用于调节腺苷a2b受体和腺苷a2a受体的化合物和方法
阅读说明：本技术 用于调节腺苷a2b受体和腺苷a2a受体的化合物和方法 (Compounds and methods for modulating adenosine A2B receptor and adenosine A2A receptor ) 是由 Z·李 L·K·菲洛诺娃 E·K·布拉德利 E·弗纳 于 2018-08-31 设计创作，主要内容包括：本文尤其公开用于调节腺苷受体的组合物和方法。在一方面中,提供一种抑制腺苷A2B受体活性和腺苷A2A受体活性的方法,所述方法包含使所述腺苷A2B受体和腺苷A2A受体与如包含实施例的本文所描述的化合物接触。(Disclosed herein, inter alia, are compositions and methods for modulating adenosine receptors. In one aspect, there is provided a method of inhibiting adenosine A2B receptor activity and adenosine A2A receptor activity, the method comprising contacting the adenosine A2B receptor and adenosine A2A receptor with a compound as described herein, including the examples.)
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年8月31日提交的第62/553,006号美国临时申请和2018年4月6日提交的第62/654,181号美国临时申请的权益，其以全文引用的方式且出于所有目的并入本文中。
作为ASCII文件提交的“序列表”、表格或计算机程序清单附录的参考
2018年8月31日创建的7,015字节、机器型式IBM-PC、MS Windows操作系统的书写于文件048517-527001WO Sequence Listing_ST25.txt中的序列表，在此以引用的方式并入。
背景技术
G蛋白偶联受体构成代表几乎所有出售药物的一半的目标的较大跨膜蛋白超家族。两个GPCR家族成员腺苷A2B受体和腺苷A2A受体，涉及许多生理学功能。因此，在所属领域中需要腺苷A2B受体调节剂和腺苷A2A受体调节剂。本文尤其提供在所属领域中这些和其它问题的解决方案。
发明内容
在一方面中，提供一种化合物，其具有下式：
L1是被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基。环A是芳基或杂芳基。R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SR1D、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-SO2R1D、-SO2NR1AR1B、-NR1ASO2R1D、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。符号z1是0到5的整数。R2独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。R3独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基。R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SR4D、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SR5D、-NR5AR5B、-C(O)R5C、-C(O)OR5C、-C(O)NR5AR5B、-OR5D、-NR5AC(O)R5C、-NR5AC(O)OR5C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。各R1A、R1B、R1C、R1D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C和R5D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基。与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基。与同一氮原子键合的R5A和R5B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基。各X1、X4和X5独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在一方面中，提供一种药物组合物，其包含如本文所描述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在一方面中，提供一种抑制腺苷A2B受体活性和腺苷A2A受体活性的方法，所述方法包含使所述腺苷A2B受体和腺苷A2A受体与如包含实施例的本文所描述的化合物接触。
在另一方面中，提供一种抑制腺苷A2B受体活性的方法，所述方法包含使所述腺苷A2B受体与如包含实施例的本文所描述的化合物接触。
在一方面中，提供一种治疗癌症的方法，所述方法包含向有需要的个体给药有效量的如包含实施例的本文所描述的化合物。
在一方面中，提供一种治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给药有效量的如包含实施例的本文所描述的化合物。
在一方面中，提供一种治疗神经退行性疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给药有效量的如包含实施例的本文所描述的化合物。
在一方面中，提供一种抑制腺苷受体活性的方法，所述方法包含使所述腺苷受体(例如A1、A2A、A2B或A3)与如包含实施例的本文所描述的化合物接触。
具体实施方式
I.定义
本文所用的缩写具有其在化学和生物学领域内的常规含义。本文所阐述的化学结构和化学式是根据化学领域中已知的化学价的标准规则构建。
当用从左到右书写的常规化学式说明取代基时，所述取代基同等地涵盖由从右到左书写结构所得到的化学上一致的取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。
除非另外说明，否则单独或作为另一取代基的一部分，术语“烷基”意指直链(即，未分支链)或分支链碳链(或碳)或其组合，其可以是完全饱和、单不饱和或多不饱和的，且可包含单价、二价和多价基团。烷基可包含指定数量的碳(例如，C1-C10意指一个到十个碳)。烷基是未环化链。饱和烃基的实例包含(但不限于)如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、甲基，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体，和其类似基团。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包含(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、巴豆基(crotyl)、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。烷氧基是通过氧连接子(-O-)与分子的其余部分连接的烷基。烷基部分可以是烯基部分。烷基部分可以是炔基部分。烷基部分可以是完全饱和的。除一个或多个双键以外，烯基可包含多于一个双键和/或一个或多个三键。除一个或多个三键以外，炔基可包含多于一个三键和/或一个或多个双键。
除非另外说明，否则单独或作为另一取代基的一部分，术语“亚烷基”意指衍生于烷基的二价基团，例如(但不限于)-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)将具有1到24个碳原子，其中具有10个或更少碳原子的那些基团在本文中是优选的。“低碳数烷基”或“低碳数亚烷基”是一般具有八个或更少碳原子的短链烷基或亚烷基。除非另外说明，否则单独或作为另一取代基的一部分，术语“亚烯基”意指衍生于烯烃的二价基团。
除非另外说明，否则单独或与另一术语组合，术语“杂烷基”意指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S，且其中氮和硫原子可任选地进行氧化，且氮杂原子可任选地季铵化)的稳定直链或分支链，或其组合。杂原子(例如，N、S、Si或P)可位于杂烷基的任何内部位置处或在烷基与分子的其余部分连接的位置处。杂烷基是未环化链。实例包含(但不限于)：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-S-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至多两个或三个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可包含一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包含两个任选地不同杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包含三个任选地不同杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包含四个任选地不同杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包含五个任选地不同杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包含至多8个任选地不同杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。除非另外说明，否则单独或与另一术语组合，术语“杂烯基”意指包含至少一个双键的杂烷基。除一个或多个双键以外，杂烯基可任选地包含多于一个双键和/或一个或多个三键。除非另外说明，否则单独或与另一术语组合，术语“杂炔基”意指包含至少一个三键的杂烷基。除一个或多个三键以外，杂炔基可任选地包含多于一个三键和/或一个或多个双键。
类似地，除非另外说明，否则单独或作为另一取代基的一部分，术语“亚杂烷基”意指衍生于杂烷基的二价基团，例如(但不限于)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基而言，杂原子也可占据链末端中的任一个或两个(例如亚烷氧基、亚烷二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基和其类似基团)。又另外，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的化学式的书写方向并不暗示连接基团的取向。举例来说，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-两个。如上文所描述，如本文所用，杂烷基包含通过杂原子与分子的其余部分连接的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。当叙述“杂烷基”，随后叙述特定杂烷基，如-NR'R"或类似基团时，应理解，术语杂烷基和-NR'R"不是冗余或相互排斥的。相反，叙述特定杂烷基是为了添加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除特定杂烷基，如-NR'R"或类似基团。
除非另外说明，否则单独或与其它术语组合，术语“环烷基”和“杂环烷基”分别意指“烷基”和“杂烷基”的环状形式。环烷基和杂环烷基不是芳族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的其余部分连接的位置。环烷基的实例包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基和其类似基团。杂环烷基的实例包含(但不限于)1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基和其类似基团。单独或作为另一取代基的一部分，“亚环烷基”和“亚杂环烷基”意指分别衍生于环烷基和杂环烷基的二价基团。
除非另外说明，否则单独或作为另一取代基的一部分，术语“卤基”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。另外，如“卤代烷基”的术语意指包含单卤代烷基和多卤代烷基。举例来说，术语“卤基(C1-C4)烷基”包含(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基和其类似基团。
除非另外说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R是被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
除非另外说明，否则术语「芳基」意指多不饱和的芳族烃取代基，其可以是单环或稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接的多个环(优选地，1到3个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是芳基环。术语“杂芳基”是指含有至少一个杂原子，如N、O或S的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地进行氧化，且氮原子任选地进行季铵化。因此，术语“杂芳基”包含稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中稠环中的至少一个是杂芳环)。5,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有5个成员且另一个环具有6个成员，且其中至少一个环是杂芳基环。同样，6,6-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员且另一个环具有6个成员，且其中至少一个环是杂芳基环。且6,5-稠环亚杂芳基是指稠合在一起的两个环，其中一个环具有6个成员且另一个环具有5个成员，且其中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可以通过碳或杂原子与分子的其余部分连接。芳基和杂芳基的非限制性实例包含：苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喏啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喏啉基、5-喹喏啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所指出的芳基和杂芳基环系统中的每一个的取代基选自下文所描述的可接受取代基的组。单独或作为另一取代基的一部分，“亚芳基”和“亚杂芳基”意指分别衍生于芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以是与氮环杂原子键合的-O-。
螺环是两个或更多个环，其中相邻环通过单个原子连接。螺环内的个别环可以相同或不同。螺环中的个别环可以是被取代或未被取代的，且可具有与螺环组中的其它个别环不同的取代基。螺环中的个别环的可能取代基是当不是螺环的一部分时相同环的可能取代基(例如，环烷基环或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的亚杂环烷基，且螺环基团内的个别环可以是紧接着的前一列表中的任一个，包含具有一种类型的所有环(例如，被取代的亚杂环烷基的所有环，其中各环可以是相同或不同的被取代的亚杂环烷基)。当提及螺环系统时，杂环螺环意指其中至少一个环是杂环且其中各环可以是不同环的螺环。当提及螺环系统时，被取代的螺环意指，至少一个环是被取代的且每一取代基可任选地不同。
符号表示化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文所用，术语“氧代”意指与碳原子双键键合的氧。
术语“烷基亚芳基”是与亚烷基部分(在本文中也被称作亚烷基连接子)共价键合的亚芳基部分。在实施例中，烷基亚芳基具有以下式：
烷基亚芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基连接子(例如在碳2，3，4或6)上被以下取代(例如被取代基取代)：卤素、氧代基、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被取代或未被取代的C1-C5烷基或被取代或未被取代的2到5元杂烷基)。在实施例中，烷基亚芳基是未被取代的。
以上术语(例如，“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个包含所指示基团的被取代和未被取代的形式两个。以下提供用于各类基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包含通常被称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基)的取代基可以是选自但不限于以下的多种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R"、-SR'、卤素、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R"')＝NR""、-NR-C(NR'R")＝NR"'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R"'、-ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR"'R""、-CN、-NO2、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，数量在零到(2m'+1)范围内，其中m'是这种基团中的碳原子总数。R、R'、R"、R"'和R""各自优选独立地是指氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、或硫代烷氧基或芳烷基。当本文所描述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R'、R"、R"'和R""基团那样，独立地选择R基团中的每一个。当R'与R"与同一氮原子连接时，其可以与所述氮原子组合以形成4元、5元、6元或7元环。举例来说，-NR'R"包含(但不限于)1-吡咯烷基和4-吗啉基。从以上取代基的论述可知，所属领域的技术人员将理解，术语“烷基”意指包含含有与除氢基团以外的基团结合的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3和其类似基团)。
类似于针对烷基所描述的取代基，芳基和杂芳基的取代基不同，且选自例如以下：-OR'、-NR'R"、-SR'、-卤基、-SiR'R"R"'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R"'、-NR"C(O)2R'、-NR-C(NR'R"R"')＝NR""、-NR-C(NR'R")＝NR"'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R"、-NRSO2R'、-NR'NR"R"'、-ONR'R"、-NR'C(O)NR"NR"'R""、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、和氟(C1-C4)烷基、-NR'SO2R"、-NR'C(O)R"、-NR'C(O)-OR"、-NR'OR"，数量在零到芳环系统上的开放价总数的范围内；且其中R'、R"、R"'和R""优选地独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本文所描述的化合物包含多于一个R基团时，例如，如当存在多于一个这些基团时独立地选择各R'、R"、R"'和R""基团那样，独立地选择R基团中的每一个。
环(例如，环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可描述为在环上而非在环的特定原子上的取代基(通常被称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可以与环原子中的任一个(遵循化学价规则)连接，且在稠环或螺环的情况下，描述为与稠环或螺环的一个成员结合(单环上的浮动取代基)的取代基，可以是在稠环或螺环中的任一个上的取代基(多个环上的浮动取代基)。当取代基与环而非特定原子连接(浮动取代基)且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可以是在同一原子、同一环、不同原子、不同稠环不同螺环上，且每一取代基可任选地不同。当环与分子的其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)时，连接点可以是环的任何原子，且在稠环或螺环的情况下，可以是稠环或螺环中的任一个的任何原子，同时遵循化学价规则。当环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子，且所述环、稠环或螺环示出具有又一个(one more)浮动取代基(包含(但不限于)与分子的其余部分的连接点)时，浮动取代基可与杂原子键合。当显示环杂原子与具有浮动取代基的结构或式中的一个或多个氢结合(例如，两个键与环原子结合且第三个键是与氢结合的环氮)时，当杂原子与浮动取代基键合时，取代基将理解为置换氢，同时遵循化学价规则。
两个或更多个取代基可任选地接合以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。通常但不一定发现这类所谓的环形成取代基与环状基础结构连接。在一个实施例中，环形成取代基与基础结构的相邻成员连接。举例来说，与环状基础结构的相邻成员连接的两个环形成取代基产生稠环结构。在另一实施例中，环形成取代基与基础结构的单个成员连接。举例来说，与环状基础结构的单个成员连接的两个环形成取代基产生螺环结构。在又另一实施例中，环形成取代基与基础结构的非相邻成员连接。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR'-或单键，且q是0到3的整数。替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地用式-A-(CH2)r-B-的取代基置换，其中A和B独立地是-CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，且r是1到4的整数。因此形成的新环的单键中的一个可任选地用双键置换。替代地，芳基或杂芳基环的相邻原子上的取代基中的两个可任选地用式-(CRR')s-X'-(C"R"R"')d-的取代基置换，其中s和d独立地是0到3的整数，且X'是-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R"和R"'优选地独立地选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。
如本文所用，“取代基”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基或苯基)、或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)，和
(B)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：
(i)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)，和
(ii)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：
(a)氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)，和
(b)烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，所述基团被选自以下的至少一个取代基取代：氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
如本文所用，“大小限制的取代基(size-limited substituent/size-limitedsubstituent group)”意指选自上文对于“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每一被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C20烷基，每一被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到20元杂烷基，每一被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C8环烷基，每一被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到8元杂环烷基，每一被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，且每一被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到10元杂芳基。
如本文所用，“低碳数取代基(lower substituent/lower substituent group)”意指选自上文对于“取代基”所描述的所有取代基的基团，其中每一被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C8烷基，每一被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到8元杂烷基，每一被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C7环烷基，每一被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到7元杂环烷基，每一被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，且每一被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到9元杂芳基。
在一些实施例中，本文化合物中描述的每一被取代的基团被至少一个取代基取代。更具体地说，在一些实施例中，本文化合物中描述的每一被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基，被至少一个取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个大小限制的取代基取代。在其它实施例中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低碳数取代基取代。
在本文化合物的其它实施例中，每一被取代或未被取代的烷基可以是被取代或未被取代的C1-C20烷基，每一被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到20元杂烷基，每一被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C8环烷基，每一被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到8元杂环烷基，每一被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，和/或每一被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到10元杂芳基。在本文化合物的一些实施例中，每一被取代或未被取代的亚烷基是被取代或未被取代的C1-C20亚烷基，每一被取代或未被取代的亚杂烷基是被取代或未被取代的2到20元亚杂烷基，每一被取代或未被取代的亚环烷基是被取代或未被取代的C3-C8亚环烷基，每一被取代或未被取代的亚杂环烷基是被取代或未被取代的3到8元亚杂环烷基，每一被取代或未被取代的亚芳基是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每一被取代或未被取代的亚杂芳基是被取代或未被取代的5到10元亚杂芳基。
在一些实施例中，每一被取代或未被取代的烷基是被取代或未被取代的C1-C8烷基，每一被取代或未被取代的杂烷基是被取代或未被取代的2到8元杂烷基，每一被取代或未被取代的环烷基是被取代或未被取代的C3-C7环烷基，每一被取代或未被取代的杂环烷基是被取代或未被取代的3到7元杂环烷基，每一被取代或未被取代的芳基是被取代或未被取代的C6-C10芳基，和/或每一被取代或未被取代的杂芳基是被取代或未被取代的5到9元杂芳基。在一些实施例中，每一被取代或未被取代的亚烷基是被取代或未被取代的C1-C8亚烷基，每一被取代或未被取代的亚杂烷基是被取代或未被取代的2到8元亚杂烷基，每一被取代或未被取代的亚环烷基是被取代或未被取代的C3-C7亚环烷基，每一被取代或未被取代的亚杂环烷基是被取代或未被取代的3到7元亚杂环烷基，每一被取代或未被取代的亚芳基是被取代或未被取代的C6-C10亚芳基，和/或每一被取代或未被取代的亚杂芳基是被取代或未被取代的5到9元亚杂芳基。在一些实施例中，化合物是下文实例部分、图式或表格中所阐述的化学物种。
在实施例中，被取代或未被取代的部分(例如，被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、和/或被取代或未被取代的亚杂芳基)是未被取代的(例如，分别是未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基、未被取代的杂芳基、未被取代的亚烷基、未被取代的亚杂烷基、未被取代的亚环烷基、未被取代的亚杂环烷基、未被取代的亚芳基和/或未被取代的亚杂芳基)。在实施例中，被取代或未被取代的部分(例如，被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基、和/或被取代或未被取代的亚杂芳基)是被取代的(例如，分别是被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)。
在实施例中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个取代基取代，其中如果被取代的部分被多个取代基取代，那么每一取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被多个取代基取代，那么每一取代基不同。
在实施例中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个大小限制的取代基取代，其中如果被取代的部分被多个大小限制的取代基取代，那么每一大小限制的取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被多个大小限制的取代基取代，那么每一大小限制的取代基不同。
在实施例中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个低碳数取代基取代，其中如果被取代的部分被多个低碳数取代基取代，那么每一低碳数取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被多个低碳数取代基取代，那么每一低碳数取代基不同。
在实施例中，被取代的部分(例如，被取代的烷基、被取代的杂烷基、被取代的环烷基、被取代的杂环烷基、被取代的芳基、被取代的杂芳基、被取代的亚烷基、被取代的亚杂烷基、被取代的亚环烷基、被取代的亚杂环烷基、被取代的亚芳基和/或被取代的亚杂芳基)被至少一个取代基、大小限制的取代基或低碳数取代基取代；其中如果被取代的部分被选自取代基、大小限制的取代基和低碳数取代基的多个基团取代，那么每一取代基、大小限制的取代基和/或低碳数取代基可任选地不同。在实施例中，如果被取代的部分被选自取代基、大小限制的取代基和低碳数取代基的多个基团取代，那么每一取代基、大小限制的取代基和/或低碳数取代基不同。
某些本发明化合物拥有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；就绝对立体化学而言可定义为对于氨基酸呈(R)-或(S)-或(D)-或(L)的对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、立体异构形式，和个别异构体涵盖在本发明的范围内。本发明化合物并不包含所属领域中已知为太不稳定而不能合成和/或分离的那些化合物。本发明意指包含呈外消旋和光学纯形式的化合物。光学活性(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来解析。当本文所描述的化合物含有烯烃键或其它几何不对称中心时，且除非另外规定，否则希望化合物包含E和Z几何异构体两个。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同的原子数量和原子种类，且因此具有相同分子量但具有不同的结构排列或原子构形的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种平衡存在且容易由一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体之一。
所属领域的技术人员将显而易见，某些本发明化合物可以呈互变异构形式存在，所述化合物的所有这类互变异构形式均在本发明的范围内。
除非另外说明，否则本文中描绘的结构还意指包含所述结构的所有立体化学形式；即，每一不对称中心的R和S构形。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体与非对映异构体混合物均在本发明的范围内。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意指包含不同之处仅在于存在一或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，除了氢被氘或氚置换或碳被13C或14C富集的碳置换以外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
本发明化合物也可在构成这类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。举例来说，化合物可以被放射性同位素放射性标记，所述放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体不论是否具放射性均涵盖在本发明的范围内。
应注意，在整个申请中，替代物以Markush组书写，例如含有多于一个可能氨基酸的每一氨基酸位置。特别预期，Markush组的每一成员应分开地加以考虑，从而包括另一实施例，且Markush组不应读作为单一单位。
“类似物(Analog/analogue)”是根据其在化学和生物学内的通常含义来使用，且是指结构上类似于另一化合物(即，所谓的“参考”化合物)但组成不同，例如不同之处在于一个原子被不同元素原子置换，或存在特定官能团，或一个官能团被另一官能团置换，或参考化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学的化合物。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物类似或相当，但在结构或来源上不类似或相当的化合物。
如本文所用，术语“一(a/an)”意指一个或多个。另外，如本文所用，短语“被一[n]个...取代”意指指定基团可被一个或多个所提出取代基中的任一个或全部取代。举例来说，当基团，如烷基或杂芳基，“被未被取代的C1-C20烷基或未被取代的2到20元杂烷基取代”时，所述基团可含有一个或多个未被取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个未被取代的2到20元杂烷基。
此外，当部分被R取代基取代时，所述基团可称为“被R取代的(R-substituted)”。当部分是被R取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代，且每一R取代基任选地不同。当特定R基团存在于化学种类(如式(I))的描述中时，罗马字母符号可用于区分所述特定R基团的每一次出现。举例来说，当多个R13取代基存在时，每一R13取代基可以R13A、R13B、R13C、R13D等区分，其中R13A、R13B、R13C、R13D等中的每一个定义在R13定义的范围内，且任选地不同。
术语“药学上可接受的盐”意指包含视本文所描述的化合物上发现的特定取代基而定，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这类化合物的中性形式与足够量的所需碱(纯净的或在适合的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机氨盐或镁盐或类似盐。当本发明化合物含有相对碱性官能团时，酸加成盐可通过使这类化合物的中性形式与足够量的所需酸(纯净的或在适合的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包含衍生自无机酸的那些酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸和其类似酸；以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、顺丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、丁二酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、杏仁酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯基磺酸、柠檬酸、酒石酸、乙二酸、甲烷磺酸和其类似酸。还包含氨基酸的盐，例如精氨酸盐等；以及有机酸的盐，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(参见例如Berge等人,“《药学盐(Pharmaceutical Salts)》”,《药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science》,1977,66,1-19)。本发明的某些特定化合物含有使化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性官能团两个。
因此，本发明化合物可呈盐形式存在，如与药学上可接受的酸形成的盐。本发明包含这类盐。这类盐的非限制性实例包含盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、丙酸盐、酒石酸盐(例如，(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐、或其包含外消旋混合物的混合物)、丁二酸盐、苯甲酸盐和与氨基酸(如谷氨酸)形成的盐和季铵盐(例如，碘甲烷、碘乙烷等)。这些盐可通过所属领域的技术人员已知的方法制备。
化合物的中性形式优选地通过使盐与碱或酸接触且以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式与各种盐形式的不同之处可在于某些物理特性，如于极性溶剂中的溶解性。
除盐形式以外，本发明提供呈前药形式的化合物。本文所描述的化合物的前药是容易地在生理条件下进行化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。本文所描述的化合物的前药可在给药之后在活体内转化。另外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法，例如当与适合的酶或化学试剂接触时，转化为本发明化合物。
某些本发明化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。一般来说，溶剂化形式等效于非溶剂化形式且涵盖于本发明的范围内。某些本发明化合物可以多种结晶或非晶形式存在。一般来说，所有物理形式均等同地用于本发明预期的用途，且意图在本发明的范围内。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于向个体给药活性剂和个体吸收的物质，且可包含于本发明组合物中而不对患者引起显著不良的毒理学效果。药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包含水、NaCl、标准生理盐水溶液、乳酸化林格氏(Ringer’s)溶液、普通蔗糖、普通葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味计、盐溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等。这类制剂可以进行灭菌，且必要时，与不与本发明化合物有害地反应的助剂混合，所述助剂如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲液、着色物质和/或芳香物质等。所属领域的技术人员应认识到，其它药物赋形剂适用于本发明。
术语“制备”意图包含用作为载体的包封材料调配活性化合物，得到其中具有或不具有其它载体的活性组分被载体包围，因此与其联合的胶囊。类似地，包含扁囊剂和糖锭。锭剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和糖锭可用作适合于口服给药的固体剂型。
“腺苷A2B受体抑制剂”是指当相较于对照，如不存在化合物或已知无活性的化合物时，降低腺苷A2B受体的活性的化合物(例如本文所描述的化合物)。“腺苷A2A受体抑制剂”是指当相较于对照，如不存在化合物或已知无活性的化合物时，降低腺苷A2A受体的活性的化合物(例如本文所描述的化合物)。腺苷A2B受体抑制剂可优先结合腺苷A2B受体(即，腺苷A2B受体抑制剂抑制腺苷A2B受体活性，大于腺苷A2B受体抑制剂抑制不同腺苷受体(例如，A2A、A1、或A3))。
“接触”是根据其通常含义使用，且是指使至少两个不同物种(例如，包含生物分子的化学化合物，或细胞)变得充分接近以进行反应、相互作用或物理触摸的过程。然而，应了解，所得反应产物可直接由所添加试剂之间的反应或由来自所添加试剂中的一个或多个的中间物(其可产生于反应混合物中)来产生。
术语“接触”可包含使两个物种反应、相互作用或物理触摸，其中所述两个物种可以是如本文所描述的化合物和蛋白质或酶。在一些实施例中，接触包含使本文所描述的化合物与涉及信号传导路径的蛋白质或酶相互作用。
如本文所定义，提及蛋白质，术语“活化(activation/activate/activating等)”是指将蛋白质从初始无活性或去活状态转化为生物活性衍生物。所述术语参考在疾病中降低的蛋白质的活化(activation)或使其活化(activating)、敏化或上调信号转导或酶促活性或所述蛋白质的量。
如本文所定义，提及蛋白质-抑制剂相互作用，术语“活化(activation/activate/activating/activator等)”意指，相对于在不存在活化剂下蛋白质的活性或功能，正面影响(例如，增加)蛋白质的活性或功能。在实施例中，活化意指相对于在不存在活化剂下蛋白质的浓度或水平，正面影响(例如增加)蛋白质的浓度或水平。所述术语可参考在疾病中降低的蛋白质的活化(activation)或使其活化(activating)、敏化或上调信号转导或酶促活性或所述蛋白质的量因此，活化可至少部分地包含部分或完全增加与疾病相关的蛋白质(例如，相对于未患病对照在疾病中降低的蛋白质)的刺激、增加活化(activation)或使得其活化(enabling activation/activating)、敏化或上调信号转导或酶促活性或所述蛋白质的量。活化可至少部分地包含部分或完全增加蛋白质的刺激、增加活化(activation)或使得其活化(enabling activation/activating)、敏化或上调信号转导或酶促活性或所述蛋白质的量。术语“激动剂”、“活化剂”、“上调剂”等是指相对于不存在所述促效剂，能够可检测地增加既定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与在不存在激动剂下的对照相比，所述激动剂可增加表达或活性10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更高。在某些情况下，表达或活性比在不存在激动剂下的表达或活性高1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更多。
如本文所定义，提及蛋白质-抑制剂相互作用，术语“抑制(inhibition/inhibit/inhibiting等)”意指，相对于在不存在抑制剂下蛋白质的活性或功能，负面影响(例如，降低)蛋白质的活性或功能。在实施例中，抑制意指相对于在不存在抑制剂下蛋白质的浓度或水平，负面影响(例如，降低)蛋白质的浓度或水平。在实施例中，抑制是指疾病或疾病的症状减少。在实施例中，抑制是指特定蛋白质目标的活性降低。因此，抑制至少部分地包含部分或完全阻断蛋白质的刺激，降低、预防或延迟活化，或失活，降敏，或下调信号转导或酶促活性或所述蛋白质的量。在实施例中，抑制是指由直接相互作用(例如，抑制剂与目标蛋白结合)造成的目标蛋白的活性降低。在实施例中，抑制是指由于间接相互作用(例如，抑制剂与活化目标蛋白的蛋白质结合，从而防止目标蛋白活化)所致的目标蛋白的活性降低。“腺苷A2B受体抑制剂”是相对于在不存在抑制剂下腺苷A2B受体的活性或功能负面影响(例如降低)腺苷A2B受体的活性或功能的化合物。“腺苷A2A受体抑制剂”是相对于在不存在抑制剂下腺苷A2A受体的活性或功能负面影响(例如降低)腺苷A2A受体的活性或功能的化合物。
术语“抑制剂(inhibitor)”、“抑制子(repressor)”或“拮抗剂(antagonist)”或“下调剂(downregulator)”可互换地指能够可检测地降低既定基因或蛋白质的表达或活性的物质。与在不存在拮抗剂下的对照相比，拮抗剂可降低表达或活性10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更多。在某些情况下，表达或活性比在不存在拮抗剂下的表达或活性低1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍或更低。
术语“腺苷A2A受体”和“AA2A受体”和“A2A”和“ADORA2A”是指具有腺苷酸环化酶活性的蛋白质(包含其同系物、同功异型物和功能片段)。所述术语包含维持腺苷A2A受体活性(例如相较于野生型腺苷A2A受体，在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其任何重组或天然存在的腺苷A2A受体变体形式。在实施例中，由ADORA2A基因编码的腺苷A2A受体蛋白具有在Entrez 135、UniProt P29274或RefSeq(蛋白质)NP_000666中所阐述或对应于其的氨基酸序列。在实施例中，ADORA2A基因具有RefSeq(mRNA)NM_000675中所阐述的核酸序列。在实施例中，氨基酸序列或核酸序列是在提交本申请时已知的序列。在实施例中，序列对应于GI：156142194。在实施例中，序列对应于NM_000675.5。在实施例中，序列对应于NP_000667.2。在实施例中，序列对应于GI：4501949。在实施例中，A2A蛋白对应于序列：
MPIMGSSVYITVELAIAVLAILGNVLVCWAVWLNSNLQNVTNYFVVSLAAADIAVGVLAIPFAITISTGFCAACHGCLFIACFVLVLTQSSIFSLLAIAIDRYIAIRIPLRYNGLVTGTRAKGIIAICWVLSFAIGLTPMLGWNNCGQPKEGKNHSQGCGEGQVACLFEDVPMNYMVYFNFFACVLVPLLLMLGVYLRIFLAARRQLKQMESQPLPGERARSTLQKEVHAAKSLAIIVGLFALCWLPLHIINCFTFFCPDCSHAPLWLMYLAIVLSHTNSVVNPFIYAYRIREFRQTFRKIIRSHVLRQQEPFKAAGTSARVLAAHGSDGEQVSLRLNGHPPGVWANGSAPHPERRPNGYALGLVSGGSAQESQGNTGLPDVELLSHELKGVCPEPPGLDDPLAQDGAGVS(SEQ ID NO:1)
术语“腺苷A2B受体”和“AA2B受体”和“A2B”和“ADORA2B”是指具有腺苷酸环化酶活性的蛋白质(包含其同系物、同功异型物和功能片段)。所述术语包含维持腺苷A2B受体活性(例如相较于野生型腺苷A2B受体，在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其任何重组或天然存在的腺苷A2B受体变体形式。在实施例中，由ADORA2B基因编码的腺苷A2B受体蛋白具有在Entrez 136、UniProt P29275或RefSeq(蛋白质)NP_000667中所阐述或对应于其的氨基酸序列。在实施例中，ADORA2B基因具有RefSeq(mRNA)NM_000676中所阐述的核酸序列。在实施例中，氨基酸序列或核酸序列是在提交本申请时已知的序列。在实施例中，序列对应于GI：4501950。在实施例中，序列对应于NM_000676.2。在实施例中，序列对应于NP_000667.1。在实施例中，A2B蛋白对应于序列：
MLLETQDALYVALELVIAALSVAGNVLVCAAVGTANTLQTPTNYFLVSLAAADVAVGLFAIPFAITISLGFCTDFYGCLFLACFVLVLTQSSIFSLLAVAVDRYLAICVPLRYKSLVTGTRARGVIAVLWVLAFGIGLTPFLGWNSKDSATNNCTEPWDGTTNESCCLVKCLFENVVPMSYMVYFNFFGCVLPPLLIMLVIYIKIFLVACRQLQRTELMDHSRTTLQREIHAAKSLAMIVGIFALCWLPVHAVNCVTLFQPAQGKNKPKWAMNMAILLSHANSVVNPIVYAYRNRDFRYTFHKIISRYLLCQADVKSGNGQAGVQPALGVGL(SEQ ID NO:2)。
术语“腺苷A1受体”和“A1受体”是指具有腺苷酸环化酶活性的蛋白质(包含其同系物、同功异型物和功能片段)。所述术语包含维持腺苷A1受体活性(例如相较于野生型腺苷A1受体，在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其任何重组或天然存在的腺苷A1受体变体形式。在实施例中，由ADORA1基因编码的腺苷A1受体蛋白具有在Entrez 134、UniProt P30542或RefSeq(蛋白质)NP_000665中所阐述或对应于其的氨基酸序列。在实施例中，ADORA1基因具有RefSeq(mRNA)NM_000674中所阐述的核酸序列。在实施例中，氨基酸序列或核酸序列是在提交本申请时已知的序列。
术语“腺苷A3受体”和“A3受体”是指具有腺苷酸环化酶活性的蛋白质(包含其同系物、同功异型物和功能片段)。所述术语包含维持腺苷A3受体活性(例如相较于野生型腺苷A3受体，在至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％活性内)的其任何重组或天然存在的腺苷A3受体变体形式。在实施例中，由ADORA3基因编码的腺苷A3受体蛋白具有在Entrez140、UniProt P0DMS8或RefSeq(蛋白质)NP_000668中所阐述或对应于其的氨基酸序列。在实施例中，ADORA3基因具有RefSeq(mRNA)NM_000677中所阐述的核酸序列。在实施例中，氨基酸序列或核酸序列是在提交本申请时已知的序列。
术语“表达”包含涉及产生多肽的任何步骤，包含(但不限于)转录、转录后修饰、翻译、翻译后修饰和分泌。表达可使用检测蛋白质的常规技术(例如，ELISA、蛋白质印迹法、流式细胞测量术、免疫荧光、免疫组织化学等)来检测。
术语“疾病”或“病状”是指能够用本文所提供的化合物或方法治疗的患者或个体的状态或健康状况。疾病可以是癌症。疾病可以是自身免疫疾病。疾病可以是纤维化病症(例如，纤维化)。疾病可以是发炎性疾病。疾病可以是神经退行性疾病。在一些其它例子中，“癌症”是指人类癌症和癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病等，包含实体癌和淋巴细胞性癌症、肾癌、***癌、肺癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、***癌、胰脏癌、胃癌、脑癌、头颈癌、皮肤癌、子宫癌、睾丸癌、神经胶质瘤、食道癌和肝癌(包含肝癌瘤)、淋巴瘤(包含急性B淋巴母细胞淋巴瘤)、非霍奇金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤(例如，伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、小细胞淋巴瘤和大细胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病(包含AML、ALL和CML)或多发性骨髓瘤。
如本文所用，术语“癌症”是指发现于哺乳动物(例如，人类)中的所有癌症、赘瘤或恶性肿瘤类型，包含白血病、淋巴瘤、癌瘤和肉瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性癌症包含脑癌、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、神经母细胞瘤、***癌、结肠直肠癌、胰脏癌、***、胃癌、卵巢癌、肺癌和头部癌症。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性癌症包含：甲状腺癌、内分泌系统癌、脑癌、***癌、子***、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、间皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宫癌、神经管胚细胞瘤、结肠直肠癌、胰脏癌。其它实例包含：霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、原发性脑瘤、癌症、恶性胰腺癌、恶性类癌、膀胱癌、癌变前皮肤病灶、睾丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、子宫内膜癌、肾上腺皮层癌、内分泌或外分泌胰脏赘瘤、甲状腺髓样癌、甲状腺髓样癌瘤、黑素瘤、结肠直肠癌、***状甲状腺癌、肝细胞癌或***癌。
术语“白血病”广泛地是指血液形成器官的进展性恶性疾病，且其一般特征为血液和骨髓中的白细胞和其前体的变形增殖和发育。一般基于以下对白血病进行临床上分类：(1)急性或慢性疾病的持续时间和特征；(2)所涉及的细胞类型；骨髓(骨髓性)、淋巴细胞性(淋巴性)或单核细胞性；以及(3)白血病或白细胞缺乏症(亚白血性)的血液中异常细胞数量的增加或不增加。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性白血病包含例如：急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病、急性前髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、白细胞缺乏性白血病、白细胞性白血病、嗜碱性白血病、母细胞白血病、牛白血病、慢性髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚胎白血病、嗜酸性白血病、鼠白血病、毛细胞白血病、血母细胞性白血病、血胚细胞白血病、组织细胞白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白细胞减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、骨髓母细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓粒细胞白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病(Naegelileukemia)、浆细胞白血病、多发性骨髓瘤、浆细胞性白血病、前髓细胞性白血病、里德尔(Rieder)细胞白血病、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血性白血病或未分化型细胞白血病。
如本文所用，术语“淋巴瘤”是指影响造血组织和淋巴组织的一类癌症。其开始于淋巴细胞；主要发现于***、脾、胸腺和骨髓中的血细胞中。淋巴瘤的两个主要类型是非霍奇金氏淋巴瘤和霍奇金氏疾病。霍奇金氏疾病代表所有诊断淋巴瘤的大致15％。这是一种与里德-斯腾伯格恶性B淋巴细胞(Reed-Sternberg malignant B lymphocytes)相关的癌症。非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’s lymphomas；NHL)可基于癌症生长的速率和所涉及的细胞类型来分类。存在侵袭性(高级)和惰性(低级)NHL类型。基于所涉及的细胞类型，存在B细胞和T细胞NHL。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性B细胞淋巴瘤包含(但不限于)小淋巴细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、结外(MALT)淋巴瘤、结节(单核B细胞)淋巴瘤、脾淋巴瘤、弥漫性大细胞B淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤或前体B淋巴母细胞性淋巴瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性T细胞淋巴瘤包含(但不限于)皮肤T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、多形性大细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和前体T淋巴目细胞性淋巴瘤。
术语“肉瘤”一般是指由如胚胎***的物质构成且一般包括包埋于纤维状或均质物质中的紧密包装细胞的肿瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的肉瘤包含：软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿贝梅西氏肉瘤(Abemethy'ssarcoma)、脂肪组织肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡状软组织瘤、成釉细胞性肉瘤、葡萄样肉瘤、绿色肉瘤、绒膜癌瘤、胚胎肉瘤、维尔姆斯瘤(Wilms'tumor sarcoma)、子宫内膜瘤、基质瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜瘤、纤维母细胞肉瘤、巨细胞肉瘤、粒细胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特发性多色出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞性肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞性肉瘤、杰森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白色肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、附骨肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液性(serocystic)肉瘤、滑膜肉瘤或毛细管扩张性肉瘤。
术语“黑素瘤”指的是由皮肤和其它器官的黑素细胞系统产生的肿瘤。可用本文提供的化合物或方法治疗的黑素瘤包含例如：肢端雀斑黑素瘤、无色素性黑素瘤、良性幼体黑素瘤、云人黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈德林-帕西黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼体黑素瘤、雀斑样痣性黑素瘤、恶性结节性黑素瘤、阴囊黑素瘤或浅表扩散性黑素瘤。
术语“癌瘤”是指倾向于浸润周围组织且引起癌转移的由上皮细胞构成的恶性新生长。可用本文提供的化合物或方法治疗的示范性癌瘤包含例如：甲状腺髓样癌、家族性甲状腺髓样癌、腺泡癌、腺泡状癌、腺样囊性癌(adenocystic carcinoma)、腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma)、腺癌、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌、基底样细胞瘤、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、细支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶样癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、管癌、硬癌、胚胎癌、髓样癌、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、明胶癌瘤(gelatiniforni carcinoma)、胶质癌、巨大细胞癌、巨细胞癌、腺癌、粒层细胞癌、发母质癌、多血癌、肝细胞癌、许特莱氏细胞腺癌(Hurthle cell carcinoma)、透明质癌、肾上腺样癌瘤、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克龙派切尔氏癌(Krompecher's carcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆状癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓质癌、髓性癌、黑色素癌、软癌、粘液癌、粘液性癌、粘液细胞癌、粘液表皮样癌、粘液质癌、粘液样癌、粘液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦细胞癌、骨化性癌、类骨质癌、***状癌、门脉周癌、浸润前期癌、棘细胞癌、软糊状癌、肾脏肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德癌(schneiderian carcinoma)、硬性癌、阴囊癌、印戒细胞癌、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭细胞癌、髓样癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌、血管扩张性癌、血管扩张癌、移行细胞癌、结节性皮癌、结节状皮癌、疣状癌或绒毛状癌。
术语“治疗(treating/treatment)”是指成功治疗或改善损伤、疾病、病理或病状的任何标志，包含任何客观或主观参数，如消除；缓解；减弱症状或使损伤、病理或病状更被患者忍受；减缓变性或衰退的速率；使最终变性点不那么令人虚弱；或改善患者的身心健康。症状的治疗或改善可以是基于客观或主观参数；包含身体检查、神经精神检查和/或精神评价的结果。术语“治疗”和其词形变化形式可包含预防损伤、病理、病状或疾病。在实施例中，治疗是预防。在实施例中，治疗不包含预防。
如本文所用，“治疗(Treating/treatment)”(且如在所属领域中充分理解)还广泛地包含用于在个体的病状方面获得有益或所需结果(包含临床结果)的任何方法。有益或所需临床结果可包含(但不限于)缓解或改善一种或多种症状或病状，减轻疾病程度，稳定(即，不恶化)疾病状态，预防疾病转移或扩散、延迟或减缓疾病进展，改善或缓和疾病病况，减轻疾病复发以及缓解，不论部分或完全且不论可检测或不可检测。换句话说，如本文所用，“治疗”包含对疾病的任何治愈、改善或预防。治疗可预防疾病发生；抑制疾病扩散；缓解疾病的症状；完全或部分地移除疾病潜在病因；缩短疾病的持续时间；或进行这些事情的组合。如本文所用，“治疗(Treating/treatment)”包含防治性治疗。治疗方法包含向个体给药治疗有效量的活性剂。给药步骤可由单一给药组成，或可包含一系列给药。治疗的时长视多种因素而定，如病状的严重程度、患者的年龄、活性剂的浓度、治疗中所用组合物的活性或其组合。还应了解，在特定疗程或防治方案内，治疗或防治所用药剂的有效剂量可增加或降低。可导致剂量变化，且所述剂量变化通过所属领域中已知的标准诊断分析变得显而易见。在一些情况下，可能需要长期给药。举例来说，以足以治疗患者的量向个体给药组合物，且持续足够时间。
术语“预防”是指减少患者的疾病或疾病症状(例如，患者的腺苷A2B受体或腺苷A2A受体相关疾病或疾病症状)的发生。如上文所指示，预防可以是完全(无可检测的症状)或部分的，使得观测到比无治疗下将可能发生的症状更少的症状或降低症状的严重程度。
“患者”或“有需要的个体”是指罹患或倾向于罹患可通过给药如本文所提供的药物组合物治疗的疾病或病状的活有机体。非限制性实例包含人类、其它哺乳动物、牛科动物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、牛、鹿和其它非哺乳动物。在一些实施例中，患者是人类。
“有效量”是相对于不存在化合物，化合物足以实现所陈述目的(例如实现其给药效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、降低信号传导路径或降低疾病或病状的一种或多种症状)的量。“有效量”的实例是足以促成治疗、预防或减少疾病的一种或多种症状的量，其也可被称作“治疗有效量”。“减少”一种或多种症状(和这个短语的语法等同物)意指降低症状的严重程度或频率，或消除所述症状。药物的“预防有效量”是当向个体给药药物时，将具有预期防治性效果的量，例如预防或延迟损伤、疾病、病理或病状发作(或复发)，或降低损伤、疾病、病理或病状或其症状发作(或复发)的可能性。完全防治性效果未必通过给药一次剂量发生，且可以在仅给药一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以一次或更多次给药形式给药。如本文所用，“活性降低量”是指相对于不存在拮抗剂，降低酶活性所需的拮抗剂的量。如本文所用，“功能破坏量”是指相对于不存在拮抗剂，破坏酶或蛋白质的功能所需的拮抗剂的量。精确量将视治疗目的而定，且将可由所属领域的技术人员使用已知技术确定(参见例如,Lieberman,《医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》(第1-3卷,1992)；Lloyd,《医药混配的艺术、科学和技术(The Art,Science and Technology ofPharmaceutical Compounding)》(1999)；Pickar,《剂量计算(Dosage Calculations)》(1999)；和《雷明顿：医药科学和实践(Remington:The Science and Practice ofPharmacy)》,第20版,2003,Gennaro版,Lippincott,Williams&Wilkins)。
对于本文所描述的任何化合物，治疗有效量可最初根据细胞培养分析测定。目标浓度将是能够实现本文所描述的方法的活性化合物的浓度，如使用本文所描述或所属领域中已知的方法所测量。
如在所属领域中所熟知的，用于人类的治疗有效量还可根据动物模型来确定。举例来说，可用于人类的剂量调配成实现已发现在动物中有效的浓度。人体内的剂量可通过监测化合物效果和如上文所描述上调或下调剂量来调整。基于上文所描述的方法和其它方法调整在人体内实现最大功效的剂量，完全在所属领域的一般技术人员的能力内。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指，如上文所描述，治疗剂的量足以改善病症。举例来说，对于既定参数，治疗有效量将显示增加或降低至少5％、10％、15％、20％、25％、40％、50％、60％、75％、80％、90％或至少100％。治疗功效也可表述为“倍”增加或降低。举例来说，治疗有效量可具有相对于对照至少1.2倍、1.5倍、2倍、5倍或更高的效果。
剂量可视患者的需求和所采用的化合物而变化。在本发明的情形下，向患者给药的剂量应足以随时间推移而在患者中实现有益治疗反应。剂量的大小也将通过任何不良副作用的存在、性质和程度决定。对于特定情况适当的剂量的确定在医生的技能之内。一般来说，治疗以比化合物的最优剂量小的剂量起始。其后，剂量以小增量增加直到达到在这些情况下的最优效果。剂量和间隔可独立地调整以得到对所治疗的特定临床适应症有效的所给药化合物的水平。这将提供与个体疾病病况的严重程度相称的治疗方案。
如本文所用，术语“给药”意指向个体口服给药，以栓剂形式给药、局部接触、静脉内、腹膜内、肌肉内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下给药，或植入缓慢释放装置(例如微型渗透泵)。给药是通过与制剂相容的任何途径，包含肠胃外和经粘膜(例如，颊内、舌下、经腭部、经齿龈、经鼻部、经***、经直肠或透皮)。肠胃外给药包含例如，静脉内、肌肉内、微动脉内、皮内、皮下、腹膜内、脑室内和颅内。其它递送模式包含(但不限于)使用脂质体调配物、静脉内输注、经皮贴片等。
“共给药”，其是意指，在给药一个或多个额外疗法同时、恰好之前或恰好之后，给药本文所描述的组合物。本发明化合物可以单独给药或可以共给药给患者。共给药意指包含单独或组合地同时或依序给药化合物(多于一种化合物)。因此，当需要时，制剂也可以与其它活性物质组合(例如以减少代谢降解)。本发明组合物可以透皮，通过局部途径递送，或配制成施用棒、溶液、悬浮液、乳液、凝胶、乳膏、软膏、糊剂、胶状物、涂剂、粉剂和气雾剂。
如本文所用，“细胞”是指进行足以保持或复制其基因组DNA的代谢或其它功能的细胞。细胞可通过所属领域中众所周知的方法来鉴定，包含例如存在完整膜、特定染料染色、能够产生后代或在配子的情况下能够与第二配子组合以产生活的后代。细胞可包含原核和真核细胞。原核细胞包含(但不限于)细菌。真核细胞包含(但不限于)酵母细胞和来源于植物和动物的细胞，例如哺乳动物、昆虫(例如，夜蛾)和人类细胞。在细胞是天然地非粘附性或已进行处理(例如通过胰蛋白酶消化)以不粘附于表面时，其可以是适用的。
“对照”或“对照实验”是根据其通常含义使用，且是指其中如在平行实验中一样处理实验的个体或试剂的实验，不同之处在于省略实验的程序、试剂或变量。在一些情况下，在评价实验效果中，对照用作比较的标准。在一些实施例中，对照是在不存在如本文(包含实施例和实例)所描述的化合物下，蛋白质活性的测量值。
术语“调节剂”是指增加或降低目标分子的水平或目标分子的功能或分子的目标的物理状态的组合物。在一些实施例中，腺苷A2B受体或腺苷A2A受体相关疾病调节剂是降低与腺苷A2B受体或腺苷A2A受体相关的疾病(例如癌症)的一种或多种症状的严重程度的化合物。腺苷A2B受体或腺苷A2A受体调节剂，是相对于在不存在腺苷A2B受体或腺苷A2A受体调节剂下，腺苷A2B受体或腺苷A2A受体的活性或功能或活性水平或功能水平，增加或降低腺苷A2B受体或腺苷A2A受体的活性或功能或活性水平或功能水平的化合物。
术语“调节”是根据其通常含义使用，且是指起改变或变化一个或多个特性的作用。“调节(Modulation)”是指改变或变化一个或多个特性的方法。举例来说，如应用于调节剂对于目标蛋白的效果，调节意指通过增加或降低目标分子的特性或功能、或目标分子的量而进行改变。
在与疾病(例如蛋白质相关疾病、与腺苷A2B受体活性相关的癌症、腺苷A2B受体相关癌症、腺苷A2B受体相关疾病(例如，癌症))相关的物质或物质活性或功能的情形下，术语“相关”或“与…相关”意指，疾病(例如癌症)是(完全或部分地)由所述物质或物质活性或功能引起，或所述疾病的症状是(完全或部分地)由所述物质或物质活性或功能引起。举例来说，与腺苷A2B受体或腺苷A2A受体活性或功能相关的癌症可以是(完全或部分地)起因于异常腺苷A2B受体或腺苷A2A受体功能(例如酶活性、蛋白质-蛋白质相互作用、信号传导路径)癌症，或其中疾病的特定症状(完全或部分地)是由异常腺苷A2B受体或腺苷A2A受体活性或功能引起的癌症。如本文所用，如果病原体可以是治疗疾病的目标，那么其被描述为与疾病相关。举例来说，在其中增加腺苷A2B受体或腺苷A2A受体活性或功能(例如信号传导路径活性)导致疾病(例如，癌症)的例子中，与腺苷A2B受体或腺苷A2A受体活性或功能相关的癌症或腺苷A2B受体或腺苷A2A受体相关疾病(例如，癌症)，可用腺苷A2B受体或腺苷A2A受体调节剂或腺苷A2B受体或腺苷A2A受体抑制剂治疗。
如本文所用，术语“异常”是指不同于正常。当用于描述酶促活性或蛋白质功能时，异常是指比正常对照或正常非患病对照样本的平均值高或低的活性或功能。异常活性可指代引起疾病的活性量，其中将异常活性返回正常或非疾病相关的量(例如，通过给药如本文所描述的化合物或使用如本文所描述的方法)引起疾病或一个或多个疾病症状减少。
如本文所用，术语“信号传导路径”是指细胞组分和任选地细胞外组分(例如蛋白质、核酸、小分子、离子、脂质)之间的一系列相互作用，其将一种组分的变化传送到一种或多种其它组分，这转而可将变化传送到额外组分，其任选地传播给其它信号传导路径组分。举例来说，腺苷A2B受体或腺苷A2A受体与如本文所描述的化合物的结合，可降低腺苷A2B受体或腺苷A2A受体催化反应的产物的水平或所述产物的下游衍生物的水平，或结合可降低腺苷A2B受体或腺苷A2A受体或腺苷A2B受体或腺苷A2A受体反应产物与下游效应子或信号传导路径组分之间的相互作用，从而引起细胞生长、增殖或存活变化。
如本文所用，术语“纤维化”是指形成过量的纤维***。术语“纤维化疾病”是指由异常纤维化引起的疾病或病状，或其中症状是异常纤维化(例如相对于无所述疾病的对照个体)的疾病或病状。可用本文所描述的化合物、药物组合物或方法治疗的纤维化疾病的实例包含特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis；IPF)、心肌梗塞、心肌肥大、心力衰竭、肝硬化、醋氨酚(扑热息痛(Tylenol))肝脏毒性、C型肝炎肝病、脂肪肝(hepatosteatosis/fatty liver disease)和肝纤维化。
如本文所用，术语“神经退行性疾病”是指其中个体神经系统的功能变弱(例如相对于未患神经退行性疾病的对照个体)的疾病或病状。可用本文所描述的化合物、药物组合物或方法治疗的神经退行性疾病的实例包含：亚历山大氏病(Alexander's disease)、艾泼氏(Alper's)病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化、共济失调毛细血管扩张症、巴氏病(Batten disease)(也称为施沃肖巴四氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛脑海绵状病(Bovine spongiform encephalopathy；BSE)、卡氏病(Canavan disease)、科凯恩氏综合征(Cockayne syndrome)、皮质基底核退化症、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、额颞叶型痴呆、格斯谢三氏综合征(Gerstmann-
II.化合物
在一方面中，提供一种化合物，其具有下式：
L1是键、被取代或未被取代的亚烷基或被取代或未被取代的亚杂烷基。在实施例中，L1是被取代或未被取代的C1-C3亚烷基或被取代或未被取代的2到3元亚杂烷基。环A是芳基或杂芳基。R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SR1D、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-SO2R1D、-SO2NR1AR1B、-NR1ASO2R1D、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。符号z1是0到5的整数。
R2独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。R3独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基。
R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SR4D、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SR5D、-NR5AR5B、-C(O)R5C、-C(O)OR5C、-C(O)NR5AR5B、-OR5D、-NR5AC(O)R5C、-NR5AC(O)OR5C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
各R1A、R1B、R1C、R1D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C和R5D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，各R1A、R1B、R1C、R1D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C和R5D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R5A和R5B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。各X1、X4和X5独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，化合物具有下式：
各R6A、R6B、R6C和R6D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。与同一氮原子键合的R6A和R6B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基或被取代或未被取代的杂芳基。符号X6独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R2、R3、R4、R5、L1、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中R2、R3、R4、R5、L1、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中R2、R3、R4、R5、L1和R1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中R2、R3、R4、R5、L1和R1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R6、z6、R4、R5、L1、R1、环A和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R6、z6、R4、R5、L1、R1、环B和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R6、z6、R4、R5、L1、R1和环B如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R6、z6、R4、L1、R1和环B如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
其中R6A、R6B、R6C、R4、R5、L1、环A、z1、R1和环B如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
其中R6A、R6B、R6C、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R6A、R6B、R6C、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
其中R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述；且z16是0到8的整数。R35是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述；且z16是1到8的整数。
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述；且z16是1到8的整数。
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述；且z16是1到8的整数。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述；且z16是1到8的整数。
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述；且z16是1到8的整数。
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述；且z16是1到8的整数。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述；且z16是1到8的整数。
在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
其中R6、z6、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
其中R6、z6、R4、R5和R1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
其中R6、z6、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
其中R6、R4、R5和R1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
其中R6、R4、R5和R1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
其中R6、z6、R1、R4和R5如本文所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
其中R1、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
其中R1、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
