剂量组	雷诺嗪+槲皮素	40mg+4.0mg	高糖高脂饲料，造模
				高剂量组	雷诺嗪+槲皮素	50mg+5.0mg	高糖高脂饲料，造模

3.观察指标

3.1血清一氧化氮(NO)、血清内皮素(ET)、血清脂质过氧化物(MDA) 等相关指标

注：与模型组比较：*P＜0.01，*组间比较P＞0.05

由药效学实验结果可见，给与复方剂量的药物与单方组比较可以大大降低主药雷诺嗪的用量，同时降低给药剂量的复方组可有效发挥治疗效果，由此可以降低由于药物剂量效应带来的副作用。

从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。