其中R1、z1、R2和R4如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R1、z1、W1、L1、R3、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中R1、z1、L1、R3、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R1、L1、R3、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中L1、R3、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中L1、R3、R4和R5如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中R1、z1、W1、L1和R3如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R1、z1、L1、R4、R5、L2、环C、R24和z24如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，化合物具有下式：
其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物具有下式：
在实施例中，化合物具有下式：其中R35、R4、R5、L1、环A、R1、z16和z1如本文(包含实施例)中所描述。
在实施例中，化合物是其中R35、R1和z1如本文所描述。
在实施例中，化合物是
在实施例中，化合物是其中R35、R1和z1如本文所描述。
在实施例中，化合物是其中R35和R1如本文所描述。
在实施例中，化合物是其中R35和X1如本文所描述。
在实施例中，化合物是
在实施例中，化合物是其中R35如本文中描述的。
在实施例中，化合物是其中R1和R35如本文所描述。
在实施例中，化合物是
在实施例中，化合物是其中R1和R35如本文所描述。
在实施例中，化合物是
在实施例中，化合物是其中R35如本文中描述的。
在实施例中，化合物是
在实施例中，化合物是其中R1、z1和R35如本文所描述。
在实施例中，化合物是其中R1和R35如本文所描述。
在实施例中，化合物是其中R1和R35如本文所描述。
在实施例中，化合物是其中R1和R35如本文所描述。
在实施例中，化合物是其中R1和R35如本文所描述。
在实施例中，化合物是其中z1、R1和R35如本文所描述。
在实施例中，化合物是其中R1、z1和R35如本文所描述。
在实施例中，化合物是
在实施例中，化合物是
在实施例中，化合物是其中R1和R35如本文所描述。
在实施例中，化合物是
在实施例中，L2是被取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)。在实施例中，L2是被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)。在实施例中，L2是未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)。在实施例中，L2是被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元亚杂烷基、2到6元亚杂烷基或2到4元亚杂烷基)。在实施例中，L2是被取代的亚杂烷基(例如，2到8元亚杂烷基、2到6元亚杂烷基或2到4元亚杂烷基)。在实施例中，L2是未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元亚杂烷基、2到6元亚杂烷基或2到4元亚杂烷基)。在实施例中，L2是被取代或未被取代的C1-C6亚烷基。在实施例中，L2是被取代或未被取代的C1-C4亚烷基。在实施例中，L2是被取代或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施例中，L2是被取代或未被取代的C1-C2亚烷基。
在实施例中，L2是
在实施例中，L2是
在实施例中，L2是
在实施例中，L2是
在实施例中，R1是被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。
在实施例中，R1独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R20取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)或被R20取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R1是被R20取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1是被R20取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1是被R20取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1是被R20取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R1A、R1B、R1C和R1D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被R20取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)或被R20取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R1A、R1B、R1C、R1D独立地是被R20取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1A、R1B、R1C和R1D独立地是被R20取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1A、R1B、R1C和R1D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1A,R1B,R1C,R1D are independentlyR20-substituted or unsubstituted heteroalkyl(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1A、R1B、R1C和R1D独立地是被R20取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1A、R1B、R1C和R1D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R1A、R1B、R1C和R1D独立地是被R20取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R20取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R20取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R20取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
R20独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R21取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R21取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R21取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R21取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R21取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R21取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
R21独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R22取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R22取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R22取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R22取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R22取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R22取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R1是被R20取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1是被R20取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1是被R20取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1是被R20取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R1是被R20取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R1是被R20取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R1是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R1是被R20取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R1是被R20取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R1是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R1是被R20取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R1是被R20取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R1是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R1是被R20取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R1是被R20取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R1是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R1是-SO2R1D、-SO2NR1AR1B或-NR1ASO2R1D。在实施例中，R1是-SO2R1D。在实施例中，R1是-SO2NR1AR1B。在实施例中，R1是-NR1ASO2R1D。
在实施例中，R1独立地是-OH。在实施例中，R1独立地是-OCH3。在实施例中，R1独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R1独立地是未被取代的C1-C4烷氧基。在实施例中，R1独立地是-Cl。在实施例中，R1独立地是-F。在实施例中，R1独立地是卤素。在实施例中，R1独立地是-CH3。在实施例中，R1独立地是-CH2CH3。在实施例中，R1独立地是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R1独立地是-CF3。在实施例中，R1独立地是-CX1 3。在实施例中，R1独立地是-OCH3或-F。在实施例中，R1独立地是未被取代的C1-C4烷氧基或卤素。在实施例中，R1独立地是-CN。在实施例中，R1独立地是-C(O)NH2。在实施例中，R1独立地是-C(O)NR1AR1B。在实施例中，R1A独立地是氢。在实施例中，R1A独立地是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R1A独立地是-CH3。在实施例中，R1A独立地是-CH2CH3。在实施例中，R1B独立地是氢。在实施例中，R1B独立地是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R1B独立地是-CH3。在实施例中，R1B独立地是-CH2CH3。在实施例中，R1C独立地是氢。在实施例中，R1C独立地是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R1C独立地是-CH3。在实施例中，R1C独立地是-CH2CH3。在实施例中，R1D独立地是氢。在实施例中，R1D独立地是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R1D独立地是-CH3。在实施例中，R1D独立地是-CH2CH3。
在实施例中，R2是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。
在实施例中，R2独立地是氢、被R23取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R23取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R23取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R23取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R23取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R23取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R2独立地是氢。
在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2是被R23取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2是被R23取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R2是被R23取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R2是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R2是被R23取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R2是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R2是被R23取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R2是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R2是被R23取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，当R2是二价时，其在本文中可称为L2。
R23独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R24取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R24取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R24取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R24取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R24取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R24取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，当R23是被R24取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R24取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R24取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R24取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)时，其在本文中可称为被(R24)z4取代的环C。
在实施例中，R23独立地是氧代基。在实施例中，R23独立地是卤素。在实施例中，R23独立地是-CCl3。在实施例中，R23独立地是-CBr3。在实施例中，R23独立地是-CF3。在实施例中，R23独立地是-CI3。在实施例中，R23独立地是CHCl2。在实施例中，R23独立地是-CHBr2。在实施例中，R23独立地是-CHF2。在实施例中，R23独立地是-CHI2。在实施例中，R23独立地是-CH2Cl。在实施例中，R23独立地是-CH2Br。在实施例中，R23独立地是-CH2F。在实施例中，R23独立地是-CH2I。在实施例中，R23独立地是-CN。在实施例中，R23独立地是-OH。在实施例中，R23独立地是-NH2。在实施例中，R23独立地是-COOH。在实施例中，R23独立地是-CONH2。在实施例中，R23独立地是-NO2。在实施例中，R23独立地是-SH。在实施例中，R23独立地是-SO3H。在实施例中，R23独立地是-SO4H。在实施例中，R23独立地是-SO2NH2。在实施例中，R23独立地是-NHNH2。在实施例中，R23独立地是-ONH2。在实施例中，R23独立地是-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R23独立地是-NHC(O)NH2。在实施例中，R23独立地是-NHSO2H。在实施例中，R23独立地是-NHC(O)H。在实施例中，R23独立地是-NHC(O)OH。在实施例中，R23独立地是-NHOH。在实施例中，R23独立地是-OCCl3。在实施例中，R23独立地是-OCF3。在实施例中，R23独立地是-OCBr3。在实施例中，R23独立地是-OCI3。在实施例中，R23独立地是-OCHCl2。在实施例中，R23独立地是-OCHBr2。在实施例中，R23独立地是-OCHI2。在实施例中，R23独立地是-OCHF2。在实施例中，R23独立地是-OCH2Cl。在实施例中，R23独立地是-OCH2Br。在实施例中，R23独立地是-OCH2I。在实施例中，R23独立地是-OCH2F。在实施例中，R23独立地是-N3。
在实施例中，R23是被R24取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R23是被R24取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R23是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，R23是被R24取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R23是被R24取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R23是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R23是被R24取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R23是被R24取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R23是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R23是被R24取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R23是被R24取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R23是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。
在实施例中，R23是被R24取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R23是被R24取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R23是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R23是被R24取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R23是被R24取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R23是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R23是被R24取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R23是被取代或未被取代的吡啶基。在实施例中，R23是被R24取代的吡啶基。在实施例中，R23是未被取代的吡啶基。在实施例中，R23是被取代或未被取代的嘧啶基。在实施例中，R23是被R24取代的嘧啶基。在实施例中，R23是未被取代的嘧啶基。在实施例中，R23是甲氧基。在实施例中，R23是被取代或未被取代的苯基。在实施例中，R23是被R24取代的苯基。在实施例中，R23是未被取代的苯基。在实施例中，R23是被取代或未被取代的哒嗪基。在实施例中，R23是被R24取代的哒嗪基。在实施例中，R24是未被取代的哒嗪基。
在实施例中，R24独立地是-OH。在实施例中，R24独立地是-OCH3。在实施例中，R24独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R24独立地是-F。在实施例中，R24独立地是-NHC(O)CH3。在实施例中，R24独立地是-COOH。在实施例中，R24独立地是-SO2NH2。
在实施例中，R24是被R25取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R24是被取代或未被取代的吡啶基。在实施例中，R24是被R25取代的吡啶基。在实施例中，R24是未被取代的吡啶基。在实施例中，R24是被取代或未被取代的嘧啶基。在实施例中，R24是被R25取代的嘧啶基。在实施例中，R24是未被取代的嘧啶基。在实施例中，R24是甲氧基。在实施例中，R24是被取代或未被取代的苯基。在实施例中，R24是被R25取代的苯基。在实施例中，R24是未被取代的苯基。在实施例中，R24是被取代或未被取代的哒嗪基。在实施例中，R24是被R25取代的哒嗪基。在实施例中，R24是未被取代的哒嗪基。
在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2是被R23取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2是被R23取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R2是被R23取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R2是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R2是被R23取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R2是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R2是被R23取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R2是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R2是被R23取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R2是被R23取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R2是被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R2是氢。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的嘧啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的嘧啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的嘧啶基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的甲基。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被甲氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的吡啶基取代的甲基。
在实施例中，R2是被甲氧基取代的吡啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的吡啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被甲基取代的环戊基。在实施例中，R2是被C1-C4烷基取代的环戊基。在实施例中，R2是被甲基取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R2是被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R2是被取代的环戊基。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的吡啶基取代的丙基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的丙基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的丙基。在实施例中，R2是被取代的丙基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的吡啶基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是被取代的吡啶基取代的丙基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的丙基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的丙基。在实施例中，R2是未被取代的丙基。在实施例中，R2是被取代的吡啶基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是未被取代的吡啶基取代的丙基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的丙基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的丙基。在实施例中，R2是被取代的丙基。在实施例中，R2是未被取代的吡啶基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的C1-C6烷基。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的苯基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的苯基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的芳基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的苯基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的哒嗪基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的哒嗪基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的哒嗪基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的哒嗪基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的哒嗪基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的哒嗪基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被甲氧基取代的吡啶基。在实施例中，R2是被取代的吡啶基。在实施例中，R2是被甲氧基取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的吡啶基取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的吡啶基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R2是被取代的吡啶基取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是被取代的吡啶基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的2到6元杂烷基。
在实施例中，R2是未被取代的吡啶基取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是未被取代的吡啶基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的2到6元杂烷基。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的咪唑基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的咪唑基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的咪唑基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被OH取代的乙基。在实施例中，R2是被OH取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的4元杂烷基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的杂烷基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的4元杂烷基取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂烷基取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基。在实施例中，R2是被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基。在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，R2是被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，R2是被取代的杂环烷基。
在实施例中，R2是未被取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂烷基。
在实施例中，R2是未被取代的环丁基。在实施例中，R2是未被取代的3到6元环烷基。在实施例中，R2是未被取代的环烷基。
在实施例中，R2是未被取代的吡咯烷基。在实施例中，R2是未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂环烷基。
在实施例中，R2是被OH取代的环丁基。在实施例中，R2是被取代的环丁基。在实施例中，R2是被OH取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R2是被取代的C3-C6环烷基。
在实施例中，R2是被OH取代的丙基。在实施例中，R2是被OH取代的C1-C6烷基。在实施例中，R2是被取代的丙基。在实施例中，R2是被取代的C1-C6烷基。
在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，R2是被氧代基取代的2到8元杂烷基取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，R2是被氧代基取代的杂烷基取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，R2是被取代的2到8元杂烷基取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，R2是被取代的杂烷基取代的氮杂环丁烷基。
在实施例中，R2是未被取代的环戊基。在实施例中，R2是未被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R2是未被取代的环丙基。
在实施例中，R2是未被取代的环丁基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的C3-C6环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的环丁基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的氧杂环丁烷基。在实施例中，R2是未被取代的3到6元杂环烷基。
在实施例中，R2是未被取代的异丙基。在实施例中，R2是未被取代的丙基。在实施例中，R2是未被取代的叔丁基。在实施例中，R2是未被取代的丁基。在实施例中，R2是未被取代的C1-C6烷基。
在实施例中，R2是被氧代基取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是被氧代基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R2是被取代的4元杂烷基。在实施例中，R2是被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R2是被取代的杂烷基。
在实施例中，R2是未被取代的四氢吡喃取代的甲基。在实施例中，R2是被四氢吡喃取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的四氢吡喃取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被四氢吡喃取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被CF3取代的甲基。在实施例中，R2是被C(卤基)3取代的甲基。在实施例中，R2是被CF3取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被C(卤基)3取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基取代的甲基。在实施例中，R2是被氧代基取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的甲基。在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的3到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的2到8元杂烷基取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被OH取代的丁基。在实施例中，R2是被取代的丁基。
在实施例中，R2是被OH取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R2是被OH取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R2是被OH取代和未被取代的吡啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被OH取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的吡啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被OH取代和未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被OH取代和未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的甲基取代的咪唑基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的甲基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的甲基取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的甲基取代的咪唑基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的甲基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的甲基取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的C1-C4烷基取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的C1-C4烷基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的C1-C4烷基取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被甲氧基取代的环丁基。在实施例中，R2是被2到4元杂烷基取代的环丁基。在实施例中，R2是被甲氧基取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R2是被2到4元杂烷基取代的C3-C6环烷基。
在实施例中，R2是未被取代的苯基。在实施例中，R2是未被取代的芳基。
在实施例中，R2是被取代或未被取代的咪唑基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的咪唑基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的咪唑基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代或未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被OH取代的环戊基。在实施例中，R2是被OH取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R2是被取代的环戊基。在实施例中，R2是被取代的C3-C6环烷基。
在实施例中，R2是被OH取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被OH取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被OH取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被OH取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的四氢吡喃取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的2到8元杂烷基取代的四氢吡喃取代的乙基。在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的3到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的四氢吡喃取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的3到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的3到6元杂环烷基取代的乙基。
在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的吡咯烷基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的3到6元杂环烷基取代的甲基。
在实施例中，R2是未被取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的吗啉基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的吗啉基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的吗啉基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被OH取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被OH取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被OH取代的甲基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被OH取代的甲基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被Cl取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被卤基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被卤基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被Cl取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被卤基取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被卤基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的四氢呋喃基取代的甲基。在实施例中，R2是被四氢呋喃基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的3到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的四氢呋喃基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被四氢呋喃基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是未被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，R2是未被取代的3到6元杂环烷基
在实施例中，R2是被甲氧基取代的苯氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的苯氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的芳氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的芳氧基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的芳氧基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被甲氧基取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被甲氧基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被氧代基取代的2到4元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的2到4元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被2到4元杂烷基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的2到4元杂烷基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被甲氧基取代的苯基取代的丙基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的苯基取代的丙基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的芳基取代的丙基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被氧代基取代的2到4元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的2到4元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被2到4元杂烷基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的2到4元杂烷基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的环戊基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的C3-C6环烷基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被氧代基取代的4到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的4到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的4到8元杂烷基取代的3到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的4到8元杂烷基取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的氮杂环丁烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被氧代基取代的4到8元杂烷基取代的氮杂环丁烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的4到8元杂烷基取代的氮杂环丁烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的4到8元杂烷基取代的氮杂环丁烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的氮杂环丁烷基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的C3-C6杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的C3-C6杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被CN取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被CN取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被CN取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的苯基取代的乙基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的芳基取代的乙基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的芳基取代的C1-C4烷基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的芳基取代的C1-C4烷基取代的3到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的芳基取代的C1-C4烷基取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被甲氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是被2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的2到4元烷氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被羧基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被羧基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被羧基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被SO2NH2取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被SO2NH2取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被SO2NH2取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是氢。
在实施例中，R2是被叔丁基氨基甲酸酯取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被氧代基取代的6到8元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的6到8元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的6到8元杂烷基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的6到8元杂烷基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被叔丁氧基羰基取代的哌啶基取代的乙基。在实施例中，R2是被氧代基取代的5到7元杂烷基取代的哌啶基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的5到7元杂烷基取代的哌啶基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的5到7元杂烷基取代的5到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的5到7元杂烷基取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的噻唑基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被NH2取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被NH2取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被NH2取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R2是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是未被取代的哌啶基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R2是未被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是被氧代基取代的2到6元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的2到6元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的2到6元杂烷基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R2是被取代的2到6元杂烷基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R2是在实施例中，R2是在实施例中，R2是在实施例中，R2是在实施例中，R2是
在实施例中，R3是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。
在实施例中，R3独立地是氢、被R26取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R26取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R26取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R26取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R26取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R26取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R3独立地是氢。
在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R3是被R26取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R3是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R3是被R26取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R3是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3是被R26取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R3是被R26取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R3是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R3是被R26取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R3是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R3是被R26取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R26独立地是氧代基。在实施例中，R26独立地是卤素。在实施例中，R26独立地是-CCl3。在实施例中，R26独立地是-CBr3。在实施例中，R26独立地是-CF3。在实施例中，R26独立地是-CI3。在实施例中，R26独立地是CHCl2。在实施例中，R26独立地是-CHBr2。在实施例中，R26独立地是-CHF2。在实施例中，R26独立地是-CHI2。在实施例中，R26独立地是-CH2Cl。在实施例中，R26独立地是-CH2Br。在实施例中，R26独立地是-CH2F。在实施例中，R26独立地是-CH2I。在实施例中，R26独立地是-CN。在实施例中，R26独立地是-OH。在实施例中，R26独立地是-NH2。在实施例中，R26独立地是-COOH。在实施例中，R26独立地是-CONH2。在实施例中，R26独立地是-NO2。在实施例中，R26独立地是-SH。在实施例中，R26独立地是-SO3H。在实施例中，R26独立地是-SO4H。在实施例中，R26独立地是-SO2NH2。在实施例中，R26独立地是-NHNH2。在实施例中，R26独立地是-ONH2。在实施例中，R26独立地是-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R26独立地是-NHC(O)NH2。在实施例中，R26独立地是-NHSO2H。在实施例中，R26独立地是-NHC(O)H。在实施例中，R26独立地是-NHC(O)OH。在实施例中，R26独立地是-NHOH。在实施例中，R26独立地是-OCCl3。在实施例中，R26独立地是-OCF3。在实施例中，R26独立地是-OCBr3。在实施例中，R26独立地是-OCI3。在实施例中，R26独立地是-OCHCl2。在实施例中，R26独立地是-OCHBr2。在实施例中，R26独立地是-OCHI2。在实施例中，R26独立地是-OCHF2。在实施例中，R26独立地是-OCH2Cl。在实施例中，R26独立地是-OCH2Br。在实施例中，R26独立地是-OCH2I。在实施例中，R26独立地是-OCH2F。在实施例中，R26独立地是-N3。
在实施例中，R26是被R27取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R26是被R27取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R26是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，R26是被R27取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R26是被R27取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R26是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R26是被R27取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R26是被R27取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R26是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R26是被R27取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R26是被R27取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R26是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。
在实施例中，R26是被R27取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R26是被R27取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R26是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R26是被R27取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R26是被R27取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R26是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
R26独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R27取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R27取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R27取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R27取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R27取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R27取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
R27独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R28取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R28取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R28取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R28取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R28取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R28取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R27独立地是-OH。在实施例中，R27独立地是-OCH3。在实施例中，R27独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R27独立地是-F。在实施例中，R27独立地是-NHC(O)CH3。在实施例中，R27独立地是-COOH。在实施例中，R27独立地是-SO2NH2。
在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)，其在本文中可称为“环B”。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的3到8元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的3元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的4元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的5元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的6元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的7元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的8元杂环烷基。
在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代的3到8元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代的3元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代的4元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代的5元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代的6元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代的7元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被取代的8元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被R6取代的3到8元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被R6取代的3元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被R6取代的4元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被R6取代的5元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被R6取代的6元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被R6取代的7元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成被R6取代的8元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成未被取代的3到8元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成未被取代的3元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成未被取代的4元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成未被取代的5元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成未被取代的6元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成未被取代的7元杂环烷基。在实施例中，R2和R3可任选地接合以形成未被取代的8元杂环烷基。
在实施例中，R3是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R2和R3接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基。
在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R3是被R26取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R3是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R3是被R26取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R3是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3是被R26取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R3是被R26取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R3是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R3是被R26取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R3是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R3是被R26取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R3是被R26取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R3是被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R3是氢。
在实施例中，R3是被取代或未被取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被取代或未被取代的嘧啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的嘧啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3被取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的嘧啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的甲基。
在实施例中，R3是被取代或未被取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被甲氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的甲基。
在实施例中，R3是被甲氧基取代的吡啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的吡啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的甲基取代的环戊基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的C1-C4烷基取代的环戊基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的甲基取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R3是被取代的甲基取代的环戊基。在实施例中，R3是被取代的C1-C4烷基取代的环戊基。在实施例中，R3是被取代的甲基取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R3是被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R3是被取代的环戊基。
在实施例中，R3是被取代或未被取代的吡啶基取代的丙基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的丙基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂芳基取代的丙基。在实施例中，R3是被取代的丙基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的吡啶基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是被取代的吡啶基取代的丙基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的丙基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基取代的丙基。在实施例中，R3是未被取代的丙基。在实施例中，R3是被取代的吡啶基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的丙基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的丙基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的丙基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的C1-C6烷基。
在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的丙基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的丙基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的丙基。在实施例中，R3是被取代的丙基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的C1-C6烷基。
在实施例中，R3是被取代或未被取代的苯基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的芳基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的苯基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的芳基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的苯基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的芳基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被取代或未被取代的哒嗪基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的哒嗪基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的哒嗪基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的哒嗪基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的哒嗪基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的哒嗪基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被甲氧基取代的吡啶基。在实施例中，R3是被取代的吡啶基。在实施例中，R3是被甲氧基取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基。
在实施例中，R3是被取代或未被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的苯甲基取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被取代或未被取代的吡啶基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的吡啶基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂芳基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是被取代的吡啶基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是被取代的吡啶基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的2到6元杂烷基。
在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的2到6元杂烷基。
在实施例中，R3是被取代或未被取代的咪唑基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的咪唑基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的咪唑基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的咪唑基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被OH取代的乙基。在实施例中，R3是被OH取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的4元杂烷基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的杂烷基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的4元杂烷基取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂烷基取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基。在实施例中，R3是被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基。在实施例中，R3是未被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基。在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，R3是被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，R3是被取代的杂环烷基。在实施例中，R3是未被取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂烷基。
在实施例中，R3是未被取代的环丁基。在实施例中，R3是未被取代的3到6元环烷基。在实施例中，R3是未被取代的环烷基。在实施例中，R3是未被取代的吡咯烷基。在实施例中，R3是未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂环烷基。
在实施例中，R3是被OH取代的环丁基。在实施例中，R3是被取代的环丁基。在实施例中，R3是被OH取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R3是被取代的C3-C6环烷基。
在实施例中，R3是被OH取代的丙基。在实施例中，R3是被OH取代的C1-C6烷基。在实施例中，R3是被取代的丙基。在实施例中，R3是被取代的C1-C6烷基。
在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，R3是被氧代基取代的2到8元杂烷基取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，R3是被氧代基取代的杂烷基取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，R3是被取代的2到8元杂烷基取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，R3是被取代的杂烷基取代的氮杂环丁烷基。
在实施例中，R3是未被取代的环戊基。在实施例中，R3是未被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R3是未被取代的环丙基。
在实施例中，R3是未被取代的环丁基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的C3-C6环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的环丁基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的氧杂环丁烷基。在实施例中，R3是未被取代的3到6元杂环烷基。
在实施例中，R3是未被取代的异丙基。在实施例中，R3是未被取代的丙基。在实施例中，R3是未被取代的叔丁基。在实施例中，R3是未被取代的丁基。在实施例中，R3是未被取代的C1-C6烷基。
在实施例中，R3是被氧代基取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是被氧代基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是被取代的4元杂烷基。在实施例中，R3是被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R3是被取代的杂烷基。
在实施例中，R3是未被取代的四氢吡喃取代的甲基。在实施例中，R3是被四氢吡喃取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的四氢吡喃取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被四氢吡喃取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被CF3取代的甲基。在实施例中，R3是被C(卤基)3取代的甲基。在实施例中，R3是被CF3取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被C(卤基)3取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基取代的甲基。在实施例中，R3是被氧代基取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的甲基。在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的3到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的2到8元杂烷基取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被OH取代的丁基。在实施例中，R3是被取代的丁基。
在实施例中，R3是被OH取代和未被取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R3是被OH取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R3是被OH取代和未被取代的吡啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被OH取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被OH取代和未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被OH取代和未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被甲基取代的咪唑基取代的甲基。在实施例中，R3是被甲基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是被甲基取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的C1-C4烷基取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的C1-C4烷基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的C1-C4烷基取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被甲氧基取代的环丁基。在实施例中，R3是被2到4元杂烷基取代的环丁基。在实施例中，R3是被甲氧基取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R3是被2到4元杂烷基取代的C3-C6环烷基。
在实施例中，R3是未被取代的苯基。在实施例中，R3是未被取代的芳基。
在实施例中，R3是被咪唑基取代的甲基。在实施例中，R3是被5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是被杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的咪唑基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是被咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的咪唑基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被OH取代的环戊基。在实施例中，R3是被OH取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R3是被取代的环戊基。在实施例中，R3是被取代的C3-C6环烷基。
在实施例中，R3是被OH取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被OH取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被OH取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被OH取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的四氢吡喃取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的2到8元杂烷基取代的四氢吡喃取代的乙基。在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的3到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的四氢吡喃取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的3到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的3到6元杂环烷基取代的乙基。
在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的2到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的吡咯烷基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的3到6元杂环烷基取代的甲基。
在实施例中，R3是未被取代的吡咯烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的吗啉基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的吗啉基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的吗啉基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被OH取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被OH取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的哌啶基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被OH取代的甲基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被OH取代的甲基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被Cl取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被卤基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被卤基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被Cl取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被卤基取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被卤基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的四氢呋喃基取代的甲基。在实施例中，R3是被四氢呋喃基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的3到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的四氢呋喃基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被四氢呋喃基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的苯基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，R3是未被取代的3到6元杂环烷基
在实施例中，R3是被甲氧基取代的苯氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的苯氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的芳氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的芳氧基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的芳氧基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被甲氧基取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的吡啶基取代的乙基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被甲氧基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被氧代基取代的2到4元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的2到4元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被2到4元杂烷基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的2到4元杂烷基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被甲氧基取代的苯基取代的丙基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的苯基取代的丙基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的芳基取代的丙基。在实施例中，R3是被2到4元烷氧基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被氧代基取代的2到4元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的2到4元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被2到4元杂烷基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的2到4元杂烷基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的环戊基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的C3-C6环烷基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被氧代基取代的4到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的4到8元杂烷基取代的吡咯烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的4到8元杂烷基取代的3到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的4到8元杂烷基取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的氮杂环丁烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被氧代基取代的4到8元杂烷基取代的氮杂环丁烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的4到8元杂烷基取代的氮杂环丁烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的4到8元杂烷基取代的氮杂环丁烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的氮杂环丁烷基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的C3-C6杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的C3-C6杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被CN取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被CN取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被CN取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的苯基取代的乙基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的芳基取代的乙基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的芳基取代的C1-C4烷基取代的哌啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的芳基取代的C1-C4烷基取代的3到6元杂环烷基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的芳基取代的C1-C4烷基取代的3到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被甲氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的2到4元烷氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代或未被取代的2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的2到4元烷氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是被取代的2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是未被取代的2到4元烷氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的2到4元烷氧基取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的2到4元烷氧基取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的吡啶基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被羧基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被羧基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被羧基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被SO2NH2取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被SO2NH2取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被SO2NH2取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是氢。在实施例中，R3是被叔丁基氨基甲酸酯取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被氧代基取代的6到8元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的6到8元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的6到8元杂烷基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的6到8元杂烷基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被叔丁氧基羰基取代的哌啶基取代的乙基。在实施例中，R3是被氧代基取代的5到7元杂烷基取代的哌啶基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的5到7元杂烷基取代的哌啶基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的5到7元杂烷基取代的5到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的5到7元杂烷基取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的噻唑基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的甲基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被NH2取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被NH2取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被NH2取代的芳基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R3是被取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是未被取代的哌啶基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂环烷基取代的乙基。在实施例中，R3是未被取代的5到6元杂环烷基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是被氧代基取代的2到6元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的2到6元杂烷基取代的苯基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的2到6元杂烷基取代的芳基取代的乙基。在实施例中，R3是被取代的2到6元杂烷基取代的芳基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R3是在实施例中，R3是在实施例中，R3是在实施例中，R3是
在实施例中，R4是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。
在实施例中，R4独立地是卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R29取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)或被R29取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R4是被R29取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4是被R29取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4是被R29取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R4是被R29取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R4是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被R29取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R29取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、
被R29取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R29取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R29取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R29取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是被R29取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R4A、R4B、R4C和R4D独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
R29独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R30取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R30取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R30取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R30取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R30取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R30取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
R30独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R31取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R31取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R31取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R31取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R31取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R31取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R4是被R29取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4是被R29取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4是被R29取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R4是被R29取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R4是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R4是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SR4D、-NR4AR4B或被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R4是氢、卤素、-CX3、-NR4AR4B或被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R4是氢、卤素、-CF3、-NH2、-NH(CH3)或未被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R4是氢或未被取代的甲基。
在实施例中，R4是氢。在实施例中，R4是-NH(CH3)。在实施例中，R4是未被取代的2到3元杂烷基。在实施例中，R4是2到3元杂烷基。在实施例中，R4是-NH2。在实施例中，R4是-NH(R4A)。在实施例中，R4是-NR4AR4B。
在实施例中，R4A是被R29取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4A是被R29取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4A是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4A是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R4A是未被取代的C1-C2烷基。在实施例中，R4A是氢。
在实施例中，R4B是被R29取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4B是被R29取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4B是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4B是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R4B是未被取代的C1-C2烷基。在实施例中，R4B是氢。
在实施例中，R4C是被R29取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4C是被R29取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4C是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4C是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R4C是未被取代的C1-C2烷基。在实施例中，R4C是氢。
在实施例中，R4D是被R29取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4D是被R29取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4D是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4D是未被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R4D是未被取代的C1-C2烷基。在实施例中，R4D是氢。
在实施例中，R4是未被取代的甲基。在实施例中，R4是未被取代的C1-C3烷基。在实施例中，R4是未被取代的乙基。
在实施例中，R4是-CF3。在实施例中，R4是-CHF2。在实施例中，R4是-CH2F。在实施例中，R4是-CX4 3。在实施例中，R4是-CHX4 2。在实施例中，R4是-CH2X4。X4独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
在实施例中，R5是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。
在实施例中，R5独立地是卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R32取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)或被R32取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R5是被R32取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5是被R32取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5是被R32取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R5是被R32取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R5是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是氢、卤素、CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被R32取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R32取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R32取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R32取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R32取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R32取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是被R32取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R5A、R5B、R5C和R5D独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
R32独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R33取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R33取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R33取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R33取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R33取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R33取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
R33独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R34取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R34取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R34取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R34取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R34取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R34取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R5是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SR5D、-NR5AR5B或被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R5是氢、卤素、-CX5 3、-NR5AR5B或被取代或未被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R5是氢、卤素、-CF3、-NH2、-NH(CH3)或未被取代的C1-C6烷基。在实施例中，R5是氢或未被取代的甲基。在实施例中，R5是未被取代的甲基。在实施例中，R5是未被取代的C1-C3烷基。在实施例中，R5是未被取代的乙基。在实施例中，R5是未被取代的甲基。
在实施例中，R5是被R32取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5是被R32取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5是被R32取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R5是被R32取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R5是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R5是未被取代的甲基。在实施例中，R5是未被取代的C1-C2烷基。在实施例中，R5是未被取代的C1-C3烷基。在实施例中，R5是氢。
在实施例中，R6是卤素。在实施例中，R6是-CX6 3。在实施例中，R6是-CHX6 2。在实施例中，R6是-CH2X6。在实施例中，R6是-OCX6 3。在实施例中，R6是-OCH2X6。在实施例中，R6是-OCHX6 2。在实施例中，R6是-CN。在实施例中，R6是-SR6D。在实施例中，R6是-SO2R6D。在实施例中，R6是-NR6AR6B。在实施例中，R6是-C(O)R6C。在实施例中，R6是-C(O)OR6C。在实施例中，R6是-C(O)NR6AR6B。在实施例中，R6是-OR6D。在实施例中，R6是-NR6AC(O)R6C。在实施例中，R6是-NR6AC(O)OR6C。在实施例中，R6是-SO2NR6AR6B。在实施例中，R6是-NR6ASO2R6D。在实施例中，R6是-C(O)NR6AOR6B。
在实施例中，R6是被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R6是氢、被取代或未被取代的C1-C8烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基。
在实施例中，R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SR6D、-SO2R6D、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6是被R35取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6是被R35取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6是-O-(被取代或未被取代的C1-C8烷基)。在实施例中，R6是-O-(被取代或未被取代的C1-C6烷基)。在实施例中，R6是-O-(被取代或未被取代的C1-C4烷基)。在实施例中，R6是-OCH3。在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的3到8元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的5到6元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的5元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的6元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6是被取代或未被取代的杂烷基或被取代或未被取代的杂环烷基。在实施例中，R6是被取代或未被取代的2到8元杂烷基。在实施例中，R6是被取代或未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6是被取代或未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6是被取代或未被取代的2元杂烷基。在实施例中，R6是被取代或未被取代的3元杂烷基。在实施例中，R6是被取代或未被取代的4元杂烷基。在实施例中，R6是被取代或未被取代的5元杂烷基。在实施例中，R6是被取代或未被取代的6元杂烷基。在实施例中，R6是被取代或未被取代的7元杂烷基。在实施例中，R6是被取代或未被取代的8元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的2到8元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的2元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的3元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的4元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的5元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的6元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的7元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的8元杂烷基。在实施例中，R6是未被取代的2到8元杂烷基。在实施例中，R6是未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6是未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6是未被取代的2元杂烷基。在实施例中，R6是未被取代的3元杂烷基。在实施例中，R6是未被取代的4元杂烷基。在实施例中，R6是未被取代的5元杂烷基。在实施例中，R6是未被取代的6元杂烷基。在实施例中，R6是未被取代的7元杂烷基。在实施例中，R6是未被取代的8元杂烷基。
在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6是被R35取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6是被R35取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。
在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6是被R35取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6是被R35取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R35独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R36取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R36取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R36取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R36取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R36取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R36取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R35独立地是未被取代的苯基。在实施例中，R35独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R35独立地是-CF3。在实施例中，R35独立地是-NH2。在实施例中，R35独立地是未被取代的苯甲基。在实施例中，R35独立地是氧代基。在实施例中，R35独立地是卤素。在实施例中，R35独立地是-CCl3。在实施例中，R35独立地是-CBr3。在实施例中，R35独立地是-CF3。在实施例中，R35独立地是-CI3。在实施例中，R35独立地是CHCl2。在实施例中，R35独立地是-CHBr2。在实施例中，R35独立地是-CHF2。在实施例中，R35独立地是-CHI2。在实施例中，R35独立地是-CH2Cl。在实施例中，R35独立地是-CH2Br。在实施例中，R35独立地是-CH2F。在实施例中，R35独立地是-CH2I。在实施例中，R35独立地是-CN。在实施例中，R35独立地是-OH。在实施例中，R35独立地是-NH2。在实施例中，R35独立地是-COOH。在实施例中，R35独立地是-CONH2。在实施例中，R35独立地是-NO2。在实施例中，R35独立地是-SH。在实施例中，R35独立地是-SO3H。在实施例中，R35独立地是-SO4H。在实施例中，R35独立地是-SO2NH2。在实施例中，R35独立地是-NHNH2。在实施例中，R35独立地是-ONH2。在实施例中，R35独立地是-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R35独立地是-NHC(O)NH2。在实施例中，R35独立地是-NHSO2H。在实施例中，R35独立地是-NHC(O)H。在实施例中，R35独立地是-NHC(O)OH。在实施例中，R35独立地是-NHOH。在实施例中，R35独立地是-OCCl3。在实施例中，R35独立地是-OCF3。在实施例中，R35独立地是-OCBr3。在实施例中，R35独立地是-OCI3。在实施例中，R35独立地是-OCHCl2。在实施例中，R35独立地是-OCHBr2。在实施例中，R35独立地是-OCHI2。在实施例中，R35独立地是-OCHF2。在实施例中，R35独立地是-OCH2Cl。在实施例中，R35独立地是-OCH2Br。在实施例中，R35独立地是-OCH2I。在实施例中，R35独立地是-OCH2F。在实施例中，R35独立地是-O(C4烷基)。在实施例中，R35独立地是在实施例中，R35独立地是
在实施例中，R35是被R36取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R35是被R36取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R35是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，R35是被R36取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R35是被R36取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R35是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R35是被取代或未被取代的2到8元杂烷基。在实施例中，R35是被取代或未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R35是被取代或未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R35是被取代或未被取代的2元杂烷基。在实施例中，R35是被取代或未被取代的3元杂烷基。在实施例中，R35是被取代或未被取代的4元杂烷基。在实施例中，R35是被取代或未被取代的5元杂烷基。在实施例中，R35是被取代或未被取代的6元杂烷基。在实施例中，R35是被取代或未被取代的7元杂烷基。在实施例中，R35是被取代或未被取代的8元杂烷基。在实施例中，R35是被取代的2到8元杂烷基。在实施例中，R35是被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R35是被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R35是被取代的2元杂烷基。在实施例中，R35是被取代的3元杂烷基。在实施例中，R35是被取代的4元杂烷基。在实施例中，R35是被取代的5元杂烷基。在实施例中，R35是被取代的6元杂烷基。在实施例中，R35是被取代的7元杂烷基。在实施例中，R35是被取代的8元杂烷基。在实施例中，R35是未被取代的2到8元杂烷基。在实施例中，R35是未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R35是未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R35是未被取代的2元杂烷基。在实施例中，R35是未被取代的3元杂烷基。在实施例中，R35是未被取代的4元杂烷基。在实施例中，R35是未被取代的5元杂烷基。在实施例中，R35是未被取代的6元杂烷基。在实施例中，R35是未被取代的7元杂烷基。在实施例中，R35是未被取代的8元杂烷基。
在实施例中，R35是被R36取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R35是被R36取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R35是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R35是被R36取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R35是被R36取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R35是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R35是被R36取代或未被取代的3到8元杂环烷基。在实施例中，R35是被R36取代的3到8元杂环烷基。在实施例中，R35是未被取代的3到8元杂环烷基。在实施例中，R35是被R36取代或未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，R35是被R36取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，R35是未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，R35是被R36取代或未被取代的5到6元杂环烷基。在实施例中，R35是被R36取代的5到6元杂环烷基。在实施例中，R35是未被取代的5到6元杂环烷基。
在实施例中，R35是被R36取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R35是被R36取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R35是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R35是被R36取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R35是被R36取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R35是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R35是
在实施例中，z36是0。在实施例中，z36是1。在实施例中，z36是2。在实施例中，z36是3。在实施例中，z36是4。在实施例中，z36是5。在实施例中，z36是6。在实施例中，z36是7。在实施例中，z36是8。在实施例中，z36是1到3的整数。在实施例中，z36是1到2的整数。在实施例中，z36是1到4的整数。
在实施例中，R35是：
在实施例中，R35是：
在实施例中，R36是：
在实施例中，R36是：
在实施例中，R36是：
在实施例中，R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-NR6AR6B、-C(O)R6C、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SR6D、-SO2R6D、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6独立地是-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6是-F、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-NHC(O)CH3、-CH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-COOH或-SO2CH3。在实施例中，R6是-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH或-CH2OCH3。在实施例中，R6是被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6是被R35取代或未被取代的C1-C6烷基或被R35取代或未被取代的2到6元杂烷基。
在实施例中，R6A是氢、卤素、CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被R35A取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R35A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R35A取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R35A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R35A取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R35A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6A是被R35A取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6A是被R35A取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6A是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6A是被R35A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6A是被R35A取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6A是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6A是-O-(被取代或未被取代的C1-C8烷基)。在实施例中，R6A是-O-(被取代或未被取代的C1-C6烷基)。在实施例中，R6A是-O-(被取代或未被取代的C1-C4烷基)。在实施例中，R6A是-OCH3。在实施例中，R6A是被R35A取代或未被取代的3到8元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6A是被R35A取代或未被取代的5到6元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6A是被R35A取代或未被取代的5元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6A是被R35A取代或未被取代的6元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。
在实施例中，R6A是被R35A取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6A是被R35A取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6A是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R6A是被R35A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6A是被R35A取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6A是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。
在实施例中，R6A是被R35A取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6A是被R35A取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6A是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R6A是被R35A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6A是被R35A取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6A是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6A是：
在实施例中，R6A是：在实施例中，R6A是在实施例中，R6A是在实施例中，R6A是
R35A是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，R35A独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R36A取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R36A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R36A取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R36A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基35}或5到6元杂环烷基)、被R36A取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R36A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R35A独立地是未被取代的苯基。在实施例中，R35A独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R35A独立地是-CF3。在实施例中，R35A独立地是-NH2。在实施例中，R35A独立地是未被取代的苯甲基。在实施例中，R35A独立地是氧代基。在实施例中，R35A独立地是卤素。在实施例中，R35A独立地是-CCl3。在实施例中，R35A独立地是-CBr3。在实施例中，R35A独立地是-CF3。在实施例中，R35A独立地是-CI3。在实施例中，R35A独立地是CHCl2。在实施例中，R35A独立地是-CHBr2。在实施例中，R35A独立地是-CHF2。在实施例中，R35A独立地是-CHI2。在实施例中，R35A独立地是-CH2Cl。在实施例中，R35A独立地是-CH2Br。在实施例中，R35A独立地是-CH2F。在实施例中，R35A独立地是-CH2I。在实施例中，R35A独立地是-CN。在实施例中，R35A独立地是-OH。在实施例中，R35A独立地是-NH2。在实施例中，R35A独立地是-COOH。在实施例中，R35A独立地是-CONH2。在实施例中，R35A独立地是-NO2。在实施例中，R35A独立地是-SH。在实施例中，R35A独立地是-SO3H。在实施例中，R35A独立地是-SO4H。在实施例中，R35A独立地是-SO2NH2。在实施例中，R35A独立地是-NHNH2。在实施例中，R35A独立地是-ONH2。在实施例中，R35A独立地是-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R35A独立地是-NHC(O)NH2。在实施例中，R35A独立地是-NHSO2H。在实施例中，R35A独立地是-NHC(O)H。在实施例中，R35A独立地是-NHC(O)OH。在实施例中，R35A独立地是-NHOH。在实施例中，R35A独立地是-OCCl3。在实施例中，R35A独立地是-OCF3。在实施例中，R35A独立地是-OCBr3。在实施例中，R35A独立地是-OCI3。在实施例中，R35A独立地是-OCHCl2。在实施例中，R35A独立地是-OCHBr2。在实施例中，R35A独立地是-OCHI2。在实施例中，R35A独立地是-OCHF2。在实施例中，R35A独立地是-OCH2Cl。在实施例中，R35A独立地是-OCH2Br。在实施例中，R35A独立地是-OCH2I。在实施例中，R35A独立地是-OCH2F。
R36A独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R37A取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R37A取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R37A取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R37A取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R37A取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R37A取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6B是氢、卤素、CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被R35B取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R35B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R35B取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R35B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R35B取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R35B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6B是被R35B取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6B是被R35B取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6B是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6B是被R35B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6B是被R35B取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6B是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6B是-O-(被取代或未被取代的C1-C8烷基)。在实施例中，R6B是-O-(被取代或未被取代的C1-C6烷基)。在实施例中，R6B是-O-(被取代或未被取代的C1-C4烷基)。在实施例中，R6B是-OCH3。在实施例中，R6B是被R35B取代或未被取代的3到8元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6B是被R35B取代或未被取代的5到6元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6B是被R35B取代或未被取代的5元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6B是被R35B取代或未被取代的6元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。
在实施例中，R6B是被R35B取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6B是被R35B取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6B是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R6B是被R35B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6B是被R35B取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6B是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。
在实施例中，R6B是被R35B取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6B是被R35B取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6B是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R6B是被R35B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6B是被R35B取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6B是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6B是：
在实施例中，R6B是：在实施例中，R6B是在实施例中，R6B是
R35B是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，R35B独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R36B取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R36B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R36B取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R36B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R36B取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R36B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R35B独立地是未被取代的苯基。在实施例中，R35B独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R35B独立地是-CF3。在实施例中，R35B独立地是-NH2。在实施例中，R35B独立地是未被取代的苯甲基。在实施例中，R35B独立地是氧代基。在实施例中，R35B独立地是卤素。在实施例中，R35B独立地是-CCl3。在实施例中，R35B独立地是-CBr3。在实施例中，R35B独立地是-CF3。在实施例中，R35B独立地是-CI3。在实施例中，R35B独立地是CHCl2。在实施例中，R35B独立地是-CHBr2。在实施例中，R35B独立地是-CHF2。在实施例中，R35B独立地是-CHI2。在实施例中，R35B独立地是-CH2Cl。在实施例中，R35B独立地是-CH2Br。在实施例中，R35B独立地是-CH2F。在实施例中，R35B独立地是-CH2I。在实施例中，R35B独立地是-CN。在实施例中，R35B独立地是-OH。在实施例中，R35B独立地是-NH2。在实施例中，R35B独立地是-COOH。在实施例中，R35B独立地是-CONH2。在实施例中，R35B独立地是-NO2。在实施例中，R35B独立地是-SH。在实施例中，R35B独立地是-SO3H。在实施例中，R35B独立地是-SO4H。在实施例中，R35B独立地是-SO2NH2。在实施例中，R35B独立地是-NHNH2。在实施例中，R35B独立地是-ONH2。在实施例中，R35B独立地是-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R35B独立地是-NHC(O)NH2。在实施例中，R35B独立地是-NHSO2H。在实施例中，R35B独立地是-NHC(O)H。在实施例中，R35B独立地是-NHC(O)OH。在实施例中，R35B独立地是-NHOH。在实施例中，R35B独立地是-OCCl3。在实施例中，R35B独立地是-OCF3。在实施例中，R35B独立地是-OCBr3。在实施例中，R35B独立地是-OCI3。在实施例中，R35B独立地是-OCHCl2。在实施例中，R35B独立地是-OCHBr2。在实施例中，R35B独立地是-OCHI2。在实施例中，R35B独立地是-OCHF2。在实施例中，R35B独立地是-OCH2Cl。在实施例中，R35B独立地是-OCH2Br。在实施例中，R35B独立地是-OCH2I。在实施例中，R35B独立地是-OCH2F。
R36B独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R37B取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R37B取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R37B取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R37B取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R37B取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R37B取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6C是氢、卤素、CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被R35C取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R35C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R35C取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R35C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R35C取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R35C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6C是被R35C取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6C是被R35C取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6C是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6C是被R35C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6C是被R35C取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6C是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6C是-O-(被取代或未被取代的C1-C8烷基)。在实施例中，R6C是-O-(被取代或未被取代的C1-C6烷基)。在实施例中，R6C是-O-(被取代或未被取代的C1-C4烷基)。在实施例中，R6C是-OCH3。在实施例中，R6C是被R35C取代或未被取代的3到8元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6C是被R35C取代或未被取代的5到6元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6C是被R35C取代或未被取代的5元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6C是被R35C取代或未被取代的6元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。
在实施例中，R6C是被R35C取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6C是被R35C取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6C是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R6C是被R35C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6C是被R35C取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6C是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。
在实施例中，R6C是被R35C取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6C是被R35C取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6C是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R6C是被R35C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6C是被R35C取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6C是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6C是：
在实施例中，R6C是：
R35C是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，R35C独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R36C取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R36C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R36C取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R36C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R36C取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R36C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R35C独立地是未被取代的苯基。在实施例中，R35C独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R35C独立地是-CF3。在实施例中，R35C独立地是-NH2。在实施例中，R35C独立地是未被取代的苯甲基。在实施例中，R35C独立地是氧代基。在实施例中，R35C独立地是卤素。在实施例中，R35C独立地是-CCl3。在实施例中，R35C独立地是-CBr3。在实施例中，R35C独立地是-CF3。在实施例中，R35C独立地是-CI3。在实施例中，R35C独立地是CHCl2。在实施例中，R35C独立地是-CHBr2。在实施例中，R35C独立地是-CHF2。在实施例中，R35C独立地是-CHI2。在实施例中，R35C独立地是-CH2Cl。在实施例中，R35C独立地是-CH2Br。在实施例中，R35C独立地是-CH2F。在实施例中，R35C独立地是-CH2I。在实施例中，R35C独立地是-CN。在实施例中，R35C独立地是-OH。在实施例中，R35C独立地是-NH2。在实施例中，R35C独立地是-COOH。在实施例中，R35C独立地是-CONH2。在实施例中，R35C独立地是-NO2。在实施例中，R35C独立地是-SH。在实施例中，R35C独立地是-SO3H。在实施例中，R35C独立地是-SO4H。在实施例中，R35C独立地是-SO2NH2。在实施例中，R35C独立地是-NHNH2。在实施例中，R35C独立地是-ONH2。在实施例中，R35C独立地是-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R35C独立地是-NHC(O)NH2。在实施例中，R35C独立地是-NHSO2H。在实施例中，R35C独立地是-NHC(O)H。在实施例中，R35C独立地是-NHC(O)OH。在实施例中，R35C独立地是-NHOH。在实施例中，R35C独立地是-OCCl3。在实施例中，R35C独立地是-OCF3。在实施例中，R35C独立地是-OCBr3。在实施例中，R35C独立地是-OCI3。在实施例中，R35C独立地是-OCHCl2。在实施例中，R35C独立地是-OCHBr2。在实施例中，R35C独立地是-OCHI2。在实施例中，R35C独立地是-OCHF2。在实施例中，R35C独立地是-OCH2Cl。在实施例中，R35C独立地是-OCH2Br。在实施例中，R35C独立地是-OCH2I。在实施例中，R35C独立地是-OCH2F。
R36C独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R37C取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R37C取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R37C取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R37C取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R37C取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R37C取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6D是氢、卤素、CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、被R35D取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R35D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R35D取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R35D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R35D取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R35D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6D是被R35D取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6D是被R35D取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6D是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6D是被R35D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6D是被R35D取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6D是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6D是-O-(被取代或未被取代的C1-C8烷基)。在实施例中，R6D是-O-(被取代或未被取代的C1-C6烷基)。在实施例中，R6D是-O-(被取代或未被取代的C1-C4烷基)。在实施例中，R6D是-OCH3。在实施例中，R6D是被R35D取代或未被取代的3到8元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6D是被R35D取代或未被取代的5到6元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6D是被R35D取代或未被取代的5元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。在实施例中，R6D是被R35D取代或未被取代的6元杂环烷基，其中杂环烷基包含氧原子。
在实施例中，R6D是被R35D取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6D是被R35D取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6D是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R6D是被R35D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6D是被R35D取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6D是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。
在实施例中，R6D是被R35D取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6D是被R35D取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6D是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R6D是被R35D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6D是被R35D取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6D是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6D是：
在实施例中，R6D是：在实施例中，R6D是在实施例中，R6D是在实施例中，R6D是在实施例中，R6D是在实施例中，R6D是
R35D是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，R35D独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R36D取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R36D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R36D取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R36D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R36D取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R36D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R35D是未被取代的苯基。在实施例中，R35D是未被取代的甲基。在实施例中，R35D是-CF3。在实施例中，R35D是-NH2。在实施例中，R35D是未被取代的苯甲基。在实施例中，R35D是氧代基。在实施例中，R35D是卤素。在实施例中，R35D是-CCl3。在实施例中，R35D是-CBr3。在实施例中，R35D是-CF3。在实施例中，R35D是-CI3。在实施例中，R35D是CHCl2。在实施例中，R35D是-CHBr2。在实施例中，R35D是-CHF2。在实施例中，R35D是-CHI2。在实施例中，R35D是-CH2Cl。在实施例中，R35D是-CH2Br。在实施例中，R35D是-CH2F。在实施例中，R35D是-CH2I。在实施例中，R35D是-CN。在实施例中，R35D是-OH。在实施例中，R35D是-NH2。在实施例中，R35D是-COOH。在实施例中，R35D是-CONH2。在实施例中，R35D是-NO2。在实施例中，R35D是-SH。在实施例中，R35D是-SO3H。在实施例中，R35D是-SO4H。在实施例中，R35D是-SO2NH2。在实施例中，R35D是-NHNH2。在实施例中，R35D是-ONH2。在实施例中，R35D是-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R35D是-NHC(O)NH2。在实施例中，R35D是-NHSO2H。在实施例中，R35D是-NHC(O)H。在实施例中，R35D是-NHC(O)OH。在实施例中，R35D是-NHOH。在实施例中，R35D是-OCCl3。在实施例中，R35D是-OCF3。在实施例中，R35D是-OCBr3。在实施例中，R35D是-OCI3。在实施例中，R35D是-OCHCl2。在实施例中，R35D是-OCHBr2。在实施例中，R35D是-OCHI2。在实施例中，R35D是-OCHF2。在实施例中，R35D是-OCH2Cl。在实施例中，R35D是-OCH2Br。在实施例中，R35D是-OCH2I。在实施例中，R35D是-OCH2F。
R36D独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R37D取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R37D取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R37D取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R37D取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R37D取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R37D取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6是
在实施例中，R6是
在实施例中，R6是 其中z16如本文(包含实施例)中所描述。在实施例中，R6是
在实施例中，R6是在实施例中，R6是
在实施例中，z16是1。在实施例中，z16是2。在实施例中，z16是3。在实施例中，z16是4。在实施例中，z16是5。在实施例中，z16是6。在实施例中，z16是7。在实施例中，z16是8。在实施例中，z16是1到3的整数。在实施例中，z16是1到2的整数。在实施例中，z16是1到4的整数。在实施例中，z16是0。
在实施例中，R6独立地是未被取代的甲基。在实施例中，R6独立地是未被取代的C1-C3烷基。
在实施例中，R6独立地是-F。在实施例中，R6独立地是卤素。
在实施例中，R6独立地是-OCH3。在实施例中，R6独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R6独立地是-CH2OCH3。在实施例中，R6独立地是未被取代的2到3元杂烷基。在实施例中，R6独立地是-OH。
在实施例中，R6独立地是-CH2OH。在实施例中，R6独立地是被取代的甲基。在实施例中，R6独立地是被OH取代的C1-C3烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的C1-C3烷基。
在实施例中，R6独立地是未被取代的苯基取代的丙基。在实施例中，R6独立地是未被取代的苯基取代的C2-C6烷基。在实施例中，R6独立地是未被取代的芳基取代的C2-C6烷基。
在实施例中，R6独立地是叔丁氧基羰基。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的6元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的6元杂烷基。在实施例中，R6是被取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6独立地是叔丁基氨基甲酸酯。
在实施例中，R6独立地是被N-甲基取代的叔丁基氨基甲酸酯。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的6到10元杂烷基。
在实施例中，R6独立地是-SO2CH3。在实施例中，R6独立地是-SO2-(未被取代的C1-C3烷基)。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的2到4元杂烷基。
在实施例中，R6独立地是-CH2CF3。在实施例中，R6独立地是被卤基取代的乙基。在实施例中，R6独立地是被卤基取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R6独立地是-NHC(O)CH3。在实施例中，R6独立地是被-氧代基取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6独立地是-CH2NH2。
在实施例中，R6独立地是-NH(CH3)。在实施例中，R6独立地是-NR6AR6B。在实施例中，R6独立地是未被取代的2到3元杂烷基。在实施例中，R6独立地是-NH2。
在实施例中，R6独立地是-COOH。
在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的8元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的8元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的6到10元杂烷基。
在实施例中，R6独立地是-CH2NH2。在实施例中，R6独立地是被NH2取代的C1-C3烷基。
在实施例中，R6独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R6独立地是未被取代的2到4元烷氧基。在实施例中，R6独立地是未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6独立地是未被取代的2到4元杂烷基。
在实施例中，R6独立地是未被取代的胺基甲酸苯甲酯。在实施例中，R6独立地是被OH取代和未被取代的苯基取代的2到5元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的2到5元杂烷基。
在实施例中，R6独立地是-N(CH3)2。在实施例中，R6独立地是-N(未被取代的C1-C3烷基)2。在实施例中，R6独立地是未被取代的2到6元杂烷基。
在实施例中，R6独立地是-CH2C(O)NHCH2CH3。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的4到6元杂烷基。
在实施例中，R6独立地是-CH2N(CH3)2。在实施例中，R6独立地是未被取代的2到6元杂烷基。
在实施例中，R6独立地是-C(O)NH2。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代和被NH2取代的甲基。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代和被NH2取代的C1-C4烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的C1-C4烷基。
在实施例中，R6独立地是-N(CH3)C(O)OCH2CH3。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的4到8元杂烷基。
在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的4到10元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的4到10元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代和未被取代的苯基取代的3到8元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代和未被取代的芳基取代的3到8元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代和未被取代的芳基取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被氧代基取代和未被取代的苯基取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的3到8元杂烷基。在实施例中，R6独立地是被取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6独立地是未被取代的2到4元杂烷基。
R6.1和R6.2各自是氢或在所连接环上的固定位置处的R6。R6.1和R6.2可以是本文(包含任何方面、实施例、实例、图式或技术方案)中所描述的R6的任何取代基。R6.1独立地是氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SR6D、-SO2R6D、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C-、-NR6AC(O)NR6C-、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。R6.2独立地是氢、卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SR6D、-SO2R6D、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C-、-NR6AC(O)NR6C-、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
在实施例中，R6.1是卤素。在实施例中，R6.1是-CX6 3。在实施例中，R6.1是-CHX6 2。在实施例中，R6.1是-CH2X6。在实施例中，R6.1是-OCX6 3。在实施例中，R6.1是-OCH2X6。在实施例中，R6.1是-OCHX6 2。在实施例中，R6.1是-CN。在实施例中，R6.1是-SR6D。在实施例中，R6.1是-SO2R6D。在实施例中，R6.1是-NR6AR6B。在实施例中，R6.1是-C(O)R6C。在实施例中，R6.1是-C(O)OR6C。在实施例中，R6.1是-C(O)NR6AR6B。在实施例中，R6.1是-OR6D。在实施例中，R6.1是-NR6AC(O)R6C。在实施例中，R6.1是-NR6AC(O)OR6C。
在实施例中，R6.1是被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R6.1是氢、被取代或未被取代的C1-C8烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基。
在实施例中，R6.1独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SR6D、-SO2R6D、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
在实施例中，R6.1是被R35取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6.1是被R35取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6.1是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6.1是被R35取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6.1是被R35取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6.1是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R6.1是被R35取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6.1是被R35取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6.1是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R6.1是被R35取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6.1是被R35取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6.1是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。
在实施例中，R6.1是被R35取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6.1是被R35取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6.1是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R6.1是被R35取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6.1是被R35取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6.1是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6.2是卤素。在实施例中，R6.2是-CX6 3。在实施例中，R6.2是-CHX6 2。在实施例中，R6.2是-CH2X6。在实施例中，R6.2是-OCX6 3。在实施例中，R6.2是-OCH2X6。在实施例中，R6.2是-OCHX6 2。在实施例中，R6.2是-CN。在实施例中，R6.2是-SR6D。在实施例中，R6.2是-SO2R6D。在实施例中，R6.2是-NR6AR6B。在实施例中，R6.2是-C(O)R6C。在实施例中，R6.2是-C(O)OR6C。在实施例中，R6.2是-C(O)NR6AR6B。在实施例中，R6.2是-OR6D。在实施例中，R6.2是-NR6AC(O)R6C。在实施例中，R6.2是-NR6AC(O)OR6C。
在实施例中，R6.2是被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，R6.2是氢、被取代或未被取代的C1-C8烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基。
在实施例中，R6.2独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SR6D、-SO2R6D、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基。
在实施例中，R6.2是被R35取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6.2是被R35取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6.2是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6.2是被R35取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6.2是被R35取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R6.2是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，R6.2是被R35取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6.2是被R35取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R6.2是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。
在实施例中，R6.2是被R35取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6.2是被R35取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R6.2是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。
在实施例中，R6.2是被R35取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6.2是被R35取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R6.2是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。
在实施例中，R6.2是被R35取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6.2是被R35取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R6.2是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R6.1独立地是-F。在实施例中，R6.1独立地是卤素。在实施例中，R6.1独立地是-OCH3。在实施例中，R6.1独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R6.1独立地是-CH2OCH3。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的2到3元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是-OH。在实施例中，R6.1独立地是-CH2OH。在实施例中，R6.1独立地是被取代的甲基。在实施例中，R6.1独立地是被OH取代的C1-C3烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的C1-C3烷基。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的苯基取代的丙基。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的苯基取代的C2-C6烷基。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的芳基取代的C2-C6烷基。在实施例中，R6.1独立地是叔丁氧基羰基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的6元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.1是被取代的6元杂烷基。在实施例中，R6.1是被取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是叔丁基氨基甲酸酯。在实施例中，R6.1独立地是被N-甲基取代的叔丁基氨基甲酸酯。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是-SO2CH3。在实施例中，R6.1独立地是-SO2-(未被取代的C1-C3烷基)。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是-CH2CF3。在实施例中，R6.1独立地是被卤基取代的乙基。在实施例中，R6.1独立地是被卤基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R6.1独立地是-NHC(O)CH3。在实施例中，R6.1独立地是被-氧代基取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是-CH2NH2。在实施例中，R6.1独立地是-NH(CH3)。在实施例中，R6.1独立地是-NR6.1BR6.1B。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的2到3元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是-NH2。在实施例中，R6.1独立地是-COOH。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的8元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的8元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是-CH2NH2。在实施例中，R6.1独立地是被NH2取代的C1-C3烷基。在实施例中，R6.1独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的2到4元烷氧基。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的胺基甲酸苯甲酯。在实施例中，R6.1独立地是被OH取代和未被取代的苯基取代的2到5元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的2到5元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是-N(CH3)2。在实施例中，R6.1独立地是-N(未被取代的C1-C3烷基)2。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是-CH2C(O)NHCH2CH3。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是-CH2N(CH3)2。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是-C(O)NH2。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代和被NH2取代的甲基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代和被NH2取代的C1-C4烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R6.1独立地是-N(CH3)C(O)OCH2CH3。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的4到10元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的4到10元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代和未被取代的苯基取代的3到8元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代和未被取代的芳基取代的3到8元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代和未被取代的芳基取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被氧代基取代和未被取代的苯基取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的3到8元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是被取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6.1独立地是未被取代的2到4元杂烷基。
在实施例中，R6.2独立地是-F。在实施例中，R6.2独立地是卤素。在实施例中，R6.2独立地是-OCH3。在实施例中，R6.2独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R6.2独立地是-CH2OCH3。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的2到3元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是-OH。在实施例中，R6.2独立地是-CH2OH。在实施例中，R6.2独立地是被取代的甲基。在实施例中，R6.2独立地是被OH取代的C1-C3烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的C1-C3烷基。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的苯基取代的丙基。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的苯基取代的C2-C6烷基。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的芳基取代的C2-C6烷基。在实施例中，R6.2独立地是叔丁氧基羰基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的6元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.2是被取代的6元杂烷基。在实施例中，R6.2是被取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是叔丁基氨基甲酸酯。在实施例中，R6.2独立地是被N-甲基取代的叔丁基氨基甲酸酯。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是-SO2CH3。在实施例中，R6.2独立地是-SO2-(未被取代的C1-C3烷基)。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是-CH2CF3。在实施例中，R6.2独立地是被卤基取代的乙基。在实施例中，R6.2独立地是被卤基取代的C1-C4烷基。在实施例中，R6.2独立地是-NHC(O)CH3。在实施例中，R6.2独立地是被-氧代基取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是-CH2NH2。在实施例中，R6.2独立地是-NH(CH3)。在实施例中，R6.2独立地是-NR6.2BR6.2B。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的2到3元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是-NH2。在实施例中，R6.2独立地是-COOH。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的8元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的8元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的6到10元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是-CH2NH2。在实施例中，R6.2独立地是被NH2取代的C1-C3烷基。在实施例中，R6.2独立地是-OCH2CH3。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的2到4元烷氧基。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的2到4元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的胺基甲酸苯甲酯。在实施例中，R6.2独立地是被OH取代和未被取代的苯基取代的2到5元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的2到5元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是-N(CH3)2。在实施例中，R6.2独立地是-N(未被取代的C1-C3烷基)2。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是-CH2C(O)NHCH2CH3。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是-CH2N(CH3)2。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是-C(O)NH2。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代和被NH2取代的甲基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代和被NH2取代的C1-C4烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的C1-C4烷基。在实施例中，R6.2独立地是-N(CH3)C(O)OCH2CH3。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的4到10元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的4到10元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的2到6元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的4到8元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代和未被取代的苯基取代的3到8元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代和未被取代的芳基取代的3到8元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代和未被取代的芳基取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被氧代基取代和未被取代的苯基取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的3到8元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是被取代的4到6元杂烷基。在实施例中，R6.2独立地是未被取代的2到4元杂烷基。
在实施例中，L1是被R38取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)或被R38取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元亚杂烷基、2到6元亚杂烷基或2到4元亚杂烷基)。在实施例中，L1是被R38取代或未被取代的C1-C6亚烷基或被R38取代或未被取代的2到6元亚杂烷基。在实施例中，L1是被甲基取代的C1-C6亚烷基。在实施例中，L1是被甲基取代的C1-C5亚烷基。在实施例中，L1是被甲基取代的C1-C4亚烷基。在实施例中，L1是被甲基取代的C1-C3亚烷基。在实施例中，L1是被甲基取代的C1-C2亚烷基。在实施例中，L1是被甲基取代的亚甲基。在实施例中，L1是键。在实施例中，L1是被取代或未被取代的C1-C3亚烷基、被取代或未被取代的2到3元亚杂烷基。在实施例中，L1是键。在实施例中，L1是被甲基取代的亚甲基。
在实施例中，L1是被R38取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)。在实施例中，L1是被R38取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)。在实施例中，L1是未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)。在实施例中，L1是被R38取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元亚杂烷基、2到6元亚杂烷基或2到4元亚杂烷基)。在实施例中，L1是被R38取代的亚杂烷基(例如，2到8元亚杂烷基、2到6元亚杂烷基或2到4元亚杂烷基)。在实施例中，L1是未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元亚杂烷基、2到6元亚杂烷基或2到4元亚杂烷基)。
R38独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R39取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R39取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R39取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R39取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R39取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R39取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
R39独立地是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、-N3、被R40取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、被R40取代或未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、被R40取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、被R40取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、被R40取代或未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或被R40取代或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R39是被R40取代或未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R39是被R40取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R39是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中，L1是被取代或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施例中，L1是被取代或未被取代的亚甲基。在实施例中，L1是被取代或未被取代的C1-C6亚烷基或被取代或未被取代的2到6元亚杂烷基。在实施例中，L1是被取代或未被取代的C1-C3亚烷基或被取代或未被取代的2到3元亚杂烷基。
在实施例中，L1是-CH(CH3)-。在实施例中，L1是未被取代的乙基。在实施例中，L1是未被取代的C1-C3亚烷基。在实施例中，L1是未被取代的亚甲基。在实施例中，L1是未被取代的C2-C3亚烷基。在实施例中，L1是-CH(CH2CH3)-。在实施例中，L1是-C(CH3)2-。在实施例中，L1是-CH2CH2-
在实施例中，L1是-CH(CH2OCH3)-。在实施例中，L1是未被取代的3元杂烷基取代的亚甲基。在实施例中，L1是未被取代的2到4元杂烷基取代的亚甲基。在实施例中，L1是-CH(CH2OH)-。在实施例中，L1是被OH取代的亚乙基。在实施例中，L1是被OH取代的C1-C3亚烷基。在实施例中，L1是被取代的亚乙基。在实施例中，L1是被取代的C1-C3亚烷基。在实施例中，L1是
在实施例中，L2是键、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、被取代或未被取代的亚烷基、被取代或未被取代的亚杂烷基、被取代或未被取代的亚环烷基、被取代或未被取代的亚杂环烷基、被取代或未被取代的亚芳基或被取代或未被取代的亚杂芳基。在实施例中，L2是键。在实施例中，L2是-S(O)2-。在实施例中，L2是-S(O)2NH-。在实施例中，L2是-NHS(O)2-。在实施例中，L2是-C(O)-。在实施例中，L2是-C(O)NH-。在实施例中，L2是-NHC(O)-。在实施例中，L2是-NHC(O)NH-。在实施例中，L2是-C(O)O-。在实施例中，L2是-OC(O)-。
在实施例中，L2是被取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)。在实施例中，L2是被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)。在实施例中，L2是未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)。在实施例中，L2是被取代或未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元亚杂烷基、2到6元亚杂烷基或2到4元亚杂烷基)。在实施例中，L2是被取代的亚杂烷基(例如，2到8元亚杂烷基、2到6元亚杂烷基或2到4元亚杂烷基)。在实施例中，L2是未被取代的亚杂烷基(例如，2到8元亚杂烷基、2到6元亚杂烷基或2到4元亚杂烷基)。在实施例中，L2是被取代或未被取代的C1-C6亚烷基。在实施例中，L2是被取代或未被取代的C1-C4亚烷基。在实施例中，L2是被取代或未被取代的C1-C3亚烷基。在实施例中，L2是被取代或未被取代的C1-C2亚烷基。
在实施例中，环A是C6-C10芳基或5到10元杂芳基。在实施例中，环A是C6-C10芳基或5到10元杂芳基。在实施例中，环A是C6-C10芳基。在实施例中，环A是苯基。在实施例中，环A是萘基。在实施例中，环A是5到10元杂芳基。在实施例中，环A是5到6元杂芳基。在实施例中，环A是噻吩基。在实施例中，环A是呋喃基。在实施例中，环A是吡咯基。在实施例中，环A是咪唑基。在实施例中，环A是吡唑基。在实施例中，环A是恶唑基。在实施例中，环A是异恶唑基。在实施例中，环A是噻唑基。在实施例中，环A是吡啶基。在实施例中，环A是吡啶基。在实施例中，环A是吡嗪基。在实施例中，环A是嘧啶基。在实施例中，环A是哒嗪基。在实施例中，环A是1,2,3-三嗪基。在实施例中，环A是1,2,4-三嗪基。在实施例中，环A是1,3,5-三嗪基。
当环A是被取代的(例如，被取代的C6-C10芳基)时，应理解，z1不是0(即，环A是被R1取代的)。在实施例中，环A是被取代的C6-C10芳基或被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被取代的C6-C10芳基或被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被取代的C6-C10芳基。在实施例中，环A是被取代的苯基。在实施例中，环A是被取代的萘基。在实施例中，环A是被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环A是被取代的噻吩基。在实施例中，环A是被取代的呋喃基。在实施例中，环A是被取代的吡咯基。在实施例中，环A是被取代的咪唑基。在实施例中，环A是被取代的吡唑基。在实施例中，环A是被取代的恶唑基。在实施例中，环A是被取代的异恶唑基。在实施例中，环A是被取代的噻唑基。在实施例中，环A是被取代的吡啶基。在实施例中，环A是被取代的吡啶基。在实施例中，环A是被取代的吡嗪基。在实施例中，环A是被取代的嘧啶基。在实施例中，环A是被取代的哒嗪基。在实施例中，环A是被取代的1,2,3-三嗪基。在实施例中，环A是被取代的1,2,4-三嗪基。在实施例中，环A是被取代的1,3,5-三嗪基。
在实施例中，环A是未被取代的C6-C10芳基或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的C6-C10芳基或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的C6-C10芳基。在实施例中，环A是未被取代的苯基。在实施例中，环A是未被取代的萘基。在实施例中，环A是未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环A是未被取代的噻吩基。在实施例中，环A是未被取代的呋喃基。在实施例中，环A是未被取代的吡咯基。在实施例中，环A是未被取代的咪唑基。在实施例中，环A是未被取代的吡唑基。在实施例中，环A是未被取代的恶唑基。在实施例中，环A是未被取代的异恶唑基。在实施例中，环A是未被取代的噻唑基。在实施例中，环A是未被取代的吡啶基。在实施例中，环A是未被取代的吡啶基。在实施例中，环A是未被取代的吡嗪基。在实施例中，环A是未被取代的嘧啶基。在实施例中，环A是未被取代的哒嗪基。在实施例中，环A是未被取代的1,2,3-三嗪基。在实施例中，环A是未被取代的1,2,4-三嗪基。在实施例中，环A是未被取代的1,3,5-三嗪基。
在实施例中，环A被一个R1取代。在实施例中，环A被两个任选地不同R1取代基取代。在实施例中，环A被三个任选地不同R1取代基取代。在实施例中，环A被四个任选地不同R1取代基取代。在实施例中，环A被五个任选地不同R1取代基取代。
在实施例中，环A是苯基或5到6元杂芳基。在实施例中，环A是苯基。在实施例中，环A是5到6元杂芳基。在实施例中，环A是5元杂芳基。在实施例中，环A是5元杂芳基。
在实施例中，环A是苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。在实施例中，环A是苯基。在实施例中，环A是吡啶基。在实施例中，环A是吡唑基。在实施例中，环A是咪唑基。在实施例中，环A是恶唑基。在实施例中，环A是异恶唑基。在实施例中，环A是噻唑基。在实施例中，环A是呋喃基。在实施例中，环A是吡咯基。在实施例中，环A是噻吩基。在实施例中，环A是吡嗪基。在实施例中，环A是哒嗪基。在实施例中，环A是嘧啶基。在实施例中，环A是苯基或吡啶基。在实施例中，环A是吡啶基。
在实施例中，环A是苯基。
在实施例中，环A是吡啶-3-基。在实施例中，环A是吡啶基。在实施例中，环A是6元杂芳基。在实施例中，环A是吡啶-2-基。在实施例中，环A是吡啶-4-基。
在实施例中，环A是嘧啶-5-基。在实施例中，环A是嘧啶基。
在实施例中，环A是哒嗪-3-基。在实施例中，环A是哒嗪基。
在实施例中，环A是吡嗪-2-基。在实施例中，环A是吡嗪基。
在实施例中，环A是咪唑-1-基。在实施例中，环A是咪唑基。在实施例中，环A是5元杂芳基。
在实施例中，-(环A)-(R1)z1是在实施例中，-(环A)-(R1)z1是在实施例中，-(环A)-(R1)z1是
在实施例中，-(环A)-(R1)z1是在实施例中，-(环A)-(R1)z1是在实施例中，-(环A)-(R1)z1是
在实施例中，-(环A)-(R1)z1是
在实施例中，环B是4到8元杂环烷基。在实施例中，环B是4元杂环烷基。在实施例中，环B是5元杂环烷基。在实施例中，环B是6元杂环烷基。在实施例中，环B是7元杂环烷基。在实施例中，环B是8元杂环烷基。在实施例中，环B是4到6元杂环烷基。在实施例中，环B是氮杂环丁烷基。当环B是被取代的(例如，被取代的4到8元杂环烷基)时，应理解，z6不是0(即，环B是被R6取代的环B)。
在实施例中，环B是被取代或未被取代的杂环烷基。在实施例中，环B是被取代的杂环烷基。在实施例中，环B是未被取代的杂环烷基。在实施例中，环B是被取代或未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环B是被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环B是未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环B是被R6取代或未被取代的5到10元杂环烷基。在实施例中，环B是被R6取代的5到10元杂环烷基。在实施例中，环B是未被取代的5到10元杂环烷基。
在实施例中，环B是被取代或未被取代的3元杂环烷基。在实施例中，环B是被取代或未被取代的4元杂环烷基。在实施例中，环B是被取代或未被取代的5元杂环烷基。在实施例中，环B是被取代或未被取代的6元杂环烷基。在实施例中，环B是被取代的3元杂环烷基。在实施例中，环B是被取代的4元杂环烷基。在实施例中，环B是被取代的5元杂环烷基。在实施例中，环B是被取代的6元杂环烷基。在实施例中，环B是未被取代的3元杂环烷基。在实施例中，环B是未被取代的4元杂环烷基。在实施例中，环B是未被取代的5元杂环烷基。在实施例中，环B是未被取代的6元杂环烷基。
在实施例中，环B是被取代或未被取代的氮丙啶基、吖丙因基(azirinyl)、氮杂环丁烷基、二氢氮杂环丁二烯基(dihydroazetyl)、二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、吡唑啶基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噻唑啶基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、恶嗪基、硫代吗啉基、噻嗪基、十氢喹啉基、二氢氮杂环庚烯基(dihydroazepinyl)、氮杂环庚烷基或氮杂环辛基。在实施例中，环B是被取代的氮丙啶基、吖丙因基、氮杂环丁烷基、二氢氮杂环丁二烯基、二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、吡唑啶基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噻唑啶基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、恶嗪基、硫代吗啉基、噻嗪基、十氢喹啉基、二氢氮杂环庚烯基、氮杂环庚烷基或氮杂环辛基。在实施例中，环B是未被取代的氮丙啶基、吖丙因基、氮杂环丁烷基、二氢氮杂环丁二烯基、二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、吡唑啶基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噻唑啶基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、恶嗪基、硫代吗啉基、噻嗪基、十氢喹啉基、二氢氮杂环庚烯基、氮杂环庚烷基或氮杂环辛基。
在实施例中，环B被一个R6取代。在实施例中，环B被两个任选地不同R6取代基取代。在实施例中，环B被三个任选地不同R6取代基取代。在实施例中，环B被四个任选地不同R6取代基取代。在实施例中，环B被五个任选地不同R6取代基取代。在实施例中，环B被六个任选地不同R6取代基取代。在实施例中，环B被七个任选地不同R6取代基取代。在实施例中，环B被八个任选地不同R6取代基取代。在实施例中，环B被九个任选地不同R6取代基取代。在实施例中，环B被十个任选地不同R6取代基取代。
在实施例中，环B是氮杂环丁烷基。在实施例中，环B是4元杂环烷基。在实施例中，环B是3到5元杂环烷基。在实施例中，环B是3到6元杂环烷基。在实施例中，环B是吡咯烷基。在实施例中，环B是5元杂环烷基。在实施例中，环B是4到6元杂环烷基。在实施例中，环B是吗啉基。在实施例中，环B是6元杂环烷基。在实施例中，环B是5到7元杂环烷基。在实施例中，环B是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基。在实施例中，环B是2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。在实施例中，环B是7元杂环烷基。在实施例中，环B是6到8元杂环烷基。在实施例中，环B是7元螺环杂环烷基。在实施例中，环B是6到8元螺环杂环烷基。在实施例中，环B是哌啶-1-基。在实施例中，环B是哌啶基。在实施例中，环B是哌嗪-1-基。在实施例中，环B是哌嗪基。在实施例中，环B是恶唑啶-3-基。在实施例中，环B是恶唑啶基。在实施例中，环B是咪唑啶基。在实施例中，环B是1,3-氧氮杂环己烷基。在实施例中，环B是氧氮杂环己烷基。
在实施例中，-(环B)-(R6)z6是
在实施例中，环C是被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的5到6元杂芳基。当环C是被取代的(例如，被取代的C3-C6环烷基)时，应理解，z24不是0(即，环C是被R24取代的)。
在实施例中，环C是被取代或未被取代的环烷基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的杂环烷基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的芳基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的杂芳基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的(C3-C10)环烷基、被取代或未被取代的3到10元杂环烷基、被取代或未被取代的(C6-C10)芳基或被取代或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的(C3-C10)环烷基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的(C6-C10)芳基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的(C3-C6)环烷基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的苯基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的萘基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的5元杂芳基。在实施例中，环C是被取代的5元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的5元杂芳基。
在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的(C3-C10)环烷基、被R24取代或未被取代的5到10元杂环烷基、被R24取代或未被取代的(C6-C10)芳基或被R24取代或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的(C3-C10)环烷基或被R24取代或未被取代的5到10元杂环烷基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的(C3-C10)环烷基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的(C6-C10)芳基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的(C3-C6)环烷基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的苯基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的萘基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的5到6元杂芳基。
在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的噻吩基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的苯基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的苯并噻吩基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的萘基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的苯并呋喃基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的呋喃基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的吡咯基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的恶唑基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的恶二唑基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的***基。在实施例中，环C是被R24取代或未被取代的噻唑基。
在实施例中，环C是被取代的环烷基。在实施例中，环C是被取代的杂环烷基。在实施例中，环C是被取代的芳基。在实施例中，环C是被取代的杂芳基。在实施例中，环C是被取代的(C3-C10)环烷基、被取代的3到10元杂环烷基、被取代的(C6-C10)芳基或被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被取代的(C3-C10)环烷基。在实施例中，环C是被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代的(C6-C10)芳基。在实施例中，环C是被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被取代的(C3-C6)环烷基。在实施例中，环C是被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代的苯基。在实施例中，环C是被取代的萘基。在实施例中，环C是被取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环C是被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环C是被R24取代的(C3-C10)环烷基、被R24取代的5到10元杂环烷基、被R24取代的(C6-C10)芳基或被R24取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被R24取代的(C3-C10)环烷基或被R24取代的5到10元杂环烷基。在实施例中，环C是被R24取代的(C3-C10)环烷基。在实施例中，环C是被R24取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环C是被R24取代的(C6-C10)芳基。在实施例中，环C是被R24取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被R24取代的(C3-C6)环烷基。在实施例中，环C是被R24取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环C是被R24取代的苯基。在实施例中，环C是被R24取代的萘基。在实施例中，环C是被R24取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环C是被R24取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环C是被R24取代的噻吩基。在实施例中，环C是被R24取代的苯基。在实施例中，环C是被R24取代的苯并噻吩基。在实施例中，环C是被R24取代的萘基。在实施例中，环C是被R24取代的苯并呋喃基。在实施例中，环C是被R24取代的呋喃基。在实施例中，环C是被R24取代的吡咯基。在实施例中，环C是被R24取代的恶唑基。在实施例中，环C是被R24取代的恶二唑基。在实施例中，环C是被R24取代的***基。在实施例中，环C是被R24取代的噻唑基。
在实施例中，环C是未被取代的环烷基。在实施例中，环C是未被取代的杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的芳基。在实施例中，环C是未被取代的杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的(C3-C10)环烷基、未被取代的3到10元杂环烷基、未被取代的(C6-C10)芳基或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的(C3-C10)环烷基。在实施例中，环C是未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的(C6-C10)芳基。在实施例中，环C是未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的(C3-C6)环烷基。在实施例中，环C是未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的苯基。在实施例中，环C是未被取代的萘基。在实施例中，环C是未被取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的(C3-C10)环烷基、未被取代的5到10元杂环烷基、未被取代的(C6-C10)芳基或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的(C3-C10)环烷基或未被取代的5到10元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的(C3-C10)环烷基。在实施例中，环C是未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的(C6-C10)芳基。在实施例中，环C是未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的(C3-C6)环烷基。在实施例中，环C是未被取代的3到6元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的苯基。在实施例中，环C是未被取代的萘基。在实施例中，环C是未被取代的5到9元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的噻吩基。在实施例中，环C是未被取代的苯基。在实施例中，环C是未被取代的苯并噻吩基。在实施例中，环C是未被取代的萘基。在实施例中，环C是未被取代的苯并呋喃基。在实施例中，环C是未被取代的呋喃基。在实施例中，环C是未被取代的吡咯基。在实施例中，环C是未被取代的恶唑基。在实施例中，环C是未被取代的苯基。在实施例中，环C是未被取代的恶二唑基。在实施例中，环C是未被取代的***基。在实施例中，环C是未被取代的噻唑基。
在实施例中，环C是C6-C10芳基或5到10元杂芳基。在实施例中，环C是C6-C10芳基或5到10元杂芳基。在实施例中，环C是C6-C10芳基。在实施例中，环C是苯基。在实施例中，环C是萘基。在实施例中，环C是5到10元杂芳基。在实施例中，环C是5到6元杂芳基。在实施例中，环C是噻吩基。在实施例中，环C是呋喃基。在实施例中，环C是吡咯基。在实施例中，环C是咪唑基。在实施例中，环C是吡唑基。在实施例中，环C是恶唑基。在实施例中，环C是异恶唑基。在实施例中，环C是噻唑基。在实施例中，环C是吡啶基。在实施例中，环C是吡啶基。在实施例中，环C是吡嗪基。在实施例中，环C是嘧啶基。在实施例中，环C是哒嗪基。在实施例中，环C是1,2,3-三嗪基。在实施例中，环C是1,2,4-三嗪基。在实施例中，环C是1,3,5-三嗪基。
在实施例中，环C是被取代的C6-C10芳基或被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被取代的C6-C10芳基或被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被取代的C6-C10芳基。在实施例中，环C是被取代的苯基。在实施例中，环C是被取代的萘基。在实施例中，环C是被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环C是被取代的噻吩基。在实施例中，环C是被取代的呋喃基。在实施例中，环C是被取代的吡咯基。在实施例中，环C是被取代的咪唑基。在实施例中，环C是被取代的吡唑基。在实施例中，环C是被取代的恶唑基。在实施例中，环C是被取代的异恶唑基。在实施例中，环C是被取代的噻唑基。在实施例中，环C是被取代的吡啶基。在实施例中，环C是被取代的吡啶基。在实施例中，环C是被取代的吡嗪基。在实施例中，环C是被取代的嘧啶基。在实施例中，环C是被取代的哒嗪基。在实施例中，环C是被取代的1,2,3-三嗪基。在实施例中，环C是被取代的1,2,4-三嗪基。在实施例中，环C是被取代的1,3,5-三嗪基。
在实施例中，环C是未被取代的C6-C10芳基或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的C6-C10芳基或未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的C6-C10芳基。在实施例中，环C是未被取代的苯基。在实施例中，环C是未被取代的萘基。在实施例中，环C是未被取代的5到10元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的5到6元杂芳基。在实施例中，环C是未被取代的噻吩基。在实施例中，环C是未被取代的呋喃基。在实施例中，环C是未被取代的吡咯基。在实施例中，环C是未被取代的咪唑基。在实施例中，环C是未被取代的吡唑基。在实施例中，环C是未被取代的恶唑基。在实施例中，环C是未被取代的异恶唑基。在实施例中，环C是未被取代的噻唑基。在实施例中，环C是未被取代的吡啶基。在实施例中，环C是未被取代的吡啶基。在实施例中，环C是未被取代的吡嗪基。在实施例中，环C是未被取代的嘧啶基。在实施例中，环C是未被取代的哒嗪基。在实施例中，环C是未被取代的1,2,3-三嗪基。在实施例中，环C是未被取代的1,2,4-三嗪基。在实施例中，环C是未被取代的1,3,5-三嗪基。
在实施例中，环C是4到8元杂环烷基。在实施例中，环C是4元杂环烷基。在实施例中，环C是5元杂环烷基。在实施例中，环C是6元杂环烷基。在实施例中，环C是7元杂环烷基。在实施例中，环C是8元杂环烷基。在实施例中，环C是4到6元杂环烷基。在实施例中，环C是氮杂环丁烷基。
在实施例中，环C是被取代或未被取代的杂环烷基。在实施例中，环C是被取代的杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的杂环烷基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的3到10元杂环烷基。在实施例中，环C是被R6取代或未被取代的5到10元杂环烷基。在实施例中，环C是被R6取代的5到10元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的5到10元杂环烷基。
在实施例中，环C是被取代或未被取代的3元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的4元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的5元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代或未被取代的6元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代的3元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代的4元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代的5元杂环烷基。在实施例中，环C是被取代的6元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的3元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的4元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的5元杂环烷基。在实施例中，环C是未被取代的6元杂环烷基。
在实施例中，环C是被取代或未被取代的氮丙啶基、吖丙因基、氮杂环丁烷基、二氢氮杂环丁二烯基、二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、吡唑啶基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噻唑啶基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、恶嗪基、硫代吗啉基、噻嗪基、十氢喹啉基、二氢氮杂环庚烯基、氮杂环庚烷基或氮杂环辛基。在实施例中，环C是被取代的氮丙啶基、吖丙因基、氮杂环丁烷基、二氢氮杂环丁二烯基、二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、吡唑啶基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噻唑啶基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、恶嗪基、硫代吗啉基、噻嗪基、十氢喹啉基、二氢氮杂环庚烯基、氮杂环庚烷基或氮杂环辛基。在实施例中，环C是未被取代的氮丙啶基、吖丙因基、氮杂环丁烷基、二氢氮杂环丁二烯基、二氮杂环丁烷基、氮杂环丁二烯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、吡唑啶基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、噻唑啶基、噻唑基、异噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、恶嗪基、硫代吗啉基、噻嗪基、十氢喹啉基、二氢氮杂环庚烯基、氮杂环庚烷基或氮杂环辛基。
环C可被一个R24取代。环C可被两个任选地不同R24取代基取代。环C可被三个任选地不同R24取代基取代。环C可被四个任选地不同R24取代基取代。环C可被五个任选地不同R24取代基取代。环C可被六个任选地不同R24取代基取代。环C可被七个任选地不同R24取代基取代。环C可被八个任选地不同R24取代基取代。环C可被九个任选地不同R24取代基取代。环C可被十个任选地不同R24取代基取代。
在实施例中，环C是被取代的环丙基。在实施例中，环C是被取代的环丁基。在实施例中，环C是被取代的环己基。在实施例中，环C是被取代的环戊基。在实施例中，环C是被OH取代的环戊基。在实施例中，环C是被OH取代的环丁基。在实施例中，环C是未被取代的环丁基。在实施例中，环C是未被取代的环己基。在实施例中，环C是未被取代的环戊基。在实施例中，环C是被OH取代的苯基。在实施例中，环C是被取代的苯基。在实施例中，环C是未被取代的苯基。在实施例中，环C是未被取代的四氢吡喃基。在实施例中，环C是被取代的四氢吡喃基。在实施例中，环C是未被取代的四氢呋喃基。在实施例中，环C是被取代的四氢呋喃基。在实施例中，环C是未被取代的环丙基。在实施例中，环C是未被取代的吡啶基。在实施例中，环C是被取代的吡啶基。在实施例中，环C是被-OCH3取代的吡啶基。在实施例中，环C是被取代的哌啶基。在实施例中，环C是未被取代的哌啶基。在实施例中，环C是被取代的噻唑基。在实施例中，环C是未被取代的噻唑基。在实施例中，环C是被取代的吡咯烷基。在实施例中，环C是未被取代的吡咯烷基。在实施例中，环C是被取代的氧杂环丁烷基。在实施例中，环C是未被取代的氧杂环丁烷基。在实施例中，环C是被取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，环C是未被取代的氮杂环丁烷基。在实施例中，环C是被取代的吗啉基。在实施例中，环C是未被取代的吗啉基。在实施例中，环C是被取代的咪唑基。在实施例中，环C是未被取代的咪唑基。在实施例中，环C是被取代的嘧啶基。在实施例中，环C是未被取代的嘧啶基。在实施例中，环C是被取代的哒嗪基。在实施例中，环C是未被取代的哒嗪基。
在实施例中，各R1A、R1B、R1C、R1D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C、R5D、R6A、R6B、R6C和R6D独立地是氢、卤素、CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R1A是氢。在实施例中，R1B是氢。在实施例中，R1C是氢。在实施例中，R1D是氢。在实施例中，R4A是氢。在实施例中，R4B是氢。在实施例中，R4C是氢。在实施例中，R4D是氢。在实施例中，R5A是氢。在实施例中，R5B是氢。在实施例中，R5C是氢。在实施例中，R5D是氢。在实施例中，R1A是卤素。在实施例中，R1B是卤素。在实施例中，R1C是卤素。在实施例中，R1D是卤素。在实施例中，RAB是卤素。在实施例中，R4B是卤素。在实施例中，R4C是卤素。在实施例中，R4D是卤素。在实施例中，R5A是卤素。在实施例中，R5B是卤素。在实施例中，R5C是卤素。在实施例中，R5D是卤素。在实施例中，R6A是卤素。在实施例中，R6B是卤素。在实施例中，R6C是卤素。在实施例中，R6D是卤素。
在实施例中，R1A是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1B是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1C是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R1D是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4A是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4B是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4C是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R4D是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5A是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5B是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5C是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R5D是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6A是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6B是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6C是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R6D是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。
在实施例中R1A是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R1B是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R1C是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R1D是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R4A是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R4B是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R4C是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R4D是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R5A是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R5B是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R5C是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R5D是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R6A是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R6B是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R6C是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中R6D是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。
在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R5A和R5B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R6A和R6B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基可任选地接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R5A和R5B取代基可任选地接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R6A和R6B取代基可任选地接合以形成被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R1A和R1B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R4A和R4B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R5A和R5B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，与同一氮原子键合的R6A和R6B取代基可任选地接合以形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。
在实施例中，各R1A、R1B、R1C、R1D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C和R5D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是氧代基。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是卤素。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CF3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CBr3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CCl3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CI3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CHF2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CHBr2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CHCl2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CHI2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CH2F。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CH2Br。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CH2Cl。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CH2I。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCF3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCBr3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCCl3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCI3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCHF2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCHBr2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCHCl2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCHI2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCH2F。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCH2Br。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCH2Cl。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCH2I。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CN。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OH。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-NH2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-COOH。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CONH2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-NO2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-SH。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-SO3H。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-SO4H。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-SO2NH2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-NHNH2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-ONH2、-NHC(O)NHNH2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-NHC(O)NH2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-NHSO2H。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-NHC(O)H。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-NHC(O)OH。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-NHOH。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCCl3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCF3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCBr3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCI3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCHCl2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCHBr2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCHI2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-OCHF2。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是-CH3。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的C2烷基。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的C3烷基。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的C4烷基。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的C5烷基。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的C6烷基。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的C7烷基。在实施例中，R22、R25、R28、R31、R34、R37和R40独立地是未被取代的C8烷基。
R37A、R37B、R37C和R37D独立地是氧代基、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、未被取代的烷基(例如，C1-C8烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基)、未被取代的杂烷基(例如，2到8元杂烷基、2到6元杂烷基或2到4元杂烷基)、未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6{86环烷基或C5-C6环烷基)、未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)、未被取代的芳基(例如，C6-C10芳基、C10芳基、或苯基)或未被取代的杂芳基(例如，5到10元杂芳基、5到9元杂芳基或5到6元杂芳基)。
在实施例中，R25是-OH。在实施例中，R25是-OCH3。在实施例中，R25是-OCH2CH3。在实施例中，R25是-F。在实施例中，R25是-NHC(O)CH3。在实施例中，R25是-COOH。在实施例中，R25是-SO2NH2。
在实施例中，R28是-OH。在实施例中，R28是-OCH3。在实施例中，R28是-OCH2CH3。在实施例中，R28是-F。在实施例中，R28是-NHC(O)CH3。在实施例中，R28是-COOH。在实施例中，R28是-SO2NH2。
在实施例中，X1是-F。在实施例中，X1是-Cl。在实施例中，X1是-Br。在实施例中，X1是-I。在实施例中，X4是-F。在实施例中，X4是-Cl。在实施例中，X4是-Br。在实施例中，X4是-I。在实施例中，X5是-F。在实施例中，X5是-Cl。在实施例中，X5是-Br。在实施例中，X5是-I。在实施例中，X6是-F。在实施例中，X6是-Cl。在实施例中，X6是-Br。在实施例中，X6是-I。
在实施例中，z1是0到5的整数。在实施例中，z1是0到2的整数。在实施例中，z1是0。在实施例中，z1是1。在实施例中，z1是2。在实施例中，z1是3。在实施例中，z1是4。在实施例中，z1是5。在实施例中，z6是0到5的整数。在实施例中，z6是0到2的整数。在实施例中，z6是0。在实施例中，z6是1。在实施例中，z6是2。在实施例中，z6是3。在实施例中，z6是4。在实施例中，z6是5。在实施例中，z6是6。在实施例中，z6是7。在实施例中，z6是8。在实施例中，z6是9。在实施例中，z6是10。在实施例中，z16是1。在实施例中，z16是2。在实施例中，z16是3。在实施例中，z16是4。在实施例中，z16是5。在实施例中，z16是6。在实施例中，z16是7。在实施例中，z16是8。在实施例中，z24是0。在实施例中，z24是1。在实施例中，z24是2。在实施例中，z24是3。在实施例中，z24是4。在实施例中，z24是5。在实施例中，z24是6。在实施例中，z24是7。在实施例中，z24是8。在实施例中，z24是9。在实施例中，z24是10。
在实施例中，化合物是Z1。在实施例中，化合物是Z2。在实施例中，化合物是Z3。在实施例中，化合物是Z4。在实施例中，化合物是Z5。在实施例中，化合物是Z6。在实施例中，化合物是Z7。在实施例中，化合物是Z8。在实施例中，化合物是Z9。在实施例中，化合物是Z10。在实施例中，化合物是Z11。在实施例中，化合物是Z12。在实施例中，化合物是Z13。在实施例中，化合物是Z14。在实施例中，化合物是Z15。在实施例中，化合物是Z16。在实施例中，化合物是Z17。在实施例中，化合物是Z18。在实施例中，化合物是Z19。在实施例中，化合物是Z20。在实施例中，化合物是Z21。在实施例中，化合物是Z22。在实施例中，化合物是Z23。在实施例中，化合物是Z24。在实施例中，化合物是Z25。在实施例中，化合物是Z26。在实施例中，化合物是Z27。在实施例中，化合物是Z28。在实施例中，化合物是Z29。在实施例中，化合物是Z30。在实施例中，化合物是Z31。在实施例中，化合物是Z32。在实施例中，化合物是Z33。在实施例中，化合物是Z34。在实施例中，化合物是Z35。在实施例中，化合物是Z36。在实施例中，化合物是Z37。在实施例中，化合物是Z38。在实施例中，化合物是Z39。在实施例中，化合物是Z40。在实施例中，化合物是Z41。在实施例中，化合物是Z42。在实施例中，化合物是Z43。在实施例中，化合物是Z44。在实施例中，化合物是Z45。在实施例中，化合物是Z46。在实施例中，化合物是Z47。在实施例中，化合物是Z48。在实施例中，化合物是Z49。在实施例中，化合物是Z50。在实施例中，化合物是Z51。在实施例中，化合物是Z52。在实施例中，化合物是Z53。在实施例中，化合物是Z54。在实施例中，化合物是Z55。在实施例中，化合物是Z56。在实施例中，化合物是Z57。在实施例中，化合物是Z58。在实施例中，化合物是Z59。在实施例中，化合物是Z60。在实施例中，化合物是Z61。在实施例中，化合物是Z62。在实施例中，化合物是Z63。在实施例中，化合物是Z64。在实施例中，化合物是Z65。在实施例中，化合物是Z66。在实施例中，化合物是Z67。在实施例中，化合物是Z68。在实施例中，化合物是Z69。在实施例中，化合物是Z70。在实施例中，化合物是Z71。在实施例中，化合物是Z72。在实施例中，化合物是Z73。在实施例中，化合物是Z74。在实施例中，化合物是Z75。在实施例中，化合物是Z76。在实施例中，化合物是Z77。在实施例中，化合物是Z78。在实施例中，化合物是Z79。在实施例中，化合物是Z80。在实施例中，化合物是Z81。在实施例中，化合物是Z82。在实施例中，化合物是Z83。在实施例中，化合物是Z84。在实施例中，化合物是Z85。在实施例中，化合物是Z86。在实施例中，化合物是Z87。在实施例中，化合物是Z88。在实施例中，化合物是Z89。在实施例中，化合物是Z90。在实施例中，化合物是Z91。在实施例中，化合物是Z92。在实施例中，化合物是Z93。在实施例中，化合物是Z94。在实施例中，化合物是Z95。在实施例中，化合物是Z96。在实施例中，化合物是Z97。在实施例中，化合物是Z98。在实施例中，化合物是Z99。在实施例中，化合物是Z100。在实施例中，化合物是Z101。在实施例中，化合物是Z102。在实施例中，化合物是Z103。在实施例中，化合物是Z104。在实施例中，化合物是Z105。在实施例中，化合物是Z106。在实施例中，化合物是Z107。在实施例中，化合物是Z108。在实施例中，化合物是Z109。在实施例中，化合物是Z110。在实施例中，化合物是Z111。在实施例中，化合物是Z112。在实施例中，化合物是Z113。在实施例中，化合物是Z114。在实施例中，化合物是Z115。在实施例中，化合物是Z116。在实施例中，化合物是Z117。在实施例中，化合物是Z118。在实施例中，化合物是Z119。在实施例中，化合物是Z120。在实施例中，化合物是Z121。在实施例中，化合物是Z122。在实施例中，化合物是Z123。在实施例中，化合物是Z124。在实施例中，化合物是Z125。在实施例中，化合物是Z126。在实施例中，化合物是Z127。在实施例中，化合物是Z128。在实施例中，化合物是Z129。在实施例中，化合物是Z130。在实施例中，化合物是Z131。在实施例中，化合物是Z132。在实施例中，化合物是Z133。在实施例中，化合物是Z134。在实施例中，化合物是Z135。在实施例中，化合物是Z136。在实施例中，化合物是Z137。在实施例中，化合物是Z138。在实施例中，化合物是Z139。在实施例中，化合物是Z140。在实施例中，化合物是Z141。在实施例中，化合物是Z142。在实施例中，化合物是Z143。在实施例中，化合物是Z144。在实施例中，化合物是Z145。在实施例中，化合物是Z146。在实施例中，化合物是Z147。在实施例中，化合物是Z148。在实施例中，化合物是Z149。在实施例中，化合物是Z150。在实施例中，化合物是Z151。在实施例中，化合物是Z152。在实施例中，化合物是Z153。在实施例中，化合物是Z154。在实施例中，化合物是Z155。在实施例中，化合物是Z156。在实施例中，化合物是Z157。在实施例中，化合物是Z158。在实施例中，化合物是Z159。在实施例中，化合物是Z160。在实施例中，化合物是Z161。在实施例中，化合物是Z162。在实施例中，化合物是Z163。在实施例中，化合物是Z164。在实施例中，化合物是Z165。在实施例中，化合物是Z166。在实施例中，化合物是Z167。在实施例中，化合物是Z168。在实施例中，化合物是Z169。在实施例中，化合物是Z170。在实施例中，化合物是Z171。在实施例中，化合物是Z172。在实施例中，化合物是Z173。在实施例中，化合物是Z174。在实施例中，化合物是Z175。在实施例中，化合物是Z176。在实施例中，化合物是Z177。在实施例中，化合物是Z178。在实施例中，化合物是Z179。在实施例中，化合物是Z180。在实施例中，化合物是Z181。在实施例中，化合物是Z182。在实施例中，化合物是Z183。在实施例中，化合物是Z184。在实施例中，化合物是Z185。在实施例中，化合物是Z186。在实施例中，化合物是Z187。在实施例中，化合物是Z188。在实施例中，化合物是Z189。在实施例中，化合物是Z190。在实施例中，化合物是Z191。在实施例中，化合物是Z192。在实施例中，化合物是Z193。在实施例中，化合物是Z194。在实施例中，化合物是Z195。在实施例中，化合物是Z196。在实施例中，化合物是Z197。在实施例中，化合物是Z198。在实施例中，化合物是Z199。在实施例中，化合物是Z200。在实施例中，化合物是Z201。在实施例中，化合物是Z202。在实施例中，化合物是Z203。在实施例中，化合物是Z204。在实施例中，化合物是Z205。在实施例中，化合物是Z206。在实施例中，化合物是Z207。在实施例中，化合物是Z208。在实施例中，化合物是Z209。在实施例中，化合物是Z210。在实施例中，化合物是Z211。在实施例中，化合物是Z212。在实施例中，化合物是Z213。在实施例中，化合物是Z214。在实施例中，化合物是Z215。在实施例中，化合物是Z216。在实施例中，化合物是Z217。在实施例中，化合物是Z218。在实施例中，化合物是Z219。在实施例中，化合物是Z220。在实施例中，化合物是Z221。在实施例中，化合物是Z222。在实施例中，化合物是Z223。在实施例中，化合物是Z224。在实施例中，化合物是Z225。在实施例中，化合物是Z226。在实施例中，化合物是Z227。在实施例中，化合物是Z228。在实施例中，化合物是Z229。在实施例中，化合物是Z230。在实施例中，化合物是Z231。在实施例中，化合物是Z232。在实施例中，化合物是Z233。在实施例中，化合物是Z234。在实施例中，化合物是Z235。在实施例中，化合物是Z236。在实施例中，化合物是Z237。在实施例中，化合物是Z238。在实施例中，化合物是Z239。在实施例中，化合物是Z240。在实施例中，化合物是Z241。在实施例中，化合物是Z242。在实施例中，化合物是Z243。在实施例中，化合物是Z244。在实施例中，化合物是Z245。在实施例中，化合物是Z246。在实施例中，化合物是Z247。在实施例中，化合物是Z248。在实施例中，化合物是Z249。在实施例中，化合物是Z250。在实施例中，化合物是Z251。在实施例中，化合物是Z252。在实施例中，化合物是Z253。在实施例中，化合物是Z254。在实施例中，化合物是Z255。在实施例中，化合物是Z256。在实施例中，化合物是Z257。在实施例中，化合物是Z258。在实施例中，化合物是Z259。在实施例中，化合物是Z260。在实施例中，化合物是Z261。在实施例中，化合物是Z262。在实施例中，化合物是Z263。在实施例中，化合物是Z264。在实施例中，化合物是Z265。在实施例中，化合物是Z266。在实施例中，化合物是Z267。在实施例中，化合物是Z268。在实施例中，化合物是Z269。在实施例中，化合物是Z270。在实施例中，化合物是Z271。在实施例中，化合物是Z272。在实施例中，化合物是Z273。在实施例中，化合物是Z274。在实施例中，化合物是Z275。在实施例中，化合物是Z276。在实施例中，化合物是Z277。在实施例中，化合物是Z278。在实施例中，化合物是Z279。在实施例中，化合物是Z280。在实施例中，化合物是Z281。在实施例中，化合物是Z282。在实施例中，化合物是Z283。在实施例中，化合物是Z284。在实施例中，化合物是Z285。在实施例中，化合物是Z286。在实施例中，化合物是Z287。在实施例中，化合物是Z288。在实施例中，化合物是Z289。在实施例中，化合物是Z290。在实施例中，化合物是Z291。在实施例中，化合物是Z292。在实施例中，化合物是Z293。在实施例中，化合物是Z294。在实施例中，化合物是Z295。在实施例中，化合物是Z296。在实施例中，化合物是Z297。在实施例中，化合物是Z298。在实施例中，化合物是Z299。在实施例中，化合物是Z300。在实施例中，化合物是Z301。在实施例中，化合物是Z302。在实施例中，化合物是Z303。在实施例中，化合物是Z304。在实施例中，化合物是Z305。在实施例中，化合物是Z306。在实施例中，化合物是Z307。在实施例中，化合物是Z308。在实施例中，化合物是Z309。在实施例中，化合物是Z310。在实施例中，化合物是Z311。在实施例中，化合物是Z312。在实施例中，化合物是Z313。在实施例中，化合物是Z314。在实施例中，化合物是Z315。在实施例中，化合物是Z316。在实施例中，化合物是Z317。在实施例中，化合物是Z318。在实施例中，化合物是Z319。在实施例中，化合物是Z320。在实施例中，化合物是Z321。在实施例中，化合物是Z322。在实施例中，化合物是Z323。在实施例中，化合物是Z324。在实施例中，化合物是Z325。在实施例中，化合物是Z326。在实施例中，化合物是Z327。在实施例中，化合物是Z328。在实施例中，化合物是Z329。在实施例中，化合物是Z330。在实施例中，化合物是Z331。在实施例中，化合物是Z332。在实施例中，化合物是Z333。在实施例中，化合物是Z334。在实施例中，化合物是Z335。在实施例中，化合物是Z336。在实施例中，化合物是Z337。在实施例中，化合物是Z338。在实施例中，化合物是Z339。在实施例中，化合物是Z340。在实施例中，化合物是Z341。在实施例中，化合物是Z342。在实施例中，化合物是Z343。在实施例中，化合物是Z344。在实施例中，化合物是Z345。在实施例中，化合物是Z346。在实施例中，化合物是Z347。在实施例中，化合物是Z348。在实施例中，化合物是Z349。在实施例中，化合物是Z350。在实施例中，化合物是Z351。在实施例中，化合物是Z352。在实施例中，化合物是Z353。在实施例中，化合物是Z354。在实施例中，化合物是Z355。在实施例中，化合物是Z356。在实施例中，化合物是Z357。在实施例中，化合物是Z358。在实施例中，化合物是Z359。在实施例中，化合物是Z360。在实施例中，化合物是Z361。在实施例中，化合物是Z362。在实施例中，化合物是Z363。在实施例中，化合物是Z364。在实施例中，化合物是Z365。在实施例中，化合物是Z366。在实施例中，化合物是Z367。在实施例中，化合物是Z368。在实施例中，化合物是Z369。在实施例中，化合物是Z370。在实施例中，化合物是Z371。在实施例中，化合物是Z372。在实施例中，化合物是Z373。在实施例中，化合物是Z374。在实施例中，化合物是Z375。在实施例中，化合物是Z376。在实施例中，化合物是Z377。在实施例中，化合物是Z378。在实施例中，化合物是Z379。在实施例中，化合物是Z380。在实施例中，化合物是Z381。在实施例中，化合物是Z382。在实施例中，化合物是Z383。在实施例中，化合物是Z384。在实施例中，化合物是Z385。在实施例中，化合物是Z386。在实施例中，化合物是Z387。在实施例中，化合物是Z388。在实施例中，化合物是Z389。在实施例中，化合物是Z390。在实施例中，化合物是Z391。在实施例中，化合物是Z392。在实施例中，化合物是Z393。在实施例中，化合物是Z394。在实施例中，化合物是Z395。在实施例中，化合物是Z396。在实施例中，化合物是Z397。在实施例中，化合物是Z398。在实施例中，化合物是Z399。在实施例中，化合物是Z400。在实施例中，化合物是Z401。在实施例中，化合物是Z402。在实施例中，化合物是Z403。在实施例中，化合物是Z404。在实施例中，化合物是Z405。在实施例中，化合物是Z406。在实施例中，化合物是Z407。在实施例中，化合物是Z408。在实施例中，化合物是Z409。在实施例中，化合物是Z410。在实施例中，化合物是Z411。在实施例中，化合物是Z412。在实施例中，化合物是Z413。在实施例中，化合物是Z414。在实施例中，化合物是Z415。在实施例中，化合物是Z416。在实施例中，化合物是Z417。在实施例中，化合物是Z418。在实施例中，化合物是Z419。在实施例中，化合物是Z420。在实施例中，化合物是Z421。在实施例中，化合物是Z422。在实施例中，化合物是Z423。在实施例中，化合物是Z424。在实施例中，化合物是Z425。在实施例中，化合物是Z426。在实施例中，化合物是Z427。在实施例中，化合物是Z428。在实施例中，化合物是Z429。在实施例中，化合物是Z430。在实施例中，化合物是Z431。在实施例中，化合物是Z432。在实施例中，化合物是Z433。在实施例中，化合物是Z434。在实施例中，化合物是Z435。在实施例中，化合物是Z436。在实施例中，化合物是Z437。在实施例中，化合物是Z438。在实施例中，化合物是Z439。在实施例中，化合物是Z440。在实施例中，化合物是Z441。在实施例中，化合物是Z442。在实施例中，化合物是Z443。在实施例中，化合物是Z444。在实施例中，化合物是Z445。在实施例中，化合物是Z446。在实施例中，化合物是Z447。在实施例中，化合物是Z448。在实施例中，化合物是Z449。在实施例中，化合物是Z450。在实施例中，化合物是Z451。在实施例中，化合物是Z452。在实施例中，化合物是Z453。在实施例中，化合物是Z454。在实施例中，化合物是Z455。在实施例中，化合物是Z456。在实施例中，化合物是Z457。在实施例中，化合物是Z458。在实施例中，化合物是Z459。在实施例中，化合物是Z460。在实施例中，化合物是Z461。在实施例中，化合物是Z462。在实施例中，化合物是Z463。在实施例中，化合物是Z464。在实施例中，化合物是Z465。在实施例中，化合物是Z466。在实施例中，化合物是Z467。在实施例中，化合物是Z468。在实施例中，化合物是Z469。在实施例中，化合物是Z470。在实施例中，化合物是Z471。在实施例中，化合物是Z472。在实施例中，化合物是Z473。在实施例中，化合物是Z474。在实施例中，化合物是Z475。在实施例中，化合物是Z476。在实施例中，化合物是Z477。在实施例中，化合物是Z478。在实施例中，化合物是Z479。在实施例中，化合物是Z480。在实施例中，化合物是Z481。在实施例中，化合物是Z482。在实施例中，化合物是Z483。在实施例中，化合物是Z484。在实施例中，化合物是Z485。在实施例中，化合物是Z486。在实施例中，化合物是Z487。在实施例中，化合物是Z488。在实施例中，化合物是Z489。在实施例中，化合物是Z490。在实施例中，化合物是Z491。在实施例中，化合物是Z492。在实施例中，化合物是Z493。在实施例中，化合物是Z494。在实施例中，化合物是Z495。在实施例中，化合物是Z496。在实施例中，化合物是Z497。在实施例中，化合物是Z498。在实施例中，化合物是Z499。在实施例中，化合物是Z500。在实施例中，化合物是Z501。在实施例中，化合物是Z502。在实施例中，化合物是Z503。在实施例中，化合物是Z504。在实施例中，化合物是Z505。在实施例中，化合物是Z506。在实施例中，化合物是Z507。在实施例中，化合物是Z508。在实施例中，化合物是Z509。在实施例中，化合物是Z510。在实施例中，化合物是Z511。在实施例中，化合物是Z512。在实施例中，化合物是Z513。在实施例中，化合物是Z514。在实施例中，化合物是Z515。在实施例中，化合物是Z516。在实施例中，化合物是Z517。在实施例中，化合物是Z518。在实施例中，化合物是Z519。在实施例中，化合物是Z520。在实施例中，化合物是Z521。在实施例中，化合物是Z522。在实施例中，化合物是Z523。在实施例中，化合物是Z524。在实施例中，化合物是Z525。在实施例中，化合物是Z526。在实施例中，化合物是Z527。在实施例中，化合物是Z528。在实施例中，化合物是Z529。在实施例中，化合物是Z530。在实施例中，化合物是Z531。在实施例中，化合物是Z532。在实施例中，化合物是Z533。在实施例中，化合物是Z534。在实施例中，化合物是Z535。在实施例中，化合物是Z536。在实施例中，化合物是Z537。在实施例中，化合物是Z538。在实施例中，化合物是Z539。在实施例中，化合物是Z540。在实施例中，化合物是Z541。在实施例中，化合物是Z542。在实施例中，化合物是Z543。在实施例中，化合物是Z544。在实施例中，化合物是Z545。在实施例中，化合物是Z546。在实施例中，化合物是Z547。在实施例中，化合物是Z548。在实施例中，化合物是Z549。在实施例中，化合物是Z550。在实施例中，化合物是Z551。在实施例中，化合物是Z552。在实施例中，化合物是Z553。在实施例中，化合物是Z554。在实施例中，化合物是Z555。在实施例中，化合物是Z556。在实施例中，化合物是Z557。在实施例中，化合物是Z558。在实施例中，化合物是Z559。在实施例中，化合物是Z560。在实施例中，化合物是Z561。在实施例中，化合物是Z562。在实施例中，化合物是Z563。在实施例中，化合物是Z564。在实施例中，化合物是Z565。在实施例中，化合物是Z566。在实施例中，化合物是Z567。在实施例中，化合物是Z568。在实施例中，化合物是Z569。在实施例中，化合物是Z570。在实施例中，化合物是Z571。在实施例中，化合物是Z572。在实施例中，化合物是Z573。在实施例中，化合物是Z574。在实施例中，化合物是Z575。在实施例中，化合物是Z576。在实施例中，化合物是Z577。在实施例中，化合物是Z578。在实施例中，化合物是Z579。在实施例中，化合物是Z580。在实施例中，化合物是Z581。在实施例中，化合物是Z582。在实施例中，化合物是Z583。在实施例中，化合物是Z584。在实施例中，化合物是Z585。在实施例中，化合物是Z586。在实施例中，化合物是Z587。在实施例中，化合物是Z588。在实施例中，化合物是Z589。在实施例中，化合物是Z590。在实施例中，化合物是Z591。在实施例中，化合物是Z592。在实施例中，化合物是Z593。在实施例中，化合物是Z594。在实施例中，化合物是Z595。在实施例中，化合物是Z596。在实施例中，化合物是Z597。在实施例中，化合物是Z598。在实施例中，化合物是Z599。在实施例中，化合物是Z600。在实施例中，化合物是Z601。在实施例中，化合物是Z602。在实施例中，化合物是Z603。在实施例中，化合物是Z604。在实施例中，化合物是Z605。在实施例中，化合物是Z606。在实施例中，化合物是Z607。在实施例中，化合物是Z608。在实施例中，化合物是Z609。在实施例中，化合物是Z610。在实施例中，化合物是Z611。在实施例中，化合物是Z612。在实施例中，化合物是Z613。在实施例中，化合物是Z614。在实施例中，化合物是Z615。在实施例中，化合物是Z616。在实施例中，化合物是Z617。在实施例中，化合物是Z618。在实施例中，化合物是Z619。在实施例中，化合物是Z620。在实施例中，化合物是Z621。在实施例中，化合物是Z622。在实施例中，化合物是Z623。在实施例中，化合物是Z624。在实施例中，化合物是Z625。在实施例中，化合物是Z626。在实施例中，化合物是Z627。在实施例中，化合物是Z628。在实施例中，化合物是Z629。在实施例中，化合物是Z630。在实施例中，化合物是Z631。在实施例中，化合物是Z632。在实施例中，化合物是Z633。在实施例中，化合物是Z634。在实施例中，化合物是Z635。在实施例中，化合物是Z636。在实施例中，化合物是Z637。在实施例中，化合物是Z638。在实施例中，化合物是Z639。在实施例中，化合物是Z640。在实施例中，化合物是Z641。在实施例中，化合物是Z642。在实施例中，化合物是Z643。在实施例中，化合物是Z644。在实施例中，化合物是Z645。在实施例中，化合物是Z646。在实施例中，化合物是Z647。
在实施例中，化合物不是：
在实施例中，化合物不是在实施例中，化合物不是在实施例中，化合物不是
在实施例中，当R2和R3形成未被取代的杂环烷基且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢且L1是未被取代的亚甲基时，R4不是氢。在实施例中，当R2是氢时，R3不是未被取代的环丙基。
在实施例中，当R2和R3形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成未被取代的3到8元杂环烷基且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成未被取代的5到6元杂环烷基且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成未被取代的5元杂环烷基且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成未被取代的6元杂环烷基且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，R2和R3不形成未被取代的6元杂环烷基。在实施例中，R2和R3不形成未被取代的5元杂环烷基。
在实施例中，当R2和R3形成被取代或未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成被取代或未被取代的3到8元杂环烷基且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成被取代或未被取代的5到6元杂环烷基且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成被取代或未被取代的5元杂环烷基且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成被取代或未被取代的6元杂环烷基且z1是0时，R4不是氢。在实施例中，R2和R3不形成被取代或未被取代的6元杂环烷基。在实施例中，R2和R3不形成被取代或未被取代的5元杂环烷基。
在实施例中，当R2或R3是氢且L1是未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢且L1是未被取代的C1-C8亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢且L1是未被取代的C1-C6亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢且L1是未被取代的C1-C4亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢且L1是未被取代的C1-C2亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢时，L1不是未被取代的C1-C2亚烷基。在实施例中，当R2或R3是氢时，L1不是未被取代的C1-C4亚烷基。
在实施例中，当R2或R3是氢且L1是被取代或未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢且L1是被取代或未被取代的C1-C8亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢且L1是被取代或未被取代的C1-C6亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢且L1是被取代或未被取代的C1-C4亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢且L1是被取代或未被取代的C1-C2亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2或R3是氢时，L1不是被取代或未被取代的C1-C2亚烷基。在实施例中，当R2或R3是氢时，L1不是被取代或未被取代的C1-C4亚烷基。
在实施例中，当R2是氢时，R3不是未被取代的环丙基。在实施例中，当R2是氢时，R3不是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，当R2是氢时，R3不是未被取代的C3-C8环烷基。在实施例中，当R2是氢时，R3不是未被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，当R2是氢时，R3不是未被取代的C5-C6环烷基。
在实施例中，当R2是氢时，R3不是被取代或未被取代的环丙基。在实施例中，当R2是氢时，R3不是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，当R2是氢时，R3不是被取代或未被取代的C3-C8环烷基。在实施例中，当R2是氢时，R3不是被取代或未被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，当R2是氢时，R3不是被取代或未被取代的C5-C6环烷基。
在实施例中，R4不是氢。在实施例中，R2或R3不是氢。在实施例中，L1不是未被取代的亚甲基。在实施例中，R3不是未被取代的环丙基。
在实施例中，当R2和R3形成未被取代的杂环烷基(例如，3到8元杂环烷基、3到6元杂环烷基或5到6元杂环烷基)时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成未被取代的3到8元杂环烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成未被取代的5到6元杂环烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成未被取代的5元杂环烷基时，R4不是氢。在实施例中，当R2和R3形成未被取代的6元杂环烷基时，R4不是氢。在实施例中，R2和R3不形成未被取代的6元杂环烷基。在实施例中，R2和R3不形成未被取代的5元杂环烷基。
在实施例中，当L1是未被取代的亚烷基(例如，C1-C8亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基)时，R4不是氢。在实施例中，当L1是未被取代的C1-C8亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当L1是未被取代的C1-C6亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当L1是未被取代的C1-C4亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，当L1是未被取代的C1-C2亚烷基时，R4不是氢。在实施例中，L1不是未被取代的C1-C2亚烷基。在实施例中，L1不是未被取代的C1-C4亚烷基。
在实施例中，R3不是未被取代的环丙基。在实施例中，R3不是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3不是未被取代的C3-C8环烷基。在实施例中，R3不是未被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R3不是未被取代的C5-C6环烷基。在实施例中，R2不是未被取代的环丙基。在实施例中，R2不是未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R2不是未被取代的C3-C8环烷基。在实施例中，R2不是未被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R2不是未被取代的C5-C6环烷基。
在实施例中，R3不是被取代或未被取代的环丙基。在实施例中，R3不是被取代或未被取代的环烷基(例如，C3-C8环烷基、C3-C6环烷基或C5-C6环烷基)。在实施例中，R3不是被取代或未被取代的C3-C8环烷基。在实施例中，R3不是被取代或未被取代的C3-C6环烷基。在实施例中，R3不是被取代或未被取代的C5-C6环烷基。
在实施例中，化合物不是Z1。在实施例中，化合物不是Z2。在实施例中，化合物不是Z3。在实施例中，化合物不是Z4。在实施例中，化合物不是Z5。在实施例中，化合物不是Z6。在实施例中，化合物不是Z7。在实施例中，化合物不是Z8。在实施例中，化合物不是Z9。在实施例中，化合物不是Z10。在实施例中，化合物不是Z11。在实施例中，化合物不是Z12。在实施例中，化合物不是Z13。在实施例中，化合物不是Z14。在实施例中，化合物不是Z15。在实施例中，化合物不是Z16。在实施例中，化合物不是Z17。在实施例中，化合物不是Z18。在实施例中，化合物不是Z19。在实施例中，化合物不是Z20。在实施例中，化合物不是Z21。在实施例中，化合物不是Z22。在实施例中，化合物不是Z23。在实施例中，化合物不是Z24。在实施例中，化合物不是Z25。在实施例中，化合物不是Z26。在实施例中，化合物不是Z27。在实施例中，化合物不是Z28。在实施例中，化合物不是Z29。在实施例中，化合物不是Z30。在实施例中，化合物不是Z31。在实施例中，化合物不是Z32。在实施例中，化合物不是Z33。在实施例中，化合物不是Z34。在实施例中，化合物不是Z35。在实施例中，化合物不是Z36。在实施例中，化合物不是Z37。在实施例中，化合物不是Z38。在实施例中，化合物不是Z39。在实施例中，化合物不是Z40。在实施例中，化合物不是Z41。在实施例中，化合物不是Z42。在实施例中，化合物不是Z43。在实施例中，化合物不是Z44。在实施例中，化合物不是Z45。在实施例中，化合物不是Z46。在实施例中，化合物不是Z47。在实施例中，化合物不是Z48。在实施例中，化合物不是Z49。在实施例中，化合物不是Z50。在实施例中，化合物不是Z51。在实施例中，化合物不是Z52。在实施例中，化合物不是Z53。在实施例中，化合物不是Z54。在实施例中，化合物不是Z55。在实施例中，化合物不是Z56。在实施例中，化合物不是Z57。在实施例中，化合物不是Z58。在实施例中，化合物不是Z59。在实施例中，化合物不是Z60。在实施例中，化合物不是Z61。在实施例中，化合物不是Z62。在实施例中，化合物不是Z63。在实施例中，化合物不是Z64。在实施例中，化合物不是Z65。在实施例中，化合物不是Z66。在实施例中，化合物不是Z67。在实施例中，化合物不是Z68。在实施例中，化合物不是Z69。在实施例中，化合物不是Z70。在实施例中，化合物不是Z71。在实施例中，化合物不是Z72。在实施例中，化合物不是Z73。在实施例中，化合物不是Z74。在实施例中，化合物不是Z75。在实施例中，化合物不是Z76。在实施例中，化合物不是Z77。在实施例中，化合物不是Z78。在实施例中，化合物不是Z79。在实施例中，化合物不是Z80。在实施例中，化合物不是Z81。在实施例中，化合物不是Z82。在实施例中，化合物不是Z83。在实施例中，化合物不是Z84。在实施例中，化合物不是Z85。在实施例中，化合物不是Z86。在实施例中，化合物不是Z87。在实施例中，化合物不是Z88。在实施例中，化合物不是Z89。在实施例中，化合物不是Z90。在实施例中，化合物不是Z91。在实施例中，化合物不是Z92。在实施例中，化合物不是Z93。在实施例中，化合物不是Z94。在实施例中，化合物不是Z95。在实施例中，化合物不是Z96。在实施例中，化合物不是Z97。在实施例中，化合物不是Z98。在实施例中，化合物不是Z99。在实施例中，化合物不是Z100。在实施例中，化合物不是Z101。在实施例中，化合物不是Z102。在实施例中，化合物不是Z103。在实施例中，化合物不是Z104。在实施例中，化合物不是Z105。在实施例中，化合物不是Z106。在实施例中，化合物不是Z107。在实施例中，化合物不是Z108。在实施例中，化合物不是Z109。在实施例中，化合物不是Z110。在实施例中，化合物不是Z111。在实施例中，化合物不是Z112。在实施例中，化合物不是Z113。在实施例中，化合物不是Z114。在实施例中，化合物不是Z115。在实施例中，化合物不是Z116。在实施例中，化合物不是Z117。在实施例中，化合物不是Z118。在实施例中，化合物不是Z119。在实施例中，化合物不是Z120。在实施例中，化合物不是Z121。在实施例中，化合物不是Z122。在实施例中，化合物不是Z123。在实施例中，化合物不是Z124。在实施例中，化合物不是Z125。在实施例中，化合物不是Z126。在实施例中，化合物不是Z127。在实施例中，化合物不是Z128。在实施例中，化合物不是Z129。在实施例中，化合物不是Z130。在实施例中，化合物不是Z131。在实施例中，化合物不是Z132。在实施例中，化合物不是Z133。在实施例中，化合物不是Z134。在实施例中，化合物不是Z135。在实施例中，化合物不是Z136。在实施例中，化合物不是Z137。在实施例中，化合物不是Z138。在实施例中，化合物不是Z139。在实施例中，化合物不是Z140。在实施例中，化合物不是Z141。在实施例中，化合物不是Z142。在实施例中，化合物不是Z143。在实施例中，化合物不是Z144。在实施例中，化合物不是Z145。在实施例中，化合物不是Z146。在实施例中，化合物不是Z147。在实施例中，化合物不是Z148。在实施例中，化合物不是Z149。在实施例中，化合物不是Z150。在实施例中，化合物不是Z151。在实施例中，化合物不是Z152。在实施例中，化合物不是Z153。在实施例中，化合物不是Z154。在实施例中，化合物不是Z155。在实施例中，化合物不是Z156。在实施例中，化合物不是Z157。在实施例中，化合物不是Z158。在实施例中，化合物不是Z159。在实施例中，化合物不是Z160。在实施例中，化合物不是Z161。在实施例中，化合物不是Z162。在实施例中，化合物不是Z163。在实施例中，化合物不是Z164。在实施例中，化合物不是Z165。在实施例中，化合物不是Z166。在实施例中，化合物不是Z167。在实施例中，化合物不是Z168。在实施例中，化合物不是Z169。在实施例中，化合物不是Z170。在实施例中，化合物不是Z171。在实施例中，化合物不是Z172。在实施例中，化合物不是Z173。在实施例中，化合物不是Z174。在实施例中，化合物不是Z175。在实施例中，化合物不是Z176。在实施例中，化合物不是Z177。在实施例中，化合物不是Z178。在实施例中，化合物不是Z179。在实施例中，化合物不是Z180。在实施例中，化合物不是Z181。在实施例中，化合物不是Z182。在实施例中，化合物不是Z183。在实施例中，化合物不是Z184。在实施例中，化合物不是Z185。在实施例中，化合物不是Z186。在实施例中，化合物不是Z187。在实施例中，化合物不是Z188。在实施例中，化合物不是Z189。在实施例中，化合物不是Z190。在实施例中，化合物不是Z191。在实施例中，化合物不是Z192。在实施例中，化合物不是Z193。在实施例中，化合物不是Z194。在实施例中，化合物不是Z195。在实施例中，化合物不是Z196。在实施例中，化合物不是Z197。在实施例中，化合物不是Z198。在实施例中，化合物不是Z199。在实施例中，化合物不是Z200。在实施例中，化合物不是Z201。在实施例中，化合物不是Z202。在实施例中，化合物不是Z203。在实施例中，化合物不是Z204。在实施例中，化合物不是Z205。在实施例中，化合物不是Z206。在实施例中，化合物不是Z207。在实施例中，化合物不是Z208。在实施例中，化合物不是Z209。在实施例中，化合物不是Z210。在实施例中，化合物不是Z211。在实施例中，化合物不是Z212。在实施例中，化合物不是Z213。在实施例中，化合物不是Z214。在实施例中，化合物不是Z215。在实施例中，化合物不是Z216。在实施例中，化合物不是Z217。在实施例中，化合物不是Z218。在实施例中，化合物不是Z219。在实施例中，化合物不是Z220。在实施例中，化合物不是Z221。在实施例中，化合物不是Z222。在实施例中，化合物不是Z223。在实施例中，化合物不是Z224。在实施例中，化合物不是Z225。在实施例中，化合物不是Z226。在实施例中，化合物不是Z227。在实施例中，化合物不是Z228。在实施例中，化合物不是Z229。在实施例中，化合物不是Z230。在实施例中，化合物不是Z231。在实施例中，化合物不是Z232。在实施例中，化合物不是Z233。在实施例中，化合物不是Z234。在实施例中，化合物不是Z235。在实施例中，化合物不是Z236。在实施例中，化合物不是Z237。在实施例中，化合物不是Z238。在实施例中，化合物不是Z239。在实施例中，化合物不是Z240。在实施例中，化合物不是Z241。在实施例中，化合物不是Z242。在实施例中，化合物不是Z243。在实施例中，化合物不是Z244。在实施例中，化合物不是Z245。在实施例中，化合物不是Z246。在实施例中，化合物不是Z247。在实施例中，化合物不是Z248。在实施例中，化合物不是Z249。在实施例中，化合物不是Z250。在实施例中，化合物不是Z251。在实施例中，化合物不是Z252。在实施例中，化合物不是Z253。在实施例中，化合物不是Z254。在实施例中，化合物不是Z255。在实施例中，化合物不是Z256。在实施例中，化合物不是Z257。在实施例中，化合物不是Z258。在实施例中，化合物不是Z259。在实施例中，化合物不是Z260。在实施例中，化合物不是Z261。在实施例中，化合物不是Z262。在实施例中，化合物不是Z263。在实施例中，化合物不是Z264。在实施例中，化合物不是Z265。在实施例中，化合物不是Z266。在实施例中，化合物不是Z267。在实施例中，化合物不是Z268。在实施例中，化合物不是Z269。在实施例中，化合物不是Z270。在实施例中，化合物不是Z271。在实施例中，化合物不是Z272。在实施例中，化合物不是Z273。在实施例中，化合物不是Z274。在实施例中，化合物不是Z275。在实施例中，化合物不是Z276。在实施例中，化合物不是Z277。在实施例中，化合物不是Z278。在实施例中，化合物不是Z279。在实施例中，化合物不是Z280。在实施例中，化合物不是Z281。在实施例中，化合物不是Z282。在实施例中，化合物不是Z283。在实施例中，化合物不是Z284。在实施例中，化合物不是Z285。在实施例中，化合物不是Z286。在实施例中，化合物不是Z287。在实施例中，化合物不是Z288。在实施例中，化合物不是Z289。在实施例中，化合物不是Z290。在实施例中，化合物不是Z291。在实施例中，化合物不是Z292。在实施例中，化合物不是Z293。在实施例中，化合物不是Z294。在实施例中，化合物不是Z295。在实施例中，化合物不是Z296。在实施例中，化合物不是Z297。在实施例中，化合物不是Z298。在实施例中，化合物不是Z299。在实施例中，化合物不是Z300。在实施例中，化合物不是Z301。在实施例中，化合物不是Z302。在实施例中，化合物不是Z303。在实施例中，化合物不是Z304。在实施例中，化合物不是Z305。在实施例中，化合物不是Z306。在实施例中，化合物不是Z307。在实施例中，化合物不是Z308。在实施例中，化合物不是Z309。在实施例中，化合物不是Z310。在实施例中，化合物不是Z311。在实施例中，化合物不是Z312。在实施例中，化合物不是Z313。在实施例中，化合物不是Z314。在实施例中，化合物不是Z315。在实施例中，化合物不是Z316。在实施例中，化合物不是Z317。在实施例中，化合物不是Z318。在实施例中，化合物不是Z319。在实施例中，化合物不是Z320。在实施例中，化合物不是Z321。在实施例中，化合物不是Z322。在实施例中，化合物不是Z323。在实施例中，化合物不是Z324。在实施例中，化合物不是Z325。在实施例中，化合物不是Z326。在实施例中，化合物不是Z327。在实施例中，化合物不是Z328。在实施例中，化合物不是Z329。在实施例中，化合物不是Z330。在实施例中，化合物不是Z331。在实施例中，化合物不是Z332。在实施例中，化合物不是Z333。在实施例中，化合物不是Z334。在实施例中，化合物不是Z335。在实施例中，化合物不是Z336。在实施例中，化合物不是Z337。在实施例中，化合物不是Z338。在实施例中，化合物不是Z339。在实施例中，化合物不是Z340。在实施例中，化合物不是Z341。在实施例中，化合物不是Z342。在实施例中，化合物不是Z343。在实施例中，化合物不是Z344。在实施例中，化合物不是Z345。在实施例中，化合物不是Z346。在实施例中，化合物不是Z347。在实施例中，化合物不是Z348。在实施例中，化合物不是Z349。在实施例中，化合物不是Z350。在实施例中，化合物不是Z351。在实施例中，化合物不是Z352。在实施例中，化合物不是Z353。在实施例中，化合物不是Z354。在实施例中，化合物不是Z355。在实施例中，化合物不是Z356。在实施例中，化合物不是Z357。在实施例中，化合物不是Z358。在实施例中，化合物不是Z359。在实施例中，化合物不是Z360。在实施例中，化合物不是Z361。在实施例中，化合物不是Z362。在实施例中，化合物不是Z363。在实施例中，化合物不是Z364。在实施例中，化合物不是Z365。在实施例中，化合物不是Z366。在实施例中，化合物不是Z367。在实施例中，化合物不是Z368。在实施例中，化合物不是Z369。在实施例中，化合物不是Z370。在实施例中，化合物不是Z371。在实施例中，化合物不是Z372。在实施例中，化合物不是Z373。在实施例中，化合物不是Z374。在实施例中，化合物不是Z375。在实施例中，化合物不是Z376。在实施例中，化合物不是Z377。在实施例中，化合物不是Z378。在实施例中，化合物不是Z379。在实施例中，化合物不是Z380。在实施例中，化合物不是Z381。在实施例中，化合物不是Z382。在实施例中，化合物不是Z383。在实施例中，化合物不是Z384。在实施例中，化合物不是Z385。在实施例中，化合物不是Z386。在实施例中，化合物不是Z387。在实施例中，化合物不是Z388。在实施例中，化合物不是Z389。在实施例中，化合物不是Z390。在实施例中，化合物不是Z391。在实施例中，化合物不是Z392。在实施例中，化合物不是Z393。在实施例中，化合物不是Z394。在实施例中，化合物不是Z395。在实施例中，化合物不是Z396。在实施例中，化合物不是Z397。在实施例中，化合物不是Z398。在实施例中，化合物不是Z399。在实施例中，化合物不是Z400。在实施例中，化合物不是Z401。在实施例中，化合物不是Z402。在实施例中，化合物不是Z403。在实施例中，化合物不是Z404。在实施例中，化合物不是Z405。在实施例中，化合物不是Z406。在实施例中，化合物不是Z407。在实施例中，化合物不是Z408。在实施例中，化合物不是Z409。在实施例中，化合物不是Z410。在实施例中，化合物不是Z411。在实施例中，化合物不是Z412。在实施例中，化合物不是Z413。在实施例中，化合物不是Z414。在实施例中，化合物不是Z415。在实施例中，化合物不是Z416。在实施例中，化合物不是Z417。在实施例中，化合物不是Z418。在实施例中，化合物不是Z419。在实施例中，化合物不是Z420。在实施例中，化合物不是Z421。在实施例中，化合物不是Z422。在实施例中，化合物不是Z423。在实施例中，化合物不是Z424。在实施例中，化合物不是Z425。在实施例中，化合物不是Z426。在实施例中，化合物不是Z427。在实施例中，化合物不是Z428。在实施例中，化合物不是Z429。在实施例中，化合物不是Z430。在实施例中，化合物不是Z431。在实施例中，化合物不是Z432。在实施例中，化合物不是Z433。在实施例中，化合物不是Z434。在实施例中，化合物不是Z435。在实施例中，化合物不是Z436。在实施例中，化合物不是Z437。在实施例中，化合物不是Z438。在实施例中，化合物不是Z439。在实施例中，化合物不是Z440。在实施例中，化合物不是Z441。在实施例中，化合物不是Z442。在实施例中，化合物不是Z443。在实施例中，化合物不是Z444。在实施例中，化合物不是Z445。在实施例中，化合物不是Z446。在实施例中，化合物不是Z447。在实施例中，化合物不是Z448。在实施例中，化合物不是Z449。在实施例中，化合物不是Z450。在实施例中，化合物不是Z451。在实施例中，化合物不是Z452。在实施例中，化合物不是Z453。在实施例中，化合物不是Z454。在实施例中，化合物不是Z455。在实施例中，化合物不是Z456。在实施例中，化合物不是Z457。在实施例中，化合物不是Z458。在实施例中，化合物不是Z459。在实施例中，化合物不是Z460。在实施例中，化合物不是Z461。在实施例中，化合物不是Z462。在实施例中，化合物不是Z463。在实施例中，化合物不是Z464。在实施例中，化合物不是Z465。在实施例中，化合物不是Z466。在实施例中，化合物不是Z467。在实施例中，化合物不是Z468。在实施例中，化合物不是Z469。在实施例中，化合物不是Z470。在实施例中，化合物不是Z471。在实施例中，化合物不是Z472。在实施例中，化合物不是Z473。在实施例中，化合物不是Z474。在实施例中，化合物不是Z475。在实施例中，化合物不是Z476。在实施例中，化合物不是Z477。在实施例中，化合物不是Z478。在实施例中，化合物不是Z479。在实施例中，化合物不是Z480。在实施例中，化合物不是Z481。在实施例中，化合物不是Z482。在实施例中，化合物不是Z483。在实施例中，化合物不是Z484。在实施例中，化合物不是Z485。在实施例中，化合物不是Z486。在实施例中，化合物不是Z487。在实施例中，化合物不是Z488。在实施例中，化合物不是Z489。在实施例中，化合物不是Z490。在实施例中，化合物不是Z491。在实施例中，化合物不是Z492。在实施例中，化合物不是Z493。在实施例中，化合物不是Z494。在实施例中，化合物不是Z495。在实施例中，化合物不是Z496。在实施例中，化合物不是Z497。在实施例中，化合物不是Z498。在实施例中，化合物不是Z499。在实施例中，化合物不是Z500。在实施例中，化合物不是Z501。在实施例中，化合物不是Z502。在实施例中，化合物不是Z503。在实施例中，化合物不是Z504。在实施例中，化合物不是Z505。在实施例中，化合物不是Z506。在实施例中，化合物不是Z507。在实施例中，化合物不是Z508。在实施例中，化合物不是Z509。在实施例中，化合物不是Z510。在实施例中，化合物不是Z511。在实施例中，化合物不是Z512。在实施例中，化合物不是Z513。在实施例中，化合物不是Z514。在实施例中，化合物不是Z515。在实施例中，化合物不是Z516。在实施例中，化合物不是Z517。在实施例中，化合物不是Z518。在实施例中，化合物不是Z519。在实施例中，化合物不是Z520。在实施例中，化合物不是Z521。在实施例中，化合物不是Z522。在实施例中，化合物不是Z523。在实施例中，化合物不是Z524。在实施例中，化合物不是Z525。在实施例中，化合物不是Z526。在实施例中，化合物不是Z527。在实施例中，化合物不是Z528。在实施例中，化合物不是Z529。在实施例中，化合物不是Z530。在实施例中，化合物不是Z531。在实施例中，化合物不是Z532。在实施例中，化合物不是Z533。在实施例中，化合物不是Z534。在实施例中，化合物不是Z535。在实施例中，化合物不是Z536。在实施例中，化合物不是Z537。在实施例中，化合物不是Z538。在实施例中，化合物不是Z539。在实施例中，化合物不是Z540。在实施例中，化合物不是Z541。在实施例中，化合物不是Z542。在实施例中，化合物不是Z543。在实施例中，化合物不是Z544。在实施例中，化合物不是Z545。在实施例中，化合物不是Z546。在实施例中，化合物不是Z547。在实施例中，化合物不是Z548。在实施例中，化合物不是Z549。在实施例中，化合物不是Z550。在实施例中，化合物不是Z551。在实施例中，化合物不是Z552。在实施例中，化合物不是Z553。在实施例中，化合物不是Z554。在实施例中，化合物不是Z555。在实施例中，化合物不是Z556。在实施例中，化合物不是Z557。在实施例中，化合物不是Z558。在实施例中，化合物不是Z559。在实施例中，化合物不是Z560。在实施例中，化合物不是Z561。在实施例中，化合物不是Z562。在实施例中，化合物不是Z563。在实施例中，化合物不是Z564。在实施例中，化合物不是Z565。在实施例中，化合物不是Z566。在实施例中，化合物不是Z567。在实施例中，化合物不是Z568。在实施例中，化合物不是Z569。在实施例中，化合物不是Z570。在实施例中，化合物不是Z571。在实施例中，化合物不是Z572。在实施例中，化合物不是Z573。在实施例中，化合物不是Z574。在实施例中，化合物不是Z575。在实施例中，化合物不是Z576。在实施例中，化合物不是Z577。在实施例中，化合物不是Z578。在实施例中，化合物不是Z579。在实施例中，化合物不是Z580。在实施例中，化合物不是Z581。在实施例中，化合物不是Z582。在实施例中，化合物不是Z583。在实施例中，化合物不是Z584。在实施例中，化合物不是Z585。在实施例中，化合物不是Z586。在实施例中，化合物不是Z587。在实施例中，化合物不是Z588。在实施例中，化合物不是Z589。在实施例中，化合物不是Z590。在实施例中，化合物不是Z591。在实施例中，化合物不是Z592。在实施例中，化合物不是Z593。在实施例中，化合物不是Z594。在实施例中，化合物不是Z595。在实施例中，化合物不是Z596。在实施例中，化合物不是Z597。在实施例中，化合物不是Z598。在实施例中，化合物不是Z599。在实施例中，化合物不是Z600。在实施例中，化合物不是Z601。在实施例中，化合物不是Z602。在实施例中，化合物不是Z603。在实施例中，化合物不是Z604。在实施例中，化合物不是Z605。在实施例中，化合物不是Z606。在实施例中，化合物不是Z607。在实施例中，化合物不是Z608。在实施例中，化合物不是Z609。在实施例中，化合物不是Z610。在实施例中，化合物不是Z611。在实施例中，化合物不是Z612。在实施例中，化合物不是Z613。在实施例中，化合物不是Z614。在实施例中，化合物不是Z615。在实施例中，化合物不是Z616。在实施例中，化合物不是Z617。在实施例中，化合物不是Z618。在实施例中，化合物不是Z619。在实施例中，化合物不是Z620。在实施例中，化合物不是Z621。在实施例中，化合物不是Z622。在实施例中，化合物不是Z623。在实施例中，化合物不是Z624。在实施例中，化合物不是Z625。在实施例中，化合物不是Z626。在实施例中，化合物不是Z627。在实施例中，化合物不是Z628。在实施例中，化合物不是Z629。在实施例中，化合物不是Z630。在实施例中，化合物不是Z631。在实施例中，化合物不是Z632。在实施例中，化合物不是Z633。在实施例中，化合物不是Z634。在实施例中，化合物不是Z635。在实施例中，化合物不是Z636。在实施例中，化合物不是Z637。在实施例中，化合物不是Z638。在实施例中，化合物不是Z639。在实施例中，化合物不是Z640。在实施例中，化合物不是Z641。在实施例中，化合物不是Z642。在实施例中，化合物不是Z643。在实施例中，化合物不是Z644。在实施例中，化合物不是Z645。在实施例中，化合物不是Z646。在实施例中，化合物不是Z647。
在实施例中，化合物具有下式：
III.药物组合物
在一方面中，提供一种药物组合物，其包含如本文所描述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
在药物组合物的实施例中，包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐。
在药物组合物的实施例中，药物组合物包含第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施例中，药物组合物包含治疗有效量的第二药剂(例如治疗剂)。在药物组合物的实施例中，第二药剂是用于治疗癌症的药剂。在实施例中，第二药剂是抗癌剂。在实施例中，第二药剂是化学治疗。在实施例中，第二药剂是抗炎剂。在实施例中，给药不包含给药除所叙述活性剂(例如，本文所描述的化合物)以外的任何活性剂。在实施例中，第二药剂是抗纤维化药剂。在实施例中，第二药剂是抗神经退行性疾病药剂。在实施例中，第二药剂是用于治疗纤维化的药剂。在实施例中，第二药剂是用于治疗神经退行性疾病的药剂。
IV.使用方法
在一方面中，提供一种抑制腺苷A2B受体活性和腺苷A2A受体活性的方法，所述方法包含使所述腺苷A2B受体和腺苷A2A受体与如本文(包含实施例)所描述的化合物接触。在实施例中，化合物接触腺苷A2B受体。在实施例中，化合物接触腺苷A2A受体。在实施例中，化合物能够独立地接触腺苷A2A受体和腺苷A2B受体。在实施例中，化合物不同时接触腺苷A2A受体和腺苷A2B受体。
在一方面中，提供一种抑制腺苷A2B受体活性和腺苷A2A受体活性的方法，所述方法包含使所述腺苷A2B受体或腺苷A2A受体与如本文(包含实施例)所描述的化合物接触。在实施例中，相对于对照，所述方法抑制腺苷A2B受体活性和腺苷A2A受体活性。
在实施例中，所述方法以约1:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约2:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约3:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约4:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约5:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约6:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约7:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约8:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约9:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约10:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约20:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约25:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约30:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约40:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约50:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约100:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约200:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约300:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约400:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约500:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约600:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约700:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约800:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约900:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。在实施例中，所述方法以约1000:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A2A受体活性。
在另一方面中，提供一种抑制腺苷A2B受体活性的方法，所述方法包括使腺苷A2B受体与如本文(包含实施例)所描述的化合物接触。在实施例中，所述方法相对于对照抑制腺苷A2B受体活性。在实施例中，所述方法抑制腺苷A2B受体活性大于腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法抑制腺苷A2B受体活性大于腺苷A1受体活性。
在实施例中，所述方法以约1:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约2:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约3:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约4:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约5:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约6:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约7:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约8:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约9:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约10:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约20:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约25:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约30:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约40:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约50:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约100:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约200:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约300:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约400:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约500:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约600:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约700:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约800:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约900:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。在实施例中，所述方法以约1000:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A3受体活性。
在实施例中，所述方法以约1:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约2:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约3:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约4:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约5:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约6:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约7:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约8:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约9:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约10:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约20:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约25:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约30:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约40:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约50:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约100:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约200:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约300:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约400:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约500:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约600:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约700:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约800:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约900:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。在实施例中，所述方法以约1000:约1的比率抑制腺苷A2B受体活性与腺苷A1受体活性。
在实施例中，所述方法抑制腺苷A2B受体活性且不抑制腺苷A3受体活性。
在一方面中，提供一种抑制腺苷A2B受体活性的方法，所述方法包含使所述腺苷A2B受体与如本文(包含实施例)所描述的化合物接触。
在一方面中，提供一种抑制腺苷A2A受体活性的方法，所述方法包含使所述腺苷A2A受体与如本文(包含实施例)所描述的化合物接触。
在一方面中，提供一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体给药有效量的如本文(包含实施例)所描述的化合物。在实施例中，癌症是乳癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、胰脏癌、黑素瘤、白血病、淋巴瘤或***癌。在实施例中，癌症是乳癌。在实施例中，癌症是肺癌。在实施例中，癌症是结肠癌。在实施例中，癌症是膀胱癌。在实施例中，癌症是肾癌。在实施例中，癌症是肝癌。在实施例中，癌症是胰脏癌。在实施例中，癌症是黑素瘤。在实施例中，癌症是白血病。在实施例中，癌症是淋巴瘤。在实施例中，癌症是***癌。
在一方面中，提供一种治疗纤维化疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给药有效量的如本文(包含实施例)所描述的化合物。在实施例中，纤维化疾病是肺纤维化。在实施例中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis；IPF)。在实施例中，纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)、心肌梗塞、心肌肥大、心力衰竭、肝硬化、醋氨酚(扑热息痛)肝脏毒性、C型肝炎肝病、脂肪肝(hepatosteatosis/fatty liver disease)或肝纤维化。在实施例中，纤维化疾病是非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis；NASH)。在实施例中，纤维化疾病是非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholicfatty liver disease；NAFLD)。
在一方面中，提供一种治疗神经退行性疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给药有效量的如本文(包含实施例)所描述的化合物。在实施例中，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、多发性硬化、帕金森氏病、色素性视网膜炎、肌肉萎缩性侧索硬化、视网膜变性、黄斑变性、朊病毒病、克雅氏病或库鲁病。在实施例中，神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病。在实施例中，神经退行性疾病是亨廷顿氏病。在实施例中，神经退行性疾病是多发性硬化。在实施例中，神经退行性疾病是帕金森氏病。在实施例中，神经退行性疾病是肌肉萎缩性侧索硬化。
在实施例中，所述方法包含给药第二药剂(例如治疗剂)。在实施例中，所述方法包含给药治疗有效量的第二药剂(例如治疗剂)。在实施例中，第二药剂是用于治疗癌症的药剂。在实施例中，第二药剂是抗癌剂。在实施例中，第二药剂是化学治疗。在实施例中，第二药剂是抗炎剂。在实施例中，第二药剂是用于治疗纤维化的药剂。在实施例中，第二药剂是用于治疗神经退行性疾病的药剂。
在一方面中，提供一种抑制腺苷受体活性的方法，所述方法包含使所述腺苷受体(例如A1、A2A、A2B或A3)与如本文(包含实施例)所描述的化合物接触。
应理解，本文所描述的实例和实施例仅是出于说明性目的，且根据其的各种修改或变化将由所属领域的技术人员想到且包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。本文所引用的所有公开案、专利和专利申请都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中。
实施例
实施例P1.一种化合物，其具有下式：其中
L1是被取代或未被取代的C1-C3亚烷基或被取代或未被取代的2到3元亚杂烷基；
环A是芳基或杂芳基；
R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SR1D、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基；
z1是0到5的整数；
R2独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R3独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基；
R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SR4D、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基；
R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SR5D、-NR5AR5B、-C(O)R5C、-C(O)OR5C、-C(O)NR5AR5B、-OR5D、-NR5AC(O)R5C、-NR5AC(O)OR5C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基；
各R1A、R1B、R1C、R1D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C和R5D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基；
与同一氮原子键合的R1B和R1B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基；
与同一氮原子键合的R4B和R4B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基；
与同一氮原子键合的R5B和R5B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基；
各X1、X4和X5独立地是-F、-Cl、-Br或-I；以及
其中所述化合物不是
实施例P2.根据实施例P1所述的化合物，其中
当R2和R3形成未被取代的杂环烷基且z1是0时，R4不是氢；
当R2或R3是氢且L1是未被取代的亚甲基时，R4不是氢；或
当R2是氢时，R3不是未被取代的环丙基。
实施例P3.根据实施例P1或P2所述的化合物，其中R2是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。
实施例P4.根据实施例P1或P2所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例P5.根据实施例P1或P2所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的C3-C6环烷基。
实施例P6.根据实施例P1所述的化合物，其中R2是氢。
实施例P7.根据实施例P1至P6中任一项所述的化合物，其中R3是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。
实施例P8.根据实施例P1至P6中任一项所述的化合物，其中R3是被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例P9.根据实施例P1至P6中任一项所述的化合物，其中R3是被取代或未被取代的C3-C6环烷基。
实施例P10.根据实施例P1至P6中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
实施例P11.根据实施例P1所述的化合物，其中R2和R3接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基。
实施例P12.根据实施例P 1至P11中任一项所述的化合物，其中环A是苯基或5到6元杂芳基。
实施例P13.根据实施例P1至P11中任一项所述的化合物，其中环A是苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。
实施例P14.根据实施例P1至P11中任一项所述的化合物，其中环A是苯基或吡啶基。
实施例P15.根据实施例P1至P11中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶基。
实施例P16.根据实施例P1至P11中任一项所述的化合物，其具有下式：
其中W1是CH或N。
实施例P17.根据实施例P1至P11中任一项所述的化合物，其具有下式：
实施例P18.根据实施例P1至P11中任一项所述的化合物，其具有下式：
实施例P19.根据实施例P1至P11中任一项所述的化合物，其具有下式：
实施例P20.根据实施例P1至P19中任一项所述的化合物，其中L1是被取代或未被取代的C1-C3亚烷基。
实施例P21.根据实施例P1至P19中任一项所述的化合物，其中L1是被取代或未被取代的亚甲基。
实施例P22.根据实施例P1至P21中任一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SR4D、-NR4AR4B、或被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例P23.根据实施例P1至P21中任一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素、-CX3、-NR4AR4B、或被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例P24.根据实施例P1至P21中任一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素、-CF3、-NH2、-NH(CH3)或未被取代的C1-C6烷基。
实施例P25.根据实施例P1至P21中任一项所述的化合物，其中R4是氢或未被取代的甲基。
实施例P26.根据实施例P1至P25中任一项所述的化合物，其中R5是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SR5D、-NR5AR5B、或被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例P27.根据实施例P1至P25中任一项所述的化合物，其中R5是氢、卤素、-CX3、-NR5AR5B、或被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例P28.根据实施例P1至P25中任一项所述的化合物，其中R5是氢、卤素、-CF3、-NH2、-NH(CH3)或未被取代的C1-C6烷基。
实施例P29.根据实施例P1至P25中任一项所述的化合物，其中R5是氢或未被取代的甲基。
实施例P30.根据实施例P1或P11至P29中任一项所述的化合物，其具有下式：其中
环B是杂环烷基；
R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SR6D、-SO2R6D、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基；
z6是0到10的整数；
各R6A、R6B、R6C和R6D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
与同一氮原子键合的R6A和R6B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基；以及
X6独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
实施例P31.根据实施例P30所述的化合物，其具有下式：其中W1是CH或N。
实施例P32.根据实施例P30所述的化合物，其具有下式：
实施例P33.根据实施例P30所述的化合物，其具有下式：
实施例P34.根据实施例P30所述的化合物，其具有下式：
实施例P35.根据实施例P30至P34中任一项所述的化合物，其中环B是4到8元杂环烷基。
实施例P36.根据实施例P30至P34中任一项所述的化合物，其中环B是4到6元杂环烷基。
实施例P37.根据实施例P30至P34中任一项所述的化合物，其中环B是氮杂环丁烷基。
实施例P38.根据实施例P30至P37中任一项所述的化合物，其中z6是1。
实施例P39.根据实施例P30至P38中任一项所述的化合物，其中R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-NR6AR6B、-C(O)R6C、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。
实施例P40.根据实施例P30至P38中任一项所述的化合物，其中R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SR6D、-SO2R6D、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。
实施例P41.根据实施例P30至P38中任一项所述的化合物，其中R6独立地是-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基。
实施例P42.根据实施例P30至P38中任一项所述的化合物，其中R6是-F、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-NHC(O)CH3、-CH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-COOH或-SO2CH3。
实施例P43.根据实施例P30至P38中任一项所述的化合物，其中R6是-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH或-CH2OCH3。
实施例P44.根据实施例P30至P38中任一项所述的化合物，其中R6是被取代或未被取代的C1-C8烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基。
实施例P45.根据实施例P30至P38中任一项所述的化合物，其中R6是被R35取代或未被取代的C1-C8烷基或被R35取代或未被取代的2到8元杂烷基；R35是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
实施例P46.根据实施例P30至P38中任一项所述的化合物，其中R6是
R35是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
实施例P47.根据实施例P30所述的化合物，其具有下式：
实施例P48.根据实施例P30所述的化合物，其具有下式：
实施例P49.根据实施例P30所述的化合物，其具有下式：
实施例P50.根据实施例P30所述的化合物，其具有下式：
实施例P51.根据实施例P30所述的化合物，其具有下式：
实施例P52.根据实施例P30所述的化合物，其具有下式：
实施例P53.根据实施例P1所述的化合物，其具有下式：
实施例P54.一种药物组合物，其包括根据实施例P1至P53中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
实施例P55.一种抑制腺苷A2B受体活性和腺苷A2A受体活性的方法，所述方法包括使所述腺苷A2B受体和腺苷A2A受体与根据实施例P1至P53中任一项所述的化合物接触。
实施例P56.一种抑制腺苷A2B受体活性的方法，所述方法包括使所述腺苷A2B受体与根据实施例P1至P53中任一项所述的化合物接触。
实施例P57.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体给药有效量的根据实施例P1至P53中任一项所述的化合物。
实施例P58.根据实施例P57所述的方法，其中所述癌症是乳癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、胰脏癌、黑素瘤、白血病、淋巴瘤或***癌。
额外实施例
实施例1.一种化合物，其具有下式：
其中
L1是被取代或未被取代的C1-C3亚烷基或被取代或未被取代的2到3元亚杂烷基；
环A是芳基或杂芳基；
R1独立地是卤素、-CX1 3、-CHX1 2、-CH2X1、-OCX1 3、-OCH2X1、-OCHX1 2、-CN、-SR1D、-NR1AR1B、-C(O)R1C、-C(O)OR1C、-C(O)NR1AR1B、-OR1D、-NR1AC(O)R1C、-NR1AC(O)OR1C、-SO2R1D、-SO2NR1AR1B、-NR1ASO2R1D、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基；
z1是0到5的整数；
R2独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R3独立地是氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
R2和R3可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基；
R4独立地是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SR4D、-NR4AR4B、-C(O)R4C、-C(O)OR4C、-C(O)NR4AR4B、-OR4D、-NR4AC(O)R4C、-NR4AC(O)OR4C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基；
R5独立地是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SR5D、-NR5AR5B、-C(O)R5C、-C(O)OR5C、-C(O)NR5AR5B、-OR5D、-NR5AC(O)R5C、-NR5AC(O)OR5C、被取代或未被取代的烷基或被取代或未被取代的杂烷基；
各R1A、R1B、R1C、R1D、R4A、R4B、R4C、R4D、R5A、R5B、R5C和R5D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、未被取代的烷基、未被取代的杂烷基、未被取代的环烷基、未被取代的杂环烷基、未被取代的芳基或未被取代的杂芳基；
与同一氮原子键合的R1B和R1B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基；
与同一氮原子键合的R4B和R4B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基；
与同一氮原子键合的R5B和R5B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基；
各X1、X4和X5独立地是-F、-Cl、-Br或-I；以及
其中所述化合物不是
实施例2.根据实施例1所述的化合物，其中
当R2和R3形成未被取代的杂环烷基且z1是0时，R4不是氢；
当R2或R3是氢且L1是未被取代的亚甲基时，R4不是氢；或
当R2是氢时，R3不是未被取代的环丙基。
实施例3.根据实施例1或2中任一项所述的化合物，其中R2是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。
实施例4.根据实施例1或2所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例5.根据实施例1或2所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的C3-C6环烷基。
实施例6.根据实施例1所述的化合物，其中R2是氢。
实施例7.根据实施例1至6中任一项所述的化合物，其中R3是氢、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基、被取代或未被取代的C3-C6环烷基、被取代或未被取代的3到6元杂环烷基、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的5到6元杂芳基。
实施例8.根据实施例1至6中任一项所述的化合物，其中R3是被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例9.根据实施例1至6中任一项所述的化合物，其中R3是被取代或未被取代的C3-C6环烷基。
实施例10.根据实施例1至6中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
实施例11.根据实施例1所述的化合物，其中R2和R3接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基。
实施例12.根据实施例1至11中任一项所述的化合物，其中环A是苯基或5到6元杂芳基。
实施例13.根据实施例1至11中任一项所述的化合物，其中环A是苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。
实施例14.根据实施例1至11中任一项所述的化合物，其中环A是苯基或吡啶基。
实施例15.根据实施例1至11中任一项所述的化合物，其中环A是吡啶基。
实施例16.根据实施例1至11中任一项所述的化合物，其具有下式：
其中W1是CH或N。
实施例17.根据实施例1至11中任一项所述的化合物，其具有下式：
实施例18.根据实施例1至11中任一项所述的化合物，其具有下式：
实施例19.根据实施例1至11中任一项所述的化合物，其具有下式：
实施例20.根据实施例1至19中任一项所述的化合物，其中L1是被取代或未被取代的C1-C3亚烷基。
实施例21.根据实施例1至19中任一项所述的化合物，其中L1是被取代或未被取代的亚甲基。
实施例22.根据实施例1至21中任一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素、-CX4 3、-CHX4 2、-CH2X4、-OCX4 3、-OCH2X4、-OCHX4 2、-CN、-SR4D、-NR4AR4B、或被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例23.根据实施例1至21中任一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素、-CX3、-NR4AR4B、或被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例24.根据实施例1至21中任一项所述的化合物，其中R4是氢、卤素、-CF3、-NH2、-NH(CH3)或未被取代的C1-C6烷基。
实施例25.根据实施例1至21中任一项所述的化合物，其中R4是氢或未被取代的甲基。
实施例26.根据实施例1至25中任一项所述的化合物，其中R5是氢、卤素、-CX5 3、-CHX5 2、-CH2X5、-OCX5 3、-OCH2X5、-OCHX5 2、-CN、-SR5D、-NR5AR5B、或被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例27.根据实施例1至25中任一项所述的化合物，其中R5是氢、卤素、-CX3、-NR5AR5B、或被取代或未被取代的C1-C6烷基。
实施例28.根据实施例1至25中任一项所述的化合物，其中R5是氢、卤素、-CF3、-NH2、-NH(CH3)或未被取代的C1-C6烷基。
实施例29.根据实施例1至25中任一项所述的化合物，其中R5是氢或未被取代的甲基。
实施例30.根据实施例1或11至29中任一项所述的化合物，其具有下式：
z6是0到10的整数；
各R6A、R6B、R6C和R6D独立地是氢、卤素、-CF3、-CBr3、-CCl3、-CI3、-CHF2、-CHBr2、-CHCl2、-CHI2、-CH2F、-CH2Br、-CH2Cl、-CH2I、-OCF3、-OCBr3、-OCCl3、-OCI3、-OCHF2、-OCHBr2、-OCHCl2、-OCHI2、-OCH2F、-OCH2Br、-OCH2Cl、-OCH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基；
与同一氮原子键合的R6A和R6B取代基可任选地接合以形成被取代或未被取代的杂环烷基；且X6独立地是-F、-Cl、-Br或-I。
实施例31.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
其中W1是CH或N。
实施例32.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
实施例33.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
实施例34.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
实施例35.根据实施例30至34中任一项所述的化合物，其中环B是4到8元杂环烷基。
实施例36.根据实施例30至34中任一项所述的化合物，其中环B是4到6元杂环烷基。
实施例37.根据实施例30至34中任一项所述的化合物，其中环B是氮杂环丁烷基。
实施例38.根据实施例30至37中任一项所述的化合物，其中z6是1。
实施例39.根据实施例30至38中任一项所述的化合物，其中R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-NR6AR6B、-C(O)R6C、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。
实施例40.根据实施例30至38中任一项所述的化合物，其中R6独立地是卤素、-CX6 3、-CHX6 2、-CH2X6、-OCX6 3、-OCH2X6、-OCHX6 2、-CN、-SR6D、-SO2R6D、-NR6AR6B、-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-C(O)NR6AOR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的C1-C6烷基或被取代或未被取代的2到6元杂烷基。
实施例41.根据实施例30至38中任一项所述的化合物，其中R6独立地是-C(O)R6C、-C(O)OR6C、-C(O)NR6AR6B、-OR6D、-NR6AC(O)R6C、-NR6AC(O)OR6C、被取代或未被取代的C1-C6烷基、被取代或未被取代的2到6元杂烷基。
实施例42.根据实施例30至38中任一项所述的化合物，其中R6是-F、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-NHC(O)CH3、-CH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-COOH或-SO2CH3。
实施例43.根据实施例30至38中任一项所述的化合物，其中R6是-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH或-CH2OCH3。
实施例44.根据实施例30至38中任一项所述的化合物，其中R6是被取代或未被取代的C1-C8烷基或被取代或未被取代的2到8元杂烷基。
实施例45.根据实施例30至38中任一项所述的化合物，其中R6是被R35取代或未被取代的C1-C8烷基或被R35取代或未被取代的2到8元杂烷基；R35是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
实施例46.根据实施例30至38中任一项所述的化合物，其中R6是
其中z16是1到8的整数；以及
R35是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
实施例47.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
实施例48.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
实施例49.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
实施例50.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
实施例51.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
实施例52.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
实施例53.根据实施例30所述的化合物，其具有下式：
其中
R35是氧代基、卤素、-CCl3、-CBr3、-CF3、-CI3、CHCl2、-CHBr2、-CHF2、-CHI2、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2F、-CH2I、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCCl3、-OCF3、-OCBr3、-OCI3、-OCHCl2、-OCHBr2、-OCHI2、-OCHF2、-OCH2Cl、-OCH2Br、-OCH2I、-OCH2F、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。
实施例54.根据实施例53所述的化合物，其中R35是被取代或未被取代的杂烷基或被取代或未被取代的杂环烷基。
实施例54.根据实施例53所述的化合物，其中R35是：
实施例55.根据实施例1所述的化合物，其具有下式：
实施例56.一种药物组合物，其包括根据实施例1至55中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
实施例57.一种抑制腺苷A2B受体活性和腺苷A2A受体活性的方法，所述方法包括使所述腺苷A2B受体和腺苷A2A受体与根据实施例1至55中任一项所述的化合物接触。
实施例58.一种抑制腺苷A2B受体活性的方法，所述方法包括使所述腺苷A2B受体与根据实施例1至55中任一项所述的化合物接触。
实施例59.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的个体给药有效量的根据实施例1至55中任一项所述的化合物。
实施例60.根据实施例57所述的方法，其中所述癌症是乳癌、肺癌、结肠癌、膀胱癌、肾癌、肝癌、胰脏癌、黑素瘤、白血病、淋巴瘤或***癌。
实施例61.一种治疗神经退行性疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体给药有效量的根据实施例1至55中任一项所述的化合物。
实施例62.一种治疗纤维化病症的方法，所述方法包括向有需要的个体给药有效量的根据实施例1至55中任一项所述的化合物。
实施例63.根据实施例62所述的方法，其中所述纤维化病症是肺纤维化。
实施例64.根据实施例62所述的方法，其中所述纤维化病症是肺纤维化。
实例
除非另外说明，否则所有化合物均是获自商业来源或使用本文所描述的方法和实验程序制得。以下缩写用于指代各种试剂和溶剂：Ac2O：乙酸酐；AcOH：乙酸；DMAP：4-二甲氨基吡啶(4-Dimethylaminopyridine)；DCM：二氯甲烷(Dichloromethane)；DIEA：N,N-二异丙基乙胺(N,N-Diisopropylethylamine)；DMF：N,N-二甲基甲酰胺(N,N-Dimethylformamide)；DMSO：二甲亚砜(Dimethylsulfoxide)；EDCI：N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethylcarbodiimidehydrochloride)；HOBt：1-羟基苯并***水合物；HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-叠氮基[4,5-b]吡锭3-氧化物六氟磷酸盐(1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)；LCMS：液相色谱质谱法(Liquid Chromatography Mass Spectrometry)；MeOH：甲醇；NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮(N-Methyl-2-pyrrolidone)；NMR：核磁共振(Nuclear magnetic resonance)；TBS：叔丁基二甲基硅烷基(t-Butyldimethylsilyl)；TEA：三乙胺(Triethylamine)；TFA：三氟乙酸(Trifluoroacetic acid)；THF：四氢呋喃(Tetrahydrofuran)；Tf2O：三氟甲磺酸酐；TLC：薄层色谱(Thin Layer Chromatography)
实例Z1.N-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶的合成：向2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(购自AK Scientific，加利福尼亚州联合市)(3.08g，15.0mmol)于1,4-二恶烷(200mL)中的溶液中，添加碳酸钾(4.15g，30mmol)于水(40mL)中的溶液。在氮气气氛下，向几乎澄清溶液中添加(1-乙氧基乙烯基)-三丁基锡烷(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)(5.07mL，15.0mmol)和PdCl2(PPh3)2(526mg，0.75mmol)。在100℃下搅拌混合物30min，且LCMS分析指示反应完成。在冷却到室温之后，真空移除1,4-二恶烷，且将残余物再溶解于DCM(100mL)和水(50mL)中且转移到分液漏斗。水层用DCM萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4脱水，且将溶剂蒸发。通过快速硅胶色谱，用氯仿洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(3.0g，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.49(3H,t,J＝7.0Hz),4.11(2H,q,J＝7.0Hz),4.88(1H,d,J＝2.5Hz),5.76(1H,J＝2.5Hz),7.59(1H,d,J＝6.0Hz),8.62(1H,d,J＝6.0Hz)ppm。LCMS m/z＝241.1[M+H+]。
2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：将过碘酸钠(3.42g，16mmol)悬浮于水(40mL)中，且进行超声处理，直到获得澄清溶液。将这个溶液添加到2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.93g，8mmol)于1,4-二恶烷(80mL)中的溶液中。向反应混合物中添加KMnO4(126mg，0.8mmol)，且在室温下搅拌反应混合物2h。通过TLC检查反应进展。在2h之后，检测残余起始材料，添加额外KMnO4(126mg)，且在室温下搅拌反应混合物额外2h。用饱和K2CO3水溶液(1-2mL)，将混合物调整到pH 7-8。过滤出沉淀，且用DCM(4×20mL)充分地冲洗残余物。合并的滤液用水洗涤，用MgSO4脱水且真空浓缩。将残余固体与乙酸乙酯一起进行超声处理，且通过过滤收集，得到呈白色固体状的纯2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(1.43g，产率74％)。浓缩滤液，且通过硅胶快速色谱，用10％到45％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残余物，得到额外2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(147mg，总产率87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(3H,t,J＝7.0Hz),4.50(2H,q,J＝7.0Hz),7.72(1H,d,J＝6.0Hz),8.76(1H,d,J＝6.0Hz)ppm。LCMS:m/z＝243.1[M+H+]。
(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯和N-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(1)的合成：向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(420mg，1.73mmol)于NMP(4mL)中的溶液中，添加(1S)-1-(3-吡啶基)乙胺(购自J&W Pharmalab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)(0.62mL，5.19mmol)。在130℃下搅拌反应混合物5h。将反应混合物冷却到室温，且用乙酸乙酯稀释，且用25％NaCl水溶液洗涤，随后用盐水洗涤三次且进行干燥。将溶剂蒸发，且通过快速色谱(24g，HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(185mg，33％产率)[1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(3H,t,J＝5.6Hz),1.63(3H,d,J＝5.6Hz),4.55(2H,q,J＝5.6Hz),5.30(1H,m),5.68(1H,d,J＝5.6Hz),7.19(1H,d,J＝4.4Hz),7.23(1H,dd,J＝6.4,3.6Hz),7.74(1H,dt,J＝6.4,1.6Hz),7.92(1H,d,J＝4.4Hz),8.48(1H,dd,J＝3.6,1.6Hz),8.73(1H,d,J＝1.6Hz)ppm,LCMS m/z＝329.1[M+H+]]和呈黄色固体状的N-((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(175mg，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(3H,d,J＝6.8Hz),1.67(3H,d,J＝7.2Hz),5.15(1H,q,J＝6.8Hz),5.28(1H,q,J＝7.2Hz),5.49(1H,d,J＝6.0Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.21(1H,dd,J＝7.6,4.0Hz),7.28(1H,m),7.57(1H,m),7.71(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz),7.91(1H,m),7.98(1H,d,J＝5.2Hz),8.48(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.53(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.58(1H,m),8.73(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝405.2[M+H+]。
实例Z2.(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐的合成：将2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.30mmol)溶解于12N HCl(6mL)中，且在100℃下搅拌14h。在60℃的浴温度下，将反应混合物真空蒸发到干燥，得到呈黄色固体状的(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(112mg)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝301.1[M+H+]。
(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯的合成：在室温下，向2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(112mg，0.3mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中，添加亚硫酰二氯(0.220mL，3mmol)。在60℃搅拌反应混合物5h。浓缩反应混合物到干燥，且将残余物溶解于DCM/MeOH(10:1，50mL)中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4脱水，浓缩，得到呈淡黄色固体状的(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(26mg，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),4.09(3H,s),5.30(1H,m),5.69(1H,d,J＝7.2Hz),7.20(1H,d,J＝5.6Hz),7.26(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.76(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.48(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.74(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝315.1[M+H+]。
(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z2)的合成：在110℃下，搅拌2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(15mg，0.05mmol)和氮杂环丁烷(64μL，0.1mmol)于1,4-二恶烷(1mL)中的溶液3h。真空浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(12g，HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM:MeOH:NH4OH，100:10:1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(15mg，93％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H d,J＝7.2Hz),2.33(1H,m),4.24(2H,t,J＝8.0Hz),4.42(1H,m),4.69(1H,m),5.23(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.36(1H,d,J＝7.2Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.69(1H,d,J＝4.8Hz),7.96(1H,d,J＝5.6Hz),8.50(1H,dd,J＝4.8,0.8Hz),8.67(1H,J＝0.8Hz)ppm。LCMS:m/z＝340.2[M+H+]。
实例Z3.(S)-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z3)的合成：在110℃下，搅拌2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(15mg，0.05mmol)和3,3-二甲基吡咯烷(123μL，0.1mmol)于1,4-二恶烷(1mL)中的溶液3h。真空浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(12g，HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM:MeOH:NH4OH，100:10:1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(S)-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(14mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(3H,s),1.11(3H,s),1.61-1.67(2H,m),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),3.38-3.35(2H,m),3.59(1H,d,J＝12Hz),3.77(1H,t,J＝7.2Hz),5.22(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.41(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.22(1H,m),7.70(1H,dt,J＝7.6,2.0Hz),7.94(1H,dd,J＝5.6,2.4Hz),8.49(1H,td,J＝6.8,1.6Hz),8.68(1H,t,J＝2.0Hz)ppm。LCMS:m/z＝382.1[M+H+]。
实例Z4.N-(嘧啶-5-基甲基)-2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-氯-N-(嘧啶-5-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺、2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯和N-(嘧啶-5-基甲基)-2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z4)的合成：向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(72mg，0.29mmol)于NMP(1mL)中的溶液中，添加嘧啶-5-基甲胺(购自Synthonix，北卡罗来纳州维克森林)(97mg，0.89mmol)。在130℃搅拌反应混合物3h。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，且用25％NaCl水溶液洗涤，随后用盐水洗涤三次且进行干燥。将溶剂蒸发，且通过快速色谱(24g，HP silica，Teledyne Isco)，用2％到100％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2-氯-N-(嘧啶-5-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺18mg，18％产率)(LCMS m/z＝306.0[M+H+])、呈淡黄色固体状的2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(35mg，37％产率)(LCMS m/z＝316.1[M+H+])和呈淡黄色固体状的N-(嘧啶-5-基甲基)-2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(22.7mg，20％产率)(LCMS m/z＝379.1[M+H+])。
实例Z5.(2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐的合成：将2-((嘧啶-5-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(17mg，0.054mmol)溶解于12NHCl(6mL)中，且在100℃下搅拌14h。在60℃的浴温度下，将反应混合物真空蒸发到干燥，得到呈黄色固体状的2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(20mg)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝288.0[M+H+]。
2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯的合成：在室温下，向2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(20mg，0.067mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中，添加亚硫酰二氯(0.07mL，0.67mmol)。在60℃搅拌反应混合物5h。浓缩反应混合物到干燥，将残余物溶解于DCM/MeOH(10:1，20mL)中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4脱水，且浓缩，得到呈淡黄色固体状的2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(17mg，101％产率)。LCMS m/z＝302.0[M+H+]。
(2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z5)的合成：在110℃下，搅拌2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(17mg，0.056mmol)和吡咯烷(47μL，0.56mmol)于1,4-二恶烷(1mL)中的溶液3h。真空浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(12g，HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM:MeOH:NH4OH，100:10:1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(8.5mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.89-1.93(4H,m),3.71-3.74(2H,m),3.87(2H,m),4.75(2H,d,J＝6.0Hz),5.59(1H,t,J＝6.0Hz),7.22(1H,d,J＝5.6Hz),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.79(2H,s),9.14(1H,s)ppm。LCMS m/z＝341.1[M+H+]。
实例Z6.(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(嘧啶-5-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(嘧啶-5-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z6)的合成：向2-氯-N-(嘧啶-5-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(20mg，0.066mmol)和碳酸钾(18mg，0.13mmol)于NMP(2mL)中的混合物中，添加(1S)-1-(3-吡啶基)乙胺(购自J&W Pharmalab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)(16.2mg，0.13mmol)。在130℃下搅拌反应混合物5h。将反应混合物冷却到室温，且用乙酸乙酯稀释，且用25％NaCl水溶液洗涤，随后用盐水洗涤三次且进行干燥。将溶剂蒸发，且通过快速色谱(24g，HP silica，TeledyneIsco)，用10％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(嘧啶-5-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(11.8mg，45％产率)。LCMS m/z＝392.1[M+H+]。
实例Z7.(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)(2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)(2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z7)的合成：在110℃下，搅拌2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(17mg，0.056mmol)和3,3-二甲基吡咯烷(47μL，0.56mmol)于1,4-二恶烷(1mL)中的溶液3h。真空浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(12g，HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM:MeOH:NH4OH，100:10:1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)(2-((嘧啶-5-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(3.3mg，16％产率)。LCMS m/z＝369.2[M+H+]。
实例Z8.((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z8)的合成：向2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.1mmol)于DMF(2mL)中的溶液中，添加(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(19mg，0.15mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(87μL，0.5mmol)。在室温下搅拌如此获得的混合物隔夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用5％NaHCO3、水和盐水洗涤，随后用MgSO4脱水。将溶剂真空蒸发，且通过快速硅胶色谱(12g HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(31mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝7.2Hz),1.99(1H,m),2.27(1H,m),3.60-3.86(2H,m),3.97-4.15(2H,m),4.43(1H,m),5.20(1H,m),5.43(1H,d,J＝6.4Hz),7.18(1H,d,J＝5.2Hz),7.25(1H,m),7.71(1H,dt,J＝6.4,1.6Hz),7.96(1H,t,J＝6.0Hz),8.49(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.69(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝372.2[M+H+]。
实例Z9.((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z9)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐替代其对映异构体，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(9)(35mg，94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.93(1H,m),2.25(1H,m),3.70-3.87(3H,m),3.92-4.08(2H,m),5.18(1H,m),5.45(1H,d,J＝6.4Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.25(1H,m),7.71(1H,m),7.96(1H,dd,J＝6.0,2.4Hz),8.49(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.6Hz),8.68(1H,d,J＝2.4Hz)ppm。LCMS m/z＝372.2[M+H+]。
实例Z10.(S)-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯的合成：使用类似于在实例Z1中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(2-吡啶基)乙胺(购自ArkPharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(1S)-1-(3-吡啶基)乙胺，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),4.09(3H,s),5.36(1H,五重峰,J＝6.8Hz),6.43(1H,d,J＝6.8Hz),7.15(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.2Hz),7.23(1H,d,J＝5.6Hz),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.93(1H,d,J＝5.6Hz),8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝315.1[M+H+]。
(S)-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z10)的合成：使用类似于在实例Z2中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代氮杂环丁烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(31mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z10)(29mg，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝5.6Hz),1.84-1.94(4H,m),3.62-3.75(3H,m),3.93(1H,m),5.25(1H,m),6.02(1H,br s),7.16(1H,ddd,J＝6.8,4.8,0.8Hz),7.19(1H,d,J＝4.4Hz),7.35(1H,d,J＝6.4Hz),7.62(1H,td,J＝6.0,1.2Hz),7.92(1H,d,J＝4.4Hz),8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝354.2[M+H+]。
实例Z11.(S)-吗啉基(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-吗啉基(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z11)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吗啉替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z11)(35mg，95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.0Hz),3.45-3.56(2H,m),3.61-3.67(2H,m),3.73-3.87(4H,m),5.20(1H,五重峰,J＝6.0Hz),5.44(1H,d,J＝6.0Hz),7.18(1H,d,J＝4.4Hz),7.24(1H,m),7.69(1H,dt,J＝6.8,1.2Hz),7.92(1H,d,J＝4.0Hz),8.49(1H,dd,J＝4.0,1.6Hz),8.68(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z12.N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z12)的合成：向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.41mmol)和DIEA(0.22mL，1.23mmol)于NMP(3mL)中的溶液中，添加(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)(97mg，0.89mmol)。在130℃下搅拌反应混合物3h。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，且用25％NaCl水溶液洗涤，随后用盐水洗涤三次且进行干燥。将溶剂蒸发，且通过快速色谱(24g，HP silica，TeledyneIsco)，用2％到100％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(21mg，15％产率)(LCMS m/z＝335.1[M+H+])、呈淡黄色固体状的2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(15mg，11％产率)(LCMS m/z＝345.2[M+H+]和呈淡黄色固体状的N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(30.3mg，17％产率)(LCMS m/z＝437.1[M+H+])。
实例Z13.(S)-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z13)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z13)(34mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝5.6Hz),2.25-2.39(2H,m),3.93(1H,m),4.00(1H,m),4.02(1H,m),4.30(1H,m),5.18(1H,五重峰,J＝5.6Hz),5.45(1H,d,J＝5.6Hz),7.19(1H,J＝4.4Hz),7.25(1H,m),7.70(1H,m),7.97(1H,d,J＝4.4Hz),8.51 91H,dd,J＝4.0,1.6Hz),8.69(1H,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝390.2[M+H+]。
实例Z14.(S)-(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲酮(Z14)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z14)(6mg，16％产率)。LCMS m/z＝382.2[M+H+]。
实例Z15.N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z15)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(5-氟吡啶-3-基)甲胺(PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)(178mg，1,41mmol)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(114mg，0.47mmol)，制备标题化合物(Z15)(164mg，84％产率)。LCMSm/z＝413.1[M+H+]。
实例Z16.(S)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z16)的合成：使用类似于在实例Z6中所描述的化学方法，由2-氯-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z16)。(52％产率)。LCMS m/z＝421.3[M+H+]。
实例Z17.(2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐的合成：使用类似于在实例Z5中所描述的化学方法，由2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物。(100％产率)LCMSm/z＝317.1[M+H+]。
(2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z17)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z17)(34％产率)。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z18.((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z18)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(3S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯)替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z18)(31mg，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.84-1.93(2H,m),3.28(3H,s),3.67-3.96(5H,m),5.22(1H,m),5.47(1H,m),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.28(1H,m),7.76(1H,m),7.95(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),8.50(1H,m),8.69(1H,dd,J＝6.0,2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z19.((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z19)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯)替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z19)(27mg，70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝7.2Hz),1.81-1.95(2H,m),3.34(3H,s),3.687-3.78(2H,m),3.86(1H,m),3.98(1Hm),4.14(1H,m),5.23(1H,m),5.47(1H,m),7.17(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.28(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.95(1H,dd,J＝5.6,3.6Hz),8.50(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),8.70(1H,s)ppm。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z20.(S)-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z20)的合成：使用类似于在实例Z6中所描述的化学方法，由2-氯-N-((5-氟吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z20)(11％产率)。LCMSm/z＝409.3[M+H+]。
实例Z21.(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z21)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯二盐酸盐，制备标题化合物(56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.88-1.92(4H,m),3.70-3.74(2H,m),3.86(2H,m),4.78(2H,d,J＝6.0Hz),5.57(1H,t,J＝6.0Hz),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.45(1H,m),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.38(1H,d,J＝2.8Hz),8.47(1H,s)ppm。LCMS m/z＝356.1[M+H+]。
实例Z22.N-(3,3-二甲基环戊基)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-(3,3-二甲基环戊基)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z22)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N,3,3-三甲基环戊-1-胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯二盐酸盐，制备标题化合物(29％产率)。LCMSm/z＝414.2[M+H+]。
实例Z23.N-(1-(吡啶-3-基)丙基)-2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-(1-(吡啶-3-基)丙基)-2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z23)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用1-(3-吡啶基)丙-1-胺(购自Accella Bio，中国上海)(132mg，0,55mmol)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(114mg，0.47mmol)，制备标题化合物(Z23)(13.3mg，6％产率)。LCMS m/z＝433.3[M+H+]。也分离出2-氯-N-(1-(吡啶-3-基)丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(71.3mg，39％产率)，LCMS m/z＝333.1[M+H+]；和2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(5323mg，28％产率)，LCMS m/z＝343.2[M+H+]。
实例Z24.2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(1-(吡啶-3-基)丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(1-(吡啶-3-基)丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z24)的合成：使用类似于在实例Z6中所描述的化学方法，由2-氯-N-(1-(吡啶-3-基)丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z24)(11％产率)。LCMS m/z＝419.1[M+H+]。
实例Z25.(2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z25)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z25)(71％产率)。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ1.03(3H,t,J＝7.4Hz),1.81-1.86(4H,m),1.91-1.98(1H,m),3.68(4H,t,J＝6,8Hz),3.77-3.79(1H,m),5.02(1H,q,J＝6.8Hz),5.36(1H,d,J＝2.4Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.26(1H,m),7.72(1H,td,J＝7.6,1.8Hz),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.49(1H,dd,J＝4.8,0.8Hz),8.66(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝367.1[M+H+]。
实例Z26.((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z26)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯二盐酸盐，制备标题化合物(Z26)(90％产率)。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z27.(S)-N-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-(2-(1-苯甲基哌啶-4-基)乙基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的合成.使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用2-(1-苯甲基哌啶-4-基)乙-1-胺(可购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(116mg，0.48mmol)，制备标题化合物(18％产率)。LCMS m/z＝401.1[M+H+]。
(S)-N-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z27)的合成：使用类似于在实例Z6中所描述的化学方法，由N-(2-(1-苯甲基哌啶-4-基)乙基)-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z27)(18％)。LCMS m/z＝487.3[M+H+]。
实例Z28.((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z28)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇(购自J&W Pharmalab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z28)(29mg，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.82-2.01(2H,m),3.55(1H,m),3.76-3.86(3H,m),4.48(1H,m),5.17(1H,m),5.50(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,dd,J＝6.0,1.2Hz),7.29(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.77(1H,m),7.95(1H,t,J＝5.6Hz),8.48(1H,m),8.69(1H,m)ppm。LCMS m/z＝370.3[M+H+]。
实例Z29.((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z29)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇(购自J&W Pharmalab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z29)(29mg，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.91-2.05(2H,m),3.55(1H,m),3.73-3.84(3H,m),4.45(1H,m),5.18(1H,m),5.50(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.29(1H,m),7.78(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.94(1H,m),8.48(1H,m),8.71(1H,m)ppm。LCMS m/z＝370.3[M+H+]。
实例Z30.N-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((R)-1-(吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z30)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)制备标题化合物(Z30)(40mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(3H,d,J＝7.2Hz),1.64(3H,d,J＝6.8Hz),5.14(1H,m),5.28(1H,m),5.50(1H,d,J＝6.0Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.26(1H,dd,J＝6.8,5.6Hz),7.32(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.72-7.75(2H,m),7.89(1H,br s),7.99(1H,d,J＝5.6Hz),8.51(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.56(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),8.69-8.71(2H,m)ppm.LCMS m/z＝405.2[M+H+]。
实例Z31.(S)-哌啶-1-基(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-哌啶-1-基(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z31)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用哌啶替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z31)(35mg，95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.40-1.52(2H,m),1.62(3H,d,J＝7.2Hz),1.64-1.67(4H,m),3.43-3.46(2H,m),3.70-3.82(2H,m),5.25(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.46(1H,d,J＝7.2Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.27(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.75(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.89(1H,d,J＝5.6Hz),8.48(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),8.70(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝368.2[M+H+]。
实例Z32.(S)-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z32)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z32)(33mg，88％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(3H,d,J＝7.2Hz),4.53(2H,t,J＝12.0Hz),4.63(1H,m),4.94(1H,dd,J＝12.0,0.8Hz),5.20(1H,m),5.41(1H,d,J＝6.8Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.27(1H,dd,J＝8.0,5.6Hz),7.70(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.99(1H,d,J＝5.6Hz),8.52(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),8.69(1H,d,J＝2.8Hz)ppm。LCMS m/z＝376.1[M+H+]。
实例Z33.(S)-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-氯-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的合成.使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用3,4-二甲氧基苯甲胺(可购自Combi-Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(116mg，0.48mmol)，制备标题化合物(27mg，36％产率)。LCMS m/z＝364.1[M+H+]。也分离出2-((3,4-二甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(26.6mg，34％产率)。LCMS m/z＝374.1[M+H+]。
(S)-N-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z33)的合成：使用类似于在实例Z6中所描述的化学方法，由2-氯-N-(3,4-二甲氧基苯甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z33)(27％产率)。LCMS m/z＝450.2[M+H+]。
实例Z34.((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z34)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-3-甲基吡咯烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z34)(33mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(3H,d,J＝6.8Hz),1.45(1H,m),1.63(3H,d,J＝7.2Hz),2.00(1H,m),2.23(1H,m),3.23(1H,m),3.63(1H,m),3.78-3.88(2H,m),5.22(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.43(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,m),7.70(1H,m),7.94(1H,d,J＝5.6Hz),8.48(1H,m),8.68(1H,m)ppm。LCMS m/z＝368.1[M+H+]。
实例Z35.N-(哒嗪-3-基甲基)-2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-(1-(吡啶-3-基)丙基)-2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z35)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用哒嗪-3-基甲胺(可购自Princeton Bio，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.41mmol)，制备标题化合物(Z35)(7.2mg，4.6％产率)。LCMS m/z＝379.1[M+H+]。也分离出2-氯-N-(哒嗪-3-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(12mg，10％产率)，LCMS m/z＝306.2[M+H+]；和2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(19mg，15％产率)。LCMS m/z＝316.1[M+H+]。
实例Z36.((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z36)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(2S)-2-甲基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z36)(37mg，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(3H,d,J＝6.0Hz),1.56-1.73(2H,m),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.89(1H,m),1.97(1H,m),3.66-3.77(2H,m),4.38(1H,m),5.22(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.43(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.71(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.94(1H,d,J＝5.6Hz),8.48(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.68(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝368.1[M+H+]。
实例Z37.((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z37)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(2R)-2-甲基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z37)(35mg，95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.31(3H,d,J＝6.8Hz),1.61(1H,m),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.82(1H,m),1.93-2.01(2H,m),3.70-3.84(2H,m),4.43(1H,m),5.22(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.41(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.71(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.93(1H,d,J＝5.6Hz),8.49(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.68(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝368.1[M+H+]。
实例Z38.(2-((3,4-二甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸盐酸盐的合成：在室温下，搅拌羟基锂(4mg，0.1700mmol)和2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(13.3mg，0.04mmol)于甲醇(0.8mL)/THF(0.2mL)/水(0.2mL)混合物中的混合物2小时。浓缩反应混合物，使用1N HCl溶液来调整pH到6，所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用MgSO4脱水，过滤且浓缩，得到粗2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸盐酸盐(15mg，112％产率)。LCMS m/z＝346.1[M+H+]。
(2-((3,4-二甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z38)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由粗2-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸盐酸盐，制备标题化合物(Z38)(38％产率)。LCMS m/z＝399.1[M+H+]。
实例Z39.(2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成.使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用苯甲胺(可购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(124mg，0.51mmol)，制备标题化合物(42mg，26％产率)。LCMS m/z＝314.1[M+H+]。也分离出N-苯甲基-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(12mg，9％产率)，LCMS m/z＝306.2[M+H+]；和N-苯甲基-2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(7.2mg，5％产率)。LCMS m/z＝379.1[M+H+]。
(2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z39)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z39)(78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75-1.79(4H,m),3.29(2H,m),3.52(2H,m),4.58(2H,d,J＝8.8Hz),7.18(1H,m),7.22(1H,m),7.27-7.32(4H,m),7.86(1H,br t,J＝6.8Hz),8.25(1H,d,J＝2.8Hz)ppm。LCMS m/z＝339.2[M+H+]。
实例Z40.(S)-(2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z40)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z40)(24％产率)。LCMS m/z＝355.1[M+H+]。
实例Z41.(S)-N,N-二乙基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N,N-二乙基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z41)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用二乙胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z41)(100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(3H,t,J＝6.8Hz),1.27(3H,t,J＝7.2Hz),1.62(3H,d,J＝6.8Hz),3.38-3.48(2H,m),3.53-3.59(2H,m),5.26(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.41(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.70(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz),7.89(1H,d,J＝5.6Hz),8.48(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),8.68(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝356.1[M+H+]。
实例Z42.(S)-N-苯甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-苯甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z42)的合成：使用类似于在实例Z6中所描述的化学方法，由N-苯甲基-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z42)(13％产率)。LCMS m/z＝390.2[M+H+]。
实例Z43.(2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z43)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((哒嗪-3-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z43)(89％产率)。LCMS m/z＝341.1[M+H+]。
实例Z44.N-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-(1-(吡啶-3-基)乙基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z44)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用1-(吡啶-3-基)乙-1-胺(Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(112mg，0.46mmol)，制备标题化合物(Z44)(32mg，17％产率)。LCMS m/z＝405.2[M+H+]。也分离出2-氯-N-(1-(吡啶-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(16mg，11％产率)，LCMS m/z＝319.1[M+H+]；和2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(60mg，39％产率)。LCMS m/z＝329.1[M+H+]。
实例Z45.N-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z45)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(5-甲基-3-吡啶基)甲胺(购自Oxchem，伊利诺伊州伍德戴尔)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(112mg，0.46mmol)，制备标题化合物(Z45)(88mg，47％产率)。LCMS m/z＝405.2[M+H+]。也分离出2-氯-N-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(10mg，7％产率)，LCMS m/z＝319.2[M+H+]；和2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(27mg，18％产率)。LCMS m/z＝329.1[M+H+]。
实例Z46.((R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z46)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-2-基甲醇(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z46)(89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.64(1H,m),1.79(1H,m),1.95(1H,m),2.24(1H,m),3.54(1H,m),3.72-3.80(2H,m),4.25(1H,m),4.42(1H,m),5.19(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.48(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.70(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.94(1H,d,J＝5.6Hz),8.48(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.68(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z47.((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z47)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-2-基甲醇(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-[[(1S)-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z47)(82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.70-1.84(2H,m),1.91(1H,m),2.08(1H,m),3.62(1H,m),3.73(1H,dd,J＝12.0,6.4Hz),3.82(1H,dd,J＝12.0,3.2Hz),3.96(1H,m),4.46(1H,m),5.19(1H,m),5.45(1H,d,J＝6.4Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.70(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.93(1H,d,J＝5.6Hz),8.47(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.69(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z48.((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z48)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z48)(87％产率)。).LCMSm/z＝372.2[M+H+]。
实例Z49.N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z49)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(ACS Scientific，新泽西州伯克利高地)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z49)(51％产率)。).LCMS m/z＝421.3[M+H+]。
实例Z50.(2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z50)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z50)(85％产率)。).LCMS m/z＝354.2[M+H+]。
实例Z51.N-苯甲基-2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-苯甲基-2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z51)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用苯甲胺替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(124mg，0.51mmol)，制备标题化合物(Z51)(82mg，43％产率)。LCMS m/z＝375.2[M+H+]。也分离出N-苯甲基-2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(15mg，9％产率)，LCMS m/z＝304.1[M+H+]；和2-(苯甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(42mg，26％产率)。LCMS m/z＝314.1[M+H+]。
实例Z52.((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐的合成：将2-[[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(71mg，0.23mmol)溶解于6N HCl(2.5mL)中，且在100℃下搅拌2h。在60℃的浴温度下，将反应混合物真空蒸发到干燥，且在高真空下干燥残余物，得到呈黄色固体状的(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(84mg，100％产率)其无需进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝301.1[M+H+]。
((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z52)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z52)(93％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.00(1H,m),2.31(1H,m),3.76-4.12(3H,m),4.46(1H,m),5.21-5.35(2H,m),6.06(1H,m),7.17(1H,dd,J＝7.2,4.8Hz),7.20(1H,d,J＝5.6Hz),7.36(1H,m),7.63(1H,m),7.94(1H,dd,J＝5.6,2.4Hz),8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝372.2[M+H+]。
实例Z53.((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z53)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z53)(90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.95(1H,m),2.25(1H,m),3.72-4.09(4H,m),5.10-5.32(2H,m),5.99(1H,m),7.15(1H,m),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.36(1H,m),7.62(1H,m),7.94(1H,dd,J＝7.2,5.6Hz),8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝372.2[M+H+]。
实例Z54.N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z54)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(2-吡啶基)乙胺替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(92mg，0.38mmol)，制备标题化合物(Z54)(51mg，33％产率)。LCMS m/z＝405.2[M+H+]。也分离出(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(62mg，50％产率)。LCMS m/z＝329.1[M+H+]。
实例Z55.氮杂环丁-1-基(2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
氮杂环丁-1-基(2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z55)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z55)(22％产率)。).LCMS m/z＝340.1[M+H+]。
实例Z56.(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z56)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z56)(17％产率)。LCMS m/z＝370.3[M+H+]。
实例Z57.N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z57)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基-3-吡啶基)甲胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z57)(16％产率)。LCMS m/z＝421.3[M+H+]。
实例Z58.((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z58)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z58)(13％产率)。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z59.((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z59)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z59)(39％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.91-2.07(2H,m),3.62-3.88(3H,m),4.20(1H,m),4.51(1H,m),5.25(1H,m),6.03(1H,m),7.15-7.21(2H,m),7.38(1H,m,7.64(1H,m),7.94(1H,d,J＝5.6Hz),8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z60.(R)-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮：
(R)-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(Z60)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用((3R)-3-氟吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z60)(55％产率)。LCMS m/z＝376.1[M+H+]。
实例Z61.氮杂环丁-1-基(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
氮杂环丁-1-基(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z61)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z61)(51％产率)。LCMS m/z＝344.1[M+H+]。
实例Z62.(S)-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z62)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z62)(54％产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.94-2.03(2H,m),3.67-3.70(1H,m)3.76-3.79(1H,m),3.90(2H,m),4.40-4.45(1H,m),4.75(2H,s),7.20(1H,dd,J＝5.6,0.8Hz),7.65(1H,m),8.13(1H,dd,J＝5.6,0.8Hz),8.32(1H,m),8.45(1H,m)ppm。LCMSm/z＝374.1[M+H+]。
实例Z63.((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z63)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-3-甲基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z63)(83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(3H,d,J＝5.6Hz),1.51(1H,m),1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.99(1H,m),2.25(1H,m),3.20(1H,m),3.64(1H,m),3.85(1H,m),4.04(1H,m),5.22(1H,m),5.42(1H,m),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,m),7.70(1H,m),7.94(1H,d,J＝5.6Hz),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝368.1[M+H+]。
实例Z64.(S)-N-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z64)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用5-(氨甲基)吡啶-2-甲腈盐酸盐(可购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐制备标题化合物(Z64)(65％产率)。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
实例Z65.(S)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z65)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用6-甲氧基吡啶-3-胺(可购自Pharma Block，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z65)(97％产率)。LCMS m/z＝407.1[M+H+]。
实例Z66.(R)-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(R)-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z66)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z66)(11％产率)。LCMSm/z＝374.1[M+H+]。
实例Z67.2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z67)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基-3-吡啶基)甲胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z67)(57％产率)。LCMS m/z＝325.1[M+H+]。
实例Z68.N-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z68)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(1-苯甲基-4-哌啶基)甲胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z68)(24％产率)。LCMS m/z＝492.2[M+H+]。
实例Z69.(S)-(4-(3-苯丙基)哌嗪-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(4-(3-苯丙基)哌嗪-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z69)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用1-(3-苯丙基)哌嗪(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z69)(68％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝7.2Hz),1.81(2H,m),2.28(2H,m),2.37(2H,t,J＝8.0Hz),2.51(2H,m),2.65(2H,t,J＝8.0Hz),3.60(2H,m),3.81(2H,m),5.21(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.44(1H,d,J＝7.2Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.18-7.24(4H,m),7.27-7.31(2H,m),7.69(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.90(1H,d,J＝5.6Hz),8.48(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.68(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝487.3[M+H+]。
实例Z70.(2-(((6-羟基吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(6-氟-2-吡啶基)甲胺(购自ACSScientific，新泽西州伯克利高地)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(112mg，0.46mmol)，制备标题化合物(12mg，7％产率)。LCMS m/z＝333.2[M+H+]。
2-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸and 2-(((6-羟基吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：在100℃下，搅拌2-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(12mg)和HCl于1,4-二恶烷中的4M溶液于DCM中的混合物2小时，浓缩且与甲苯共洗脱，得到2-[(6-氟-2-吡啶基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(LCMS m/z＝341.1[M+H+])与2-[(6-羟基-2-吡啶基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(LCMS m/z＝339.1[M+H+])的2:1混合物(通过LCMS)。混合物无需进一步分离即用于下一步骤中。
(2-(((6-羟基吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z70)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，通过将2-[(6-氟-2-吡啶基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和2-[(6-羟基-2-吡啶基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐与吡咯烷的混合物缩合，制备标题化合物(Z70)(42％产率)。LCMS m/z＝356.1[M+H+]。
实例Z71.(2-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((6-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z71)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，通过将2-[(6-氟-2-吡啶基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和在实例Z70中所制备的2-[(6-羟基-2-吡啶基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐与吡咯烷的混合物缩合，制备标题化合物(Z71)(32％产率)。LCMS m/z＝358.1[M+H+]。
实例Z72.N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)-2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z72)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(120mg，0.49mmol)，制备标题化合物(Z72)(26mg，10％产率)。LCMS m/z＝513.0[M+H+]。也分离出2-氯-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(31mg，17％产率)，LCMS m/z＝373.1[M+H+]；和2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(54mg，29％产率)，LCMS m/z＝383.1[M+H+]。
实例Z73.(S)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z73)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺(购自ACS Scientific，新泽西州伯克利高地)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z73)(51％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(3H,d,J＝6.8Hz),3.96(3H,s),4.68(2H,d,J＝6.0Hz),5.28(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.41(1H,d,J＝6.8Hz),6.67(1H,d,J＝7.6Hz),6.86(1H,d,J＝7.2Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.21(1H,dd,J＝7.6,4.8Hz),7.56(1H,dd,J＝7.6,7.2Hz),7.71(1H,dt,J＝7.6,1.6Hz),7.99(1H,d,J＝5.6Hz),8.47(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.56(1H,m),8.71(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝421.3[M+H+]。
实例Z74.N-(3-氟苯甲基)-2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-(3-氟苯甲基)-2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z74)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用3-氟苯甲胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(123mg，0.5mmol)，制备标题化合物(Z74)(55mg，26％产率)。LCMS m/z＝411.2[M+H+]。也分离出2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(74mg，44％产率)。LCMS m/z＝332.1[M+H+]。
实例Z75.(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z75)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z75)(38％产率)。LCMS m/z＝424.1[M+H+]。
实例Z76.吡咯烷-1-基(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
吡咯烷-1-基(2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z76)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z76)(21％产率)。LCMS m/z＝408.2[M+H+]。
实例Z77.2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基氧基)丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基氧基)丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z77)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z77)(69％产率)。LCMS m/z＝435.2[M+H+]。
实例Z78.N-(吡啶-2-基甲基)-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-(吡啶-2-基甲基)-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z78)的合成：向2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(242mg，1.0mmol)于NMP(4mL)中的溶液中，添加2-(氨甲基)吡啶(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)(620μL，6.0mmol)。在130℃下搅拌混合物隔夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用25％NaCl水溶液、盐水洗涤三次且进行干燥。将溶剂蒸发，且通过快速色谱(40g，HP silica，Teledyne Isco)，用20％到55％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的N-(吡啶-2-基甲基)-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(315mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.81(2H,d,J＝6.0Hz),4.85(2H,d,J＝6.0Hz),6.28(1H,m),7.18(1H,dd,J＝6.8,5.6Hz),7.22-7.25(2H,m),7.34(1H,d,J＝8.0Hz),7.39(1H,d,J＝8.0Hz),7.64(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.68(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),8.00(1H,d,J＝5.6Hz),8.57(1H,d,J＝4.8Hz),8.61(1H,m),8.91(1H,m)ppm。LCMS:m/z＝377.1[M+H+]。
实例Z79.(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z79)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z79)(35％产率)。LCMS m/z＝459.2[M+H+]。
实例Z80.(2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(4-(3-苯丙基)哌嗪-1-基)甲酮：
(2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(4-(3-苯丙基)哌嗪-1-基)甲酮(Z80)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用1-(3-苯丙基)哌嗪(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z80)(55％产率)。LCMS m/z＝490.3[M+H+]。
实例Z81.(R)-(2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(R)-(2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z81)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(R)-3-羟基吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z81)(72％产率)。LCMS m/z＝373.1[M+H+]。
实例Z82.2-((3-氟苯甲基)氨基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-((3-氟苯甲基)氨基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z82)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基-3-吡啶基)甲胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z82)(17％产率)。LCMS m/z＝424.2[M+H+]。
实例Z83.N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z83)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基-3-吡啶基)甲胺盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-((1-(吡啶-3-基)丙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯二盐酸盐，制备标题化合物(Z83)(31％产率)。LCMS m/z＝434.3[M+H+]。
实例Z84.(2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z84)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3-氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z84)(10％产率)。LCMS m/z＝357.2[M+H+]。
实例Z85.N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z85)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-咪唑-1-基乙胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由乙基2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备标题化合物(Z85)(20％产率)。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z86.((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z86)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-3-甲基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z86)(65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.08(3H,d,J＝6.8Hz),1.49(1H,m),1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.01(1H,m),2.24(1H,m),3.20(1H,m),3.63-3.90(3H,m),5.27(1H,m),6.03(1H,m),7.16(1H,m),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,m),7.92(1H,d,J＝5.6Hz),8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝368.1[M+H+]。
实例Z87.((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-甲基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z87)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-3-甲基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z87)(71％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.07(3H,d,J＝6.8Hz),1.51(1H,m),1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.01(1H,m),2.26(1H,m),3.22(1H,dd,J＝12.4,8.0Hz),3.66(1H,m),3.86(1H,m),4.14(1H,m),5.26(1H,m),6.03(1H,m),7.16(1H,m),7.20(1H,d,J＝5.6Hz),7.62(1H,m),7.92(1H,d,J＝5.6Hz),8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝368.1[M+H+]。
实例Z88.N-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z88)的合成.使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(2-甲基-3-吡啶基)甲胺(购自Princeton BioMolecular Research，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(120mg，0.49mmol)制备标题化合物(Z88)(78mg，39％产率)。LCMS m/z＝405.2[M+H+]。也分离出2-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(45mg，28％产率)。LCMSm/z＝329.1[M+H+]。
实例Z89.(S)-N-(吡啶-2-基甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(吡啶-2-基甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z89)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡啶-2-基甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z89)(72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(3H,d,J＝7.2Hz),4.78(2H,d,J＝5.6Hz),5.29(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.51(1H,d,J＝7.2Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.20(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.26(1H,m),7.31(1H,d,J＝8.0Hz),7.70(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.77(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz),7.99(1H,d,J＝5.6Hz),8.46(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),8.67(1H,d,J＝4.8Hz),8.77(1H,d,J＝2.0Hz),8.84(1H,m)ppm。LCMS m/z＝391.1[M+H+]。
实例Z90.(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z90)的合成：向2-[[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(31mg，0.10mmol)于1,4-二恶烷(2mL)中的溶液中，添加氮杂环丁烷(67μL，1.0mmol)。在110℃下搅拌如此获得的混合物3h，且LCMS指示反应完成。真空浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(12g，HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM:MeOH:NH4OH，100:10:1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(30mg，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.29-2.39(2H,m),4.24(2H,t,J＝7.2Hz),4.49(1H,m),4.77(1H,m),5.24(1H,五重峰,J＝6.8Hz),6.02(1H,d,J＝6.8Hz),7.16-7.19(2H,m),7.43(1H,d,J＝8.0Hz),7.63(1H,t,J＝8.0Hz),7.94(1H,d,J＝5.6Hz),8.57(1H,d,J＝4.0Hz)ppm。LCMS:340.2[M+H+]。
实例Z91.(2-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z91)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z91)(83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.86-1.89(4H,m),2.66(3H,s),3.69-3.72(2H,m),3.78(2H,m),4.71(2H,d,J＝6.0Hz),5.59(1H,br s),7.15(1H,dd,J＝7.8,5.2Hz)7.22(1H,d,J＝5.6Hz),7.70(1H,m),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.45(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝354.2[M+H+]。
实例Z92.(S)-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z92)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z92)(71％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),4.51(2H,t,J＝8.0Hz),4.68(1H,m),5.01(1H,m),5.19(1H,m),6.07(1H,m),7.18-7.22(2H,m),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.65(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.59(1H,dd,J＝4.0,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝376.1[M+H+]。
实例Z93.(2-(((5-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-(((5-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(5-氯吡啶-3-基)甲胺(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.41mmol)制备标题化合物(13mg，9％产率)。LCMS m/z＝349.1[M+H+]。
(2-(((5-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z93)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z93)(20％产率)。LCMS m/z＝374.1[M+H+]。
实例Z94.N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z94)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基-3-吡啶基)甲胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((2-甲基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z94)(29％产率)。LCMS m/z＝421.1[M+H+]。
实例Z95.(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-((吡啶-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯的合成：将N-(2-吡啶基甲基)-2-(2-吡啶基甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(279mg，0.74mmol)溶解于12NHCl(7.4mL)中，且在100℃下搅拌36h。在60℃的浴温度下，将反应混合物真空蒸发到干燥，且将残余物溶解于甲醇(15mL)中。在室温下，向溶液中添加亚硫酰二氯(740μL，7.4mmol)。在60℃下搅拌反应混合物4h，随后浓缩反应混合物到干燥，且将残余物溶解于DCM/MeOH(10:1，50mL)中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4脱水。将溶剂蒸发，且通过快速硅胶色谱(24g HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体的2-((吡啶-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(204mg，92％产率)。LCMS m/z＝301.1[M+H+]。
(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z95)的合成：向2-(2-吡啶基甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(30mg，0.10mmol)于1,4-二恶烷(2mL)中的溶液中，添加吡咯烷(84μL，1.0mmol)。在110℃下搅拌如此获得的混合物3h，且观测到反应完成。真空浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(12g，HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM:MeOH:NH4OH，100:10:1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(2-((吡啶-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(30mg，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.90(4H,m),3.72(2H,m),3.92(2H,m),4.84(2H,d,J＝5.2Hz),6.13(1H,t,J＝5.2Hz),7.19(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.23(1H,d,J＝5.6Hz),7.65(1H,d,J＝8.0Hz),7.64(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.59(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝340.1[M+H+]。
实例Z96.(S)-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z96)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3,3-二氟吡咯烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z96)(67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),2.31-2.39(2H,m),3.92(2H,t,J＝7.6Hz),4.01(1H,t,J＝12.4Hz),4.33(1H,m),5.20(1H,m),6.04(1H,m),7.18(1H,m),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.36(1H,d,J＝8.0Hz),7.64(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.96(1H,d,J＝5.6Hz),8.59(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz)ppm。LCMSm/z＝390.0[M+H+]。
实例Z97.(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z97)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由乙基2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备标题化合物(Z97)(53％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.57(2H,dt,J＝12.0,0.8Hz),4.77(2H,d,J＝6.4Hz),4.98(2H,t,J＝12.0Hz),5.51(1H,t,J＝4.8Hz),7.24(1H,d,J＝5.6Hz),7.45(1H,m),8.03(1H,d,J＝5.6Hz),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.48(1H,s)ppm。LCMS m/z＝380.1[M+H+]。
实例Z98.(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z98)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐(购自Parkway Scientific，纽约洲纽约市)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由乙基2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备标题化合物(Z98)(47％产率)。LCMS m/z＝374.0[M+H+]。
实例Z99.(S)-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(Z99)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由乙基2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备标题化合物(Z99)(56％产率)。LCMS m/z＝376.1[M+H+]。
实例Z100.(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z100)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇盐酸盐(购自Matrix Scientific，南卡罗来纳州哥伦比亚)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z100)(54％产率)。LCMS m/z＝356.1[M+H+]。
实例Z101.(S)-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z101)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z101)(54％产率)。LCMS m/z＝356.1[M+H+]。
实例Z102.(S)-N-((5-氰基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-氯-N-((5-氰基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和2-(((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用5-(氨甲基)吡啶-3-甲腈(购自Ox-Chem，加利福尼亚州欧文代尔)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.82mmol)制备标题化合物，得到2-氯-N-((5-氰基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(92mg，33％产率)，LCMS m/z＝340.1[M+H+]；和2-(((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(51mg，20％产率)。LCMS m/z＝330.0[M+H+]。
(S)-N-((5-氰基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z102)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(2-吡啶基)乙胺替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺，由2-氯-N-((5-氰基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(25mg，0.07mmol)，制备标题化合物(Z102)(14mg，49％产率)。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
实例Z103.(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-((吡啶-3-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(R)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-((吡啶-3-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z103)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-((吡啶-3-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z103)(45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.99-2.05(2H,m),3.81(1H,m),3.85-3.89(2H,m),4.06(1H,m),4.50(1H,m),4.71-4.78(2H,m),5.60(1H,m),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.27(1H,m),7.72(1H,td,J＝4.8,1.6Hz),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.51(1H,d,J＝5.6Hz),8.66(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝356.1[M+H+]。
实例Z104.(S)-N-((5-氰基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((5-氰基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z104)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(3-吡啶基)乙胺替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺，由2-氯-N-((5-氰基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(25mg，0.07mmol)，制备标题化合物(Z104)(16mg，51％产率)。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
实例Z105和106.(S)-恶唑啶-3-基(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮和(S)-N-(2-羟乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺
(S)-恶唑啶-3-基(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮和(S)-N-(2-羟乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z105和Z106)的合成：向2-[[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)于DMF(2mL)中的溶液中，添加恶唑啶(14.6mg，0.2mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(70μL，0.4mmol)。在室温下搅拌如此获得的混合物4h，且反应混合物用乙酸乙酯稀释且用5％NaHCO3、水和盐水洗涤，随后用MgSO4脱水。真空蒸发溶剂，且通过快速硅胶色谱(12g HP silica，Teledyne Isco)，用15％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的第一洗脱物(S)-恶唑啶-3-基(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(10mg，28％产率)(LCMSm/z＝356.1[M+H+])和呈淡黄色固体状的第二洗脱物(S)-N-(2-羟乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(14mg，41％产率)(LCMS m/z＝344.1[M+H+])。
实例Z107.(S)-N-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z107)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用[6-(环丙基-甲氧基)-3-吡啶基]甲胺(购自Enamine，纽约蒙茅斯章克申)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐制备标题化合物(Z107)(51％产率)。LCMS m/z＝461.1[M+H+]。
实例Z108.(S)-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z108)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z108)(27％产率)。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z109.(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z109)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇盐酸盐(购自Matrix Scientific，南卡罗来纳州埃尔金)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由乙基2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备标题化合物(Z109)(41％产率)。LCMS m/z＝360.1[M+H+]。
实例Z110.(S)-N-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z110)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(3-吡啶基)乙-胺替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺，由2-氯-N-((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z110)(57％产率)。LCMS m/z＝421.1[M+H+]。
实例Z111.(S)-N-乙基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-乙基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z111)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用乙胺盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z111)(52％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(3H,t,J＝6.4Hz),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),3.50(2H,m),5.26(1H,五重峰,J＝6.8Hz),6.13(1H,d,J＝6.8Hz),7.18(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.2Hz),7.20(1H,d,J＝5.6Hz),7.36(1H,d,J＝8.0Hz),7.64(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.86(1H,m),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.59(1H,m)ppm。LCMS m/z＝328.1[M+H+]。
实例Z112.(2-((2-(吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-((2-(吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用2-(3-吡啶基)丙-2-胺(购自Astatech，宾夕法尼亚州布里斯托尔)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.82mmol)，制备标题化合物，得到2-((2-(吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(17mg，6％产率)。LCMS m/z＝341.1[M+H+]。
(2-((2-(吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z112)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-((2-(吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z112)(43％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.72-1.76(2H,m),1.61-1.64(2H,m),1.80(6H,s),3.04(2H,m),3.59(2H,t,J＝6.8Hz),5.77(1H,s),7.11(1H,d,J＝5.6Hz),7.28(1H,m),7.86(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.92(1H,d,J＝5.6Hz),8.47(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.78(1H,dd,J＝2.2,0.8Hz)ppm。LCMS m/z＝368.1[M+H+]。
实例Z113.(S)-N-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z113)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]甲胺(购自Cambridge Chemical，英国剑桥)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z113)(20％产率)。LCMS m/z＝355.1[M+H+]。
实例Z114.(2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-((2-(吡啶-3-基)丙-2-基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z114)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z114)(96％产率)。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z115.(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z115)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由乙基2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备标题化合物(Z115)(44％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.30(3H,s),4.11(1H,ddd,J＝11.6,3.8,1,2Hz),4.22-4.25(1H,m),4.40(1H,ddd,J＝12.0,6.4,1.6Hz),4.45-4.50(1H,m),4.76-4.80(3H,m),5.50(1H,m),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.44(1H,dt,J＝9.2,2.0Hz),8.00(1H,d,J＝6.0Hz),8.39(1H,d,J＝2.8Hz),8.47(1H,s)ppm。LCMS m/z＝374.0[M+H+]。
实例Z116.氮杂环丁-1-基(2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
氮杂环丁-1-基(2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z116)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z116)(71％产率)。LCMS m/z＝356.1[M+H+]。
实例Z117.(2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z117)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z117)(85％产率)。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z118.(R)-(2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(R)-(2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z118)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-3-羟基吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氯吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z118)(27％产率)。LCMS m/z＝389.1[M+H+]。
实例Z119.(3-羟基氮杂环丁-1-基)(2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(3-羟基氮杂环丁-1-基)(2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z119)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-(((5-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z119)(59％产率)。LCMSm/z＝372.0[M+H+]。
实例Z120.(2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用3-氯苯甲胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(220mg，0.92mmol)制备标题化合物，得到2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(115mg，36％产率)。LCMS m/z＝348.0[M+H+]。
(2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z120)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z120)(58％产率)。LCMS m/z＝373.1[M+H+]。
实例Z121.氮杂环丁-1-基(2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
氮杂环丁-1-基(2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z121)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z121)(47％产率)。LCMS m/z＝359.0[M+H+]。
实例Z122.(2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-((3-氯苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z122)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3-氯苯甲基)-氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z122)(44％产率)。LCMS m/z＝375.0[M+H+]。
实例Z123.2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(2-羟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(2-羟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z123)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-氨基乙醇(购自Combi-Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由乙基2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备标题化合物(Z123)(31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(2H,dt,J＝10.4,5.6Hz),3.85(2H,t,J＝4.8Hz),4.74(2H,d,J＝6.0Hz),5.65(1H,m),7.22(1H,d,J＝5.6Hz),7.48(2H,dt,J＝8.4,2.0Hz),8.15(1H,br s),8.37(1H,d,J＝2.8Hz),8.55(1H,s)ppm。LCMS m/z＝348.0[M+H+]。
实例Z124.((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用2-甲氧基-1-(3-吡啶基)乙胺盐酸盐(购自Aurum Pharmatech，新泽西州富兰克林公园)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(215mg，0.88mmol)制备标题化合物，得到2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(58mg，18％产率)。LCMSm/z＝359.1[M+H+]。
((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z124)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z124)(31％产率)。LCMS m/z＝400.1[M+H+]。
实例Z125.(S)-(2-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-2-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸盐酸盐的合成：使用类似于在实例Z1中所描述的化学方法，使用(S)-1-(3-氟苯基)乙-1-胺(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(1S)-1-(3-吡啶基)乙胺，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物。LCMS m/z＝301.1[M+H+]。
(S)-(2-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z125)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸盐酸盐和吡咯烷，制备标题化合物(Z125)(28％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),1.76-1.89(4H,m),3.51(1H,m),3.63-3.71(2H,m),3.77(1H,m),5.15(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.43(1H,d,J＝6.8Hz),6.91(1H,m),7.09(1H,dt,J＝9.6,2.0Hz),7.16(1H,d,J＝8.0Hz),7.18(1H,J＝5.6Hz),7.28(1H,m),7.94(1H,d,J＝5.6Hz)ppm。LCMS m/z＝371.1[M+H+]。
实例Z126.氮杂环丁-1-基(2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
氮杂环丁-1-基(2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z126)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z126)(31％产率)。LCMSm/z＝400.1[M+H+]。
实例Z127.(2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z127)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z127)(31％产率)。LCMS m/z＝400.1[M+H+]。
实例Z128.(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z128)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸盐酸盐和氮杂环丁烷，制备标题化合物(Z128)(25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),2.26-2.39(2H,m),4.24(2H,t,J＝8.0Hz),4.40(1H,m),4.69(1H,m),5.18(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.36(1H,d,J＝6.8Hz),6.92(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.08(1H,dt,J＝10.0,2.0Hz),7.15(1H,d,J＝8.0Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.28(1H,m),7.96(1H,d,J＝5.6Hz)ppm。LCMS m/z＝357.2[M+H+]。
实例Z129.(2-(((S)-1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z129)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸盐酸盐和(S)-吡咯烷-3-醇，制备标题化合物(Z129)(44％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),1.82-1.98(2H,m),3.66(1H,m),3.76(1H,m),3.81-3.85(2H,m),4.44(1H,m),5.13(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.44(1H,d,J＝6.8Hz),6.92(1H,m),7.10(1H,m),7.16(1H,d,J＝8.0Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.28(1H,m),7.95(1H,d,J＝5.6Hz)ppm。LCMS m/z＝387.1[M+H+]。
实例Z130.(2-(((6-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-(((5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(5-氟-2-吡啶基)甲胺(购自Ox-Chem，伊利诺伊州伍德戴尔)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.82mmol)，制备标题化合物，得到2-(((5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(60mg，22％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.91(4H,dt,J＝10.0,3.6Hz),3.73(2H,m),3.82(2H,m),4.81(2H,dd,J＝5.6,1.2Hz),6.02(1H,q,J＝3.6Hz),7.22(1H,d,J＝5.6Hz),7.36(2H,dd,J＝6.4,2.0Hz),7.95(1H,d,J＝6.4Hz),8.43(1H,t,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝359.1[M+H+]。
(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z130)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z130)(27％产率)。LCMS m/z＝358.1[M+H+]。
实例Z131.(S)-(2-(((6-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(2-(((5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z131)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-2-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z131)(27％产率)。LCMS m/z＝358.1[M+H+]。
实例Z132.(2-(((S)-1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z132)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(3-氟苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸盐酸盐和(R)-吡咯烷-3-醇，制备标题化合物(Z132)(49％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),1.93-1.99(2H,m),3.66(1H,m),3.78(1H,m),3.85(1H,m),4.06(1H,m),4.48(1H,m),5.15(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.43(1H,d,J＝6.8Hz),6.92(1H,m),7.10(1H,m),7.17(1H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.27(1H,m),7.94(1H,d,J＝5.6Hz)ppm。LCMS m/z＝387.2[M+H+]。
实例Z133.(2-甲基氮杂环丁-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(2-甲基氮杂环丁-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z133)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-甲基氮杂环丁烷(购自Synnovator，北卡罗来纳州德罕)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z133)(45％产率)。LCMS m/z＝354.2[M+H+]。
实例Z134.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯的合成：使用类似于在实例Z1中所描述的化学方法，使用(S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-胺(购自Bellen，中国北京)替代(1S)-1-(3-吡啶基)乙胺，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物。LCMS m/z＝333.0[M+H+]。
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z134)的合成：使用类似于在实例Z2中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代氮杂环丁烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯，制备标题化合物(Z134)(70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.85-1.89(4H,m),3.58(1H,m),3.69(2H,t,J＝5.6Hz),3.78(1H,m),5.23(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.41(1H,d,J＝6.8Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.44(1H,dt,J＝9.2,2.4Hz),7.94(1H,d,J＝5.6Hz),8.34(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,d,J＝2.4Hz)ppm。LCMS m/z＝372.1[M+H+]。
实例Z135.3-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸叔丁酯：
3-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸叔丁酯(Z135)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用咪唑啶-1-甲酸叔丁酯(购自OxChem，伊利诺伊州伍德戴尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由乙基2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备标题化合物(Z135)(59％产率)。LCMS m/z＝459.2[M+H+]。
实例Z136.(2-((3-氟-5-甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮：
2-((3-氟-5-甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(3-氟-5-甲氧基-苯基)甲胺(购自ActivateScientific，中国上海)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(255mg，1.05mmol)，制备标题化合物，得到2-((3-氟-5-甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(58mg，15％产率)。LCMS m/z＝362.1[M+H].
(2-((3-氟-5-甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z136)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-甲基氮杂环丁-3-醇盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3-氟-5-甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z136)(36％产率)。LCMS m/z＝403.1[M+H+]。
实例Z137.(2-((3-氟-5-甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-((3-氟-5-甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z137)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3-氟-5-甲氧基苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z137)(61％产率)。LCMS m/z＝389.1[M+H+]。
实例Z138.(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z138)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和氮杂环丁-3-醇盐酸盐，制备标题化合物(Z138)(27％产率)。LCMS m/z＝356.1[M+H+]。
实例Z139.(S)-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z139)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐，制备标题化合物(Z139)(47％产率)。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z140.(S)-3-(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸叔丁酯：
(S)-3-(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸叔丁酯(Z140)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用咪唑啶-1-甲酸叔丁酯替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z140)(49％产率)。LCMS m/z＝455.1[M+H+]。
实例Z141.5-(((4-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)烟碱腈：
2-(((5-氰基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：在60℃下，搅拌2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(91mg，0.2700mmol)和羟基锂水合物(54.92mg，1.34mmol)于甲醇(0.8mL)/THF(0.2mL)/水(0.2mL)中的混合物2小时。浓缩反应混合物且与甲醇一起共洗脱，且随后与甲苯一起共洗脱。使用1N HCl溶液来将pH调整到6，所得混合物用乙酸乙酯萃取，有机萃取物用MgSO4脱水，过滤且浓缩，得到以下的混合物：2-[(5-氰基-3-吡啶基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(40mg，48％产率)，LCMS m/z＝312.0[M+H+]；和2-[(5-氨甲酰基-3-吡啶基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(40mg，45％产率)，LCMS m/z＝330.0[M+H+]。
5-(((4-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)烟碱腈(Z141)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由在先前步骤中所描述的混合物，制备标题化合物(Z141)(28％产率)。LCMS m/z＝365.1[M+H+]。
实例Z142.5-(((4-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)烟酰胺：
5-(((4-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)甲基)烟酰胺(Z142)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由在实例Z141步骤1中所获得的混合物，制备标题化合物(Z142)(24％产率)。LCMS m/z＝383.1[M+H+]。
实例Z143.(S)-3-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
(S)-3-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Z143)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(购自PharmaBlock，密苏里州森尼韦尔)，制备标题化合物(Z143)(24％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(9H,s),1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.70(1H,m),2.0(1H,m),2.3(1H,m),3.31-3.30(1H,m),3.32-3.6(2H,m),3.70(1H,m),4.55-4.65(1H,m),5.15-5.30(1H,m),7.18-7.21(2H,m),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.65(1H,dt,J＝7.6,2.0Hz),7.95(1H,m),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.59(1H,d,J＝4.0Hz)ppm。LCMS m/z＝469.3[M+H+]。
实例Z144.(S)-N-(2-甲氧基乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(2-甲氧基乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z144)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和2-甲氧基乙胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯))制备标题化合物(Z144)(49％产率)。LCMSm/z＝358.1[M+H+]。
实例Z145.(S)-N-(2-羟乙基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(2-羟乙基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z145)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和2-氨基乙醇，制备标题化合物(Z145)(49％产率)。LCMS m/z＝358.1[M+H+]。
实例Z146.2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z146)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-甲氧基乙胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由乙基2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备标题化合物(Z146)(85％产率)。LCMS m/z＝362.9[M+H+]。
实例Z147.(S)-N-环丁基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-环丁基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z147)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和环丁胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)，制备标题化合物(Z147)(56％产率)。LCMSm/z＝354.1[M+H+]。
实例Z148.(S)-咪唑啶-1-基(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-咪唑啶-1-基(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z148)的合成：用于1,4-二恶烷中的4M HCl溶液，处理(S)-3-(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸叔丁酯(26mg，0.05mmol)于DCM中的溶液30min。浓缩所得混合物，通过快速硅胶色谱(8g HP silica，Teledyne Isco)，用10％到80％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到(S)-咪唑啶-1-基(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(24mg，100％)。LCMS m/z＝355.1[M+H+]。
实例Z149.(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮：
(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮(Z149)的合成：使用类似于在实例Z148中所描述的化学方法，由3-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z149)(100％产率)。LCMS m/z＝359.1[M+H+]。
实例Z150.2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-((S)-吡咯烷-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-((S)-吡咯烷-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z150)的合成：使用类似于在实例Z148中所描述的化学方法，由(S)-3-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z150)(100％产率)。LCMS m/z＝369.2[M+H+]。
实例Z151.(S)-N-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z151)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和(1-苯甲基-4-哌啶基)甲胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)，制备标题化合物(Z151)(31％产率)。LCMS m/z＝387.3[M+H+]。
实例Z152.(S)-(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
6-硝基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：在0℃下，在搅拌下向硫酸(80mL)与HNO3(80mL)的混合物中，逐滴添加噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)(15g，89.2mmol)。在室温下搅拌所得溶液30min，且随后添加冰/水。通过过滤收集沉淀且真空干燥，得到呈黄色固体状的6-硝基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10g，53％产率)。LCMS m/z＝244.7[M+H+]。
2,4,6-三氯噻吩并[3,2-d]嘧啶的合成：在180℃下，搅拌6-硝基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10g，46.9mmol)于苯基磷酰二氯(100mL)中的溶液4h。将反应混合物冷却到100℃且添加冰水。通过过滤收集沉淀，且通过硅胶柱色谱，用二氯甲烷/石油醚(100:1)洗脱来纯化滤液，得到呈白色固体状的2,4,6-三氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(2.5g，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(1H,s)ppm。LCMS m/z＝238.9[M+H+]。
2,6-二氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶的合成：向2,4,6-三氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(20g，83.5mmol)于1,4-二恶烷(300mL)中的溶液中，添加碳酸钾(23.2g，168mmol)于水(60mL)中的溶液、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(30.4g，84.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(3g，4.3mmol)。在100℃下搅拌所得溶液1h，且随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(3/100)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的2,6-二氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(19g，83％产率)。LCMS m/z＝274.8[M+H+]。
2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：向2,6-二氯-4-(1-乙氧基乙烯基)噻吩并[3,2-d]嘧啶20g，72.7mmol)于二恶烷(500mL)中的溶液中，添加NaIO4(31.24g，146mmol)于水(250mL)中的溶液和KMnO4(2.3g，14.6mmol)。在50℃下搅拌所得溶液2h，且随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(5/100)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体状的2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(12g，60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(3H,t,J＝4.0Hz),4.50(2H,q,J＝4.0Hz),7.9(1H,s)ppm。LCMS m/z＝276.9[M+H+]。
2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：向2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(12g，43.3mmol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中，添加LiOH(4.2g，175.4mmol)于水(50mL)中的溶液。在室温下搅拌所得溶液1h，且用水稀释。用盐酸将溶液的pH值调整到2。通过过滤收集沉淀且真空干燥，得到呈棕色固体状的2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(9.8g，91％产率)。LCMSm/z＝248.7[M+H+]。
(2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的合成：在氮气气氛下，向2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(1g，4.0mmol)于乙二酰二氯(10mL)中的溶液中添加DMF(50mg 0.68mmol)，且在室温下搅拌如此获得的溶液2h。真空浓缩反应混合物，且将残余物溶解于DCM(10mL)中，且添加吡咯烷(284mg，4.0mmol)、TEA(2g，20mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(866mg，71％产率)。LCMS m/z＝301.8[M+H+]。
(S)-(6-氯-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的合成：向(2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(750mg，2.48mmol)于NMP(8mL)中的溶液中，添加(1S)-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺(912mg，7.47mmol)和DIEA(2.89g，22.36mmol)。在130℃下搅拌所得溶液3h。随后，反应物通过添加100mL水来淬灭，且用3×100mL乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层，且通过快速硅胶色谱，用DCM/甲醇(25/1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-(6-氯-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(360mg，37％产率)。LCMS m/z＝387.9[M+H+]。
(S)-(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z152)的合成：向(S)-(6-氯-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(300mg，0.775mmol)于n-BuOH(1mL)中的溶液中，添加甲胺于MeOH(1mL)中的2M溶液。在微波照射下，于110℃下搅拌所得溶液2h。浓缩反应混合物，且通过制备型HPLC(C-18OBD柱，和水-乙腈的梯度洗脱系统)来纯化残余物，得到(S)-(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(70mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(3H,d,J＝6.8Hz),1.70-1.85(4H,m),2.83(3H,d,J＝4.8Hz),3.40-3.55(3H,m),3.85(1H,m),5.06(1H,q,J＝6.8Hz),5.70(1H,s),7.29-7.34(2H,m),7.70(1H,m),7.76(1H,m),8.38(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.58(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝383.1[M+H+]。
实例Z153.(S)-氮杂环丁烷-1-基(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z153)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z153)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(3H,d,J＝7.2Hz),2.23-2.29(2H,m),2.84(3H,d,J＝4.8Hz),3.95-4.06(2H,m),4.35(1H,m),4.67(1H,m),5.10(1H,q,J＝7.2Hz),5.68(1H,s),7.29-7.33(2H,m),7.73(1H,m),7.76(1H,m),8.39(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.59(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝369.1[M+H+]。
实例Z154.N-环丁基-2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用吡嗪-2-基甲胺(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(224mg，0.92mmol)，制备标题化合物(54mg，18％产率)。LCMS m/z＝316.1[M+H+]。
N-环丁基-2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z154)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用环丁胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z154)(32％产率)。LCMS m/z＝341.1[M+H+]。
实例Z155.氮杂环丁-1-基(2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
氮杂环丁-1-基(2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z155)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z155)(34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.27(2H,m),4.08(2H,t,J＝7.2Hz),4.55(2H,m),4.72(2H,d,J＝6.0Hz),7.22(1H,d,J＝5.6Hz),7.90(1H,t,J＝6.0Hz),8.29(1H,d,J＝5.6Hz),8.52(1H,m),8.56(1H,t,J＝2.0Hz)8.64(1H,s)ppm。LCMSm/z＝327.0[M+H+]。
实例Z156.(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z156)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z156)(38％产率)。LCMS m/z＝357.0[M+H+]。
实例Z157.N-(2-甲氧基乙基)-2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-(2-甲氧基乙基)-2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z157)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-甲氧基乙胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((吡嗪-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z157)(49％产率)。LCMS m/z＝345.0[M+H+]。
实例Z158.N-((1s,3R)-3-羟基环丁基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((1s,3R)-3-羟基环丁基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z158)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和3-氨基环丁醇盐酸盐(购自Combi-Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)，制备标题化合物(Z158)(46％产率)。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z159.N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z159)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和反式-3-氨基环丁醇盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)制备标题化合物(Z159)(50％产率)。LCMSm/z＝370.1[M+H+]。
实例Z160.(6-(甲氨基)-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-(甲氨基)-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z160)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用吡啶-3-基甲胺替代(S)-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z160)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.65-1.82(4H,m),2.84(3H,d,J＝6.8Hz),3.40-3.80(4H,m),4.56(2H,d,J＝6.0Hz),5.73(1H,s),7.22(1H,m),7.30 1H,m),7.33(1H,m),7.67-7.72(2H,m),8.49(1H,d,J＝4.0Hz)ppm。LCMS m/z＝369.1[M+H+]。
实例Z161.((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z161)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(R)-3-氟吡咯烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z161)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(3H,d,J＝6.8Hz),1.90-2.20(2H,m),2.84(3H,d,J＝4.8Hz),3.51(1H,m),3.70-3.85(2H,m),4.32(1H,m),5.10(1H,m),5.34(1H,m),5.71(1H,s),7.31(1H,m),7.37(1H,m),7.74-7.79(2H,m),7.76(1H,m),8.39(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.59(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝401.2[M+H+]。
实例Z162.N-((R)-2-羟丙基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((R)-2-羟丙基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z162)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(购自Combi-Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)，制备标题化合物(Z162)(35％产率)。LCMS m/z＝358.1[M+H+]。
实例Z163.N-((S)-2-羟丙基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((S)-2-羟丙基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z163)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和(S)--1-氨基-2-丙醇(购自Combi-Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)，制备标题化合物(Z163)(49％产率)。LCMS m/z＝358.1[M+H+]。
实例Z164.(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z164)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z164)(16mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),2.29-2.42(2H,m),4.25(2H,t,J＝8.0Hz),4.25(1H,m),4.69(1H,m),5.25(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.36(1H,d,J＝6.8Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.43(1H,dt,J＝9.2,2.0Hz),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.35(1H,d,J＝2.8Hz),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝358.1[M+H+]。
实例Z165.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z165)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用((S)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z165)(37mg，95％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝7.2Hz),1.90-2.05(2H,m),3.58(1H,m),3.77-3.86(3H,m),4.47(1H,m),5.21(1H,m),5.44(1H,d,J＝6.8Hz),7.18(1H,m),7.46(1H,m),7.96(1H,m),8.34(1H,m),8.53(1H,m)ppm。LCMS m/z＝388.1[M+H+]。
实例Z166.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z166)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代(S)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z166)(36mg，93％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝7.2Hz),1.90-2.02(2H,m),3.50(1H,m),3.78-3.86(3H,m),4.47(1H,m),5.20(1H,m),5.44(1H,m),7.18(1H,m),7.47(1H,m),7.96(1H,m),8.34(1H,m),8.53(1H,m)ppm。LCMS m/z＝388.1[M+H+]。
实例Z167.(R)-(1-(2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用3,5-二氟苯甲基-胺吡嗪-2-基甲胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.82mmol)，制备标题化合物(143mg，50％产率)。LCMS m/z＝316.1[M+H+]。
(R)-(1-(2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Z167)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(购自Combi-Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z167)(51％产率)。LCMS m/z＝490.1[M+H+]。
实例Z168.氮杂环丁-1-基(2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
氮杂环丁-1-基(2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z168)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z168)(30％产率)。LCMS m/z＝361.1[M+H+]。
实例Z169.2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)-N-(2-羟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)-N-(2-羟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z169)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-氨基乙醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z169)(42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.42(2H,q,J＝12.0,6.0Hz),3.56(2H,q,J＝12.0,6.0Hz),4.55(2H,m),4.86(1H,t,J＝5.2Hz),7.02-7.10(3H,m),7.23(1H,d,J＝5.6Hz),7.88(1H,t,J＝6.8Hz),8.33(1H,d,J＝8.0Hz)8.65(1H,br s)ppm。LCMS m/z＝365.1[M+H+]。
实例Z170.(S)-N-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z170)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和(6-乙氧基-3-吡啶基)甲胺(购自Aurum Pharmatech，新泽西州富兰克林公园)，制备标题化合物(Z170)(70％产率)。LCMS m/z＝435.2[M+H+]。
实例Z171.N-环丁基-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-环丁基-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z171)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用环丁胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z171)(38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.66-1.75(2H,m),2.15-2.27(4H,m),4.73(2H,m),7.22(1H,d,J＝5.6Hz),7.72(1H,d,J＝10.0Hz),7.86(1H,s),8.33(1H,d,J＝5.2Hz),8.44(1H,d,J＝2.8Hz),8.53(1H,s),8.75(1H,d,J＝8.4Hz)ppm。LCMS m/z＝358.1[M+H+]。
实例Z172.((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z172)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z172)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(3H,d,J＝6.8Hz),1.89-1.90(2H,m),2.83(3H,d,J＝4.8Hz),3.35-3.58(3H,m),4.05(1H,m),4.24(1H,m),4.92(1H,m),5.10(1H,m),5.70(1H,s),7.30-7.34(2H,m),7.70(1H,m),7.78(1H,m),7.76(1H,m),8.39(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.59(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝399.1[M+H+]。
实例Z173.(S)-氮杂环丁烷-1-基(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z173)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z173)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(3H,d,J＝6.8Hz),2.11-2.28(2H,m),2.84(3H,d,J＝4.8Hz),3.91-4.05(2H,m),4.20(1H,m),4.59(1H,m),5.05(1H,m),5.69(1H,s),7.19-7.23(2H,m),7.37(1H,d,J＝8.0Hz),7.68-7.72(2H,m),8.49(1H,d,J＝4.0Hz)ppm。LCMS m/z＝369.1[M+H+]。
实例Z174.(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氯-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(R)-3-氟吡咯烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(3H,d,J＝6.8Hz),2.00-2.25(2H,m),3.25-3.40(3H,m),3.81(1H,m),5.14(1H,m),5.28(1H,m),7.32-7.41(2H,m),7.80(1H,m),8.12(1H,m),8.42(1H,m),8.63(1H,m)ppm。LCMS m/z＝406.0[M+H+]。
(6-((3,4-二甲氧基苯甲基)氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮的合成：向(6-氯-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(300mg，0.74mmol)于NMP(5mL)中的溶液中，添加(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.23g，7.4mmol)，且在150℃下搅拌所得溶液2h。反应混合物用乙酸乙酯萃取，且合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用DCM/甲醇(30/1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(6-((3,4-二甲氧基苯甲基)氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(360mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(3H,d,J＝6.8Hz),1.90-2.14(2H,m),3.61-3.75(4H,m),3.65(3H,s),3.76(3H,s),4.33(2H,m),5.06(1H,m),5.25(1H,m),5.79(1H,s),6.91-7.01(4H,m),7.26-7.42(2H,m),7.75(1H,m),8.23(1H,m),8.39(1H,m),8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝537.1[M+H+]。
(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(Z174)的合成：在70℃下，搅拌(6-((3,4-二甲氧基苯甲基)氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(280mg，0.52mmol)于苯甲醚(2.5mL)和TFA(2.5mL)中的溶液3h，且真空浓缩。通过制备型HPLC(C-18OBD柱，和水-乙腈的梯度洗脱系统)来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(60mg，30％产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.60(3H,d,J＝6.8Hz),1.91-2.30(2H,m),3.35-3.87(2H,m),3.93(1H,m),4.33(1H,m),5.00-5.39(2H,m),5.90(1H,s),7.40(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.89(1H,ddd,J＝8.0,4.8,4.0Hz),8.39(1H,dd,J＝4.0,2.0Hz),8.59(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝387.0[M+H+]。
实例Z175.((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-氟吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z175)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(R)-3-氟吡咯烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z175)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(3H,d,J＝7.2Hz),1.69-2.24(2H,m),2.84(3H,d,J＝4.4Hz),3.35-3.88(3H,m),4.25(1H,m),5.03(1H,m),5.30(1H,m),5.71(1H,s),7.16-7.29(2H,m),7.38(1H,dd,J＝8.0,4.0Hz),7.59-7.82(2H,m),8.50(1H,d,J＝4.0Hz)ppm。LCMS m/z＝401.1[M+H+]。
实例Z176.((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z176)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z176)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(3H,d,J＝6.8Hz),1.69-1.89(2H,m),2.83(3H,d,J＝4.8Hz),3.32-3.56(3H,m),3.39(1H,m),4.25(1H,m),4.92(1H,m),5.05(1H,m),5.71(1H,s),7.18-7.21(2H,m),7.38(1H,m),7.68-7.71(2H,m),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝399.1[M+H+]。
实例Z177.N-环丁基-2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-环丁基-2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z177)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用环丁胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z177)(30％产率)。LCMS m/z＝375.0[M+H+]。
实例Z178.3-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：
3-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Z178)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z178)(13％产率)。LCMSm/z＝459.2[M+H+]。
实例Z179.(S)-3-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：
(S)-3-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Z179)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)，制备标题化合物(Z179)(8％产率)。LCMS m/z＝455.1[M+H+]。
实例Z180.(S)-N-环戊基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-环戊基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z180)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和环戊胺(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)，制备标题化合物(Z180)(25％产率)。LCMS m/z＝368.1[M+H+]。
实例Z181.N-((S)-1-羟基丙-2-基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((S)-1-羟基丙-2-基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z181)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和L-丙氨醇(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)，制备标题化合物(Z181)(36％产率)。LCMS m/z＝358.1[M+H+]。
实例Z182.N-((R)-1-羟基丙-2-基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((R)-1-羟基丙-2-基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z182)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和D-丙氨醇(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)，制备标题化合物(Z182)(37％产率)。LCMS m/z＝358.1[M+H+]。
实例Z183.2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-((1s,3s)-3-羟基cyclo-butyl)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z183)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用顺式-3-氨基环丁醇盐酸盐(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z183)(30％产率)。LCMS m/z＝374.1[M+H+]。
实例Z184.2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-((1r,3r)-3-羟基环丁基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-((1r,3r)-3-羟基cyclo-butyl)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z184)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用反式-3-氨基环丁醇(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z184)(30％产率)。LCMS m/z＝374.0[M+H+]。
实例Z185.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z185)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷替代(S)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z185)(9mg，24％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),3.32(3H,s),4.09(1H,m),4.22(1H,m),4.38(1H,m),4.49(1H,m),5.25(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.37(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.43(1H,d,J＝9.2Hz),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.35(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,d,J＝2.4Hz)ppm。LCMS m/z＝388.1[M+H+]。
实例Z186.(6-氨基-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氨基-2-((吡啶-3-基甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z186)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用苯基甲胺替代(S)-1-苯基乙-1-胺，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z186)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.81-1.93(4H m),3.56-3.60(2H,m),3.69-3.73(2H,m),4.67(2H,s),5.92(1H,s),7.40(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.84(1H,d,J＝8.0Hz),8.40(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),8.55(1H,d,J＝1.2Hz)ppm。LCMS m/z＝355.2[M+H+]。
实例Z187.((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-氟吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z187)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(S)-3-氟吡咯烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z187)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),1.82-2.27(2H,m),3.09(3H,s),3.56-3.89(4H,m),5.04-5.34(2H,m),5.82(1H,s),7.40(1H,m),7.88(1H,m),8.40(1H,m),8.60(1H,m)ppm。LCMS m/z＝401.1[M+H+]。
实例Z188.((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z188)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z188)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),1.85-1.94(2H,m),2.96(3H,s),3.44-3.83(4H,m),4.33(1H,m),4.24(1H,m),5.16(1H,m),5.81(1H,s),7.40(1H,m),7.91(1H,m),8.40(1H,m),8.61(1H,m)ppm。LCMS m/z＝399.1[M+H+]。
实例Z189.(S)-(6-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(6-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(氮杂环丁-1-基)甲酮(Z189)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z189)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(3H,d,J＝7.2Hz),2.06-2.26(2H,m),3.96-3.98(2H,m),4.20(1H,m),4.56(1H,m),5.02(1H,m),5.71(1H,s),7.11(1H,m),7.13-7.24(2H,m),7.37(1H,d,J＝10.0Hz),7.70(1H,dd,J＝10.0,8.8Hz),8.49(1H,d,J＝4.4Hz)ppm。LCMS m/z＝355.1[M+H+]。
实例Z190.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((R)-2-羟丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((R)-2-羟丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z190)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-1-氨基丙-2-醇(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(S)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z190)(31mg，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(3H,d,J＝6.8Hz),1.65(3H,d,J＝7.2Hz),3.21(1H,m),3.39(1H,m),3.75(1H,m),3.94(1H,m),5.14(1H,m),5.53(1H,m),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.47(1H,dt,J＝9.6,2.0Hz),8.00(1H,d,J＝5.6Hz),8.33(1H,d,J＝2.4Hz),8.60(1H,m)ppm。LCMS m/z＝376.1[M+H+]。
实例Z191.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((S)-2-羟丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((S)-2-羟丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z191)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-1-氨基丙-2-醇(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(S)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z191)(28mg，75％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(3H,d,J＝6.0Hz),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),3.19(1H,m),3.67(1H,m),3.98(1H,m),5.14(1H,m),5.51(1H,m),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.46(1H,dt,J＝9.2,2.0Hz),7.99(1H,d,J＝5.6Hz),8.31(1H,d,J＝2.4Hz),8.59(1H,m)ppm。LCMS m/z＝376.1[M+H+]。
实例Z192.(S)-N-环丙基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-环丙基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z192)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用环丙胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.1mmol)，制备标题化合物(Z192)(17mg，50％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.64-0.68(2H,m),0.87-0.92(2H,m),1.61(3H,d,J＝6.8Hz),5.22(1H,五重峰,J＝6.8Hz),6.10(1H,d,J＝6.8Hz),7.18(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.6Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.34(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.88(1H br s),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.59(1H,dt,J＝4.8,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝340.1[M+H+]。
实例Z193.(S)-N-(环丁基甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(环丁基甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z193)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和环丁基甲胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)，制备标题化合物(Z193)(25％产率)。LCMSm/z＝368.1[M+H+]。
实例Z194.(S)-N-(Oxetan-3-基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(氧杂环丁-3-基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z194)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和氧杂环丁-3-胺(购自PharmaBlock，密苏里州森尼韦尔)，制备标题化合物(Z194)(24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(3H,d,J＝6.8),4.63(1H,m),4.70(1H,t,J＝2.4Hz),4.77-4.82(2H,m),5.05(1H,m),5.36(1H,br s),7.23(1H,d,J＝1.6Hz),7.25(1H,m),7.42(1H,m),7.43(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),8.32(1H,d,J＝5.4Hz),8.54(1H,d,J＝4.0Hz),9.34(1H,br s)ppm。LCMS m/z＝356.1[M+H+]。
实例Z195.(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(Z195)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用(R)-3-氟吡咯烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z195)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.59(3H,d,J＝7.2Hz),2.04(1H,m),2.21(1H,m),3.60-3.70(2H,m),3.85(1H,m),4.30(1H,m),5.15(1H,m),5.23(1H,m),5.90(1H,s),7.40(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.89(1H,m),8.38(1H,m),8.59(1H,m)ppm。LCMS m/z＝387.0[M+H+]。
实例Z196.(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z196)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z196)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.58(3H,d,J＝7.2Hz),1.83-2.00(2H,m),3.30-3.87(4H,m),4.32(1H,m),5.17(1H,m),5.90(1H,s),7.39(1H,m),7.90(1H,m),8.38(1H,m),8.63(1H,m)ppm。LCMS m/z＝385.2[M+H+]。
实例Z197.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z197)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z197)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),1.88-1.97(2H,m),2.96(3H,s),3.40-3.65(2H,m),3.66-3.92(2H,m),4.40(1H,m),5.20(1H,q,J＝6.8Hz),5.82(1H,d,J＝1.2Hz),7.68(1H,m),8.32(1H,m),8.48(1H,m)ppm。LCMS m/z＝417.0[M+H+]。
实例Z198.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z198)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇替代(S)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z198)(18mg，48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(3H,d,J＝6.8Hz),3.82(1H,m),4.30(1H,dd,J＝10.8,6.8Hz),4.41-4.54(2H,m),4.92(1H,m),5.25(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.75(1H,d,J＝6.8Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.73(1H,dt,J＝9.6,1.6Hz),7.86(1H,m),8.26(1H,d,J＝5.6Hz),8.40(1H,d,J＝2.4Hz),8.53(1H,br s)ppm。LCMS m/z＝374.1[M+H+]。
实例Z199.(S)-N-异丙基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-异丙基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z199)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用丙-2-胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.1mmol)，制备标题化合物(Z199)(28mg，82％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(3H,d,J＝6.8Hz),1.30(3H,d,J＝6.4Hz),1.63(3H,d,J＝7.2Hz),4.24(1H,m),5.25(1H,m),6.11(1H,m),7.18(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.2Hz),7.20(1H,d,J＝5.6Hz),7.36(1H,d,J＝8.0Hz),7.64(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.69(1H,br s),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.60(1H,m)ppm。LCMS m/z＝342.2[M+H+]。
实例Z200.(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-氯-N-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.82mmol)，制备标题化合物(22mg，8％产率)。LCMS m/z＝373.0[M+H+]。亦分离出2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(96mg，30％)产率)。LCMSm/z＝383.1[M+H+]。
(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z200)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(2-吡啶基)-乙胺替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯-N-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z200)(28％产率)。LCMS m/z＝459.0[M+H+]。
实例Z201.(S)-N-(叔丁基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(叔丁基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z201)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-甲基丙-2-胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.1mmol)，制备标题化合物(Z201)(36mg，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.62(3H,d,J＝6.4Hz),5.25(1H,m),6.11(1H,m),7.18(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.2Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.36(1H,d,J＝8.0Hz),7.64(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.83(1H,br s),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.59(1H,m)ppm。LCMS m/z＝356.1[M+H+]。
实例Z202.N-环丙基-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-环丙基-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z202)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用环丙胺替代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z202)(25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.64(2H,m),0.86-0.91(2H,m),2.87-2.92(1H,m),3.38(3H,s),3.78-3.82(1H,m),3.86-3.90(1H,m),5.31(1H,s),6.31(1H,d,J＝6.0Hz),7.18-7.21(2H,m),7.41(1H,d,J＝8.0Hz),7.63(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.82(1H,s),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.61(1H,m)ppm。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z203.(S)-(6-氨基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(6-氨基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(氮杂环丁-1-基)甲酮(Z203)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z203)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.58(3H,d,J＝6.8Hz),2.27-2.36(2H,m),4.12-4.16(2H,m),4.33(1H,m),4.71(1H,m),5.17(1H,m),5.88(1H,s),7.39(1H,m),7.88(1H,m),8.39(1H,m),8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝355.0[M+H+]。
实例Z204.(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(Z204)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用(S)-3-氟吡咯烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z204)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),2.09-2.12(2H,m),3.60-3.95(4H,m),5.06-5.19(2H,m),5.91(1H,s),7.41(1H,m),7.89(1H,m),8.40(1H,m),8.60(1H,m)ppm。LCMS m/z＝387.1[M+H+]。
实例Z205.(S)-(6-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮：
2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸叔丁酯的合成：向2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(4.6g，18.5mmol)于叔丁醇(200mL)和DCM(100mL)中的溶液中，添加二碳酸二叔丁酯(6.06g，27.8mmol)、4-二甲基氨基吡啶(225.7mg，1.85mmol)和吡啶(5mL)。在室温下搅拌所得溶液16h，且用DCM(3×200mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤且用无水硫酸钠脱水，且随后真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1:49)洗脱来纯化残余物，得到呈固体状的2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸叔丁酯(2.1g，93％产率)。LCMS m/z＝305.0[M+H+]。
(S)-6-氯-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸叔丁酯的合成：向2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸叔丁酯(2.1g，6.88mmol)于正丁醇(21mL)中的溶液中，添加(1S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(1.26g，10.31mmol)、DIEA(2.68g，20.74mmol)。在120℃下搅拌所得溶液2h，且随后真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状的(S)-6-氯-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸叔丁酯(600mg，22％产率)。LCMS m/z＝391.0[M+H+]。
(S)-6-((3,4-二甲氧基苯甲基)氨基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸叔丁酯的合成：向(S)-6-氯-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸叔丁酯(500mg，1.28mmol)于1,4-二恶烷(20mL)中的溶液中，添加(3,4-二甲氧基苯基)甲胺(325mg，1.94mmol)、Cs2CO3(835mg，2.56mmol)于水(4mL)中的溶液和第3代BrettPhos预催化剂(100mg，0.11mmol)。在100℃下搅拌所得溶液2h，且过滤出沉淀。用乙酸乙酯萃取滤液，且真空浓缩合并的有机层。通过快速硅胶色谱，用DCM/甲醇(20/1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色油状的(S)-6-((3,4-二甲氧基苯甲基)氨基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸叔丁酯(300mg，45％产率)。LCMS m/z＝522.1[M+H+]。
(S)-6-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：在70℃下，搅拌(S)-6-((3,4-二甲氧基苯甲基)氨基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸叔丁酯(300mg，0.58mmol)于TFA(3mL)和苯甲醚(3mL)中的溶液2h。真空浓缩反应混合物，得到呈黄色油状的粗(S)-6-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(150mg，83％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50(3H,d,J＝6.8Hz),5.28(1H,m),5.96(1H,s),7.39(1H,m),7.53(1H,m),7.88(1H,m),8.09(1H,m),8.62(1H,m),8.72(2H,m)ppm.LCMS m/z＝316.0[M+H+]。
(S)-(6-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z205)的合成：向(S)-6-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(100mg，0.32mmol)于DMF(2mL)中的溶液中，添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(52.3mg，0.48mmol)、HOBt(64.8mg，0.48mmol)、EDCI(92.2mg，0.48mmol)和DIEA(123.8mg，0.96mmol)。在室温下搅拌所得溶液16h，且随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过制备型HPLC(C-18OBD柱，和水-乙腈的梯度洗脱系统)来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(S)-(6-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(22mg，29％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.58(3H,d,J＝6.8Hz),3.82-3.99(2H,m),4.27-4.66(3H,m),5.11(1H,m),5.88(1H,s),7.28(1H,m),7.48(1H,m),7.77(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝371.1[M+H+]。
实例Z206.(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(Z206)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用(R)-3-甲基吡咯烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z206)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.03(3H,d,J＝6.4Hz),1.46(1H,m),1.57(3H,d,J＝6.8Hz),1.95(1H,m),2.17(1H,m),3.10(1H,m),3.52-3.74(3H,m),5.03(1H,m),5.90(1H,s),7.27(1H,m),7.48(1H,d,J＝8.0Hz),7.76(1H,m),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝383.2[M+H+]。
实例Z207.(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-(甲氨基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(Z207)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(R)-3-甲基吡咯烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z207)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.04(3H,d,J＝6.4Hz),1.40(1H,m),1.58(3H,d,J＝6.8Hz),1.95(1H,m),2.16(1H,m),2.96(3H,s),3.12(1H,m),3.50-3.78(3H,m),5.13(1H,m),5.81(1H,s),7.27(1H,m),7.49(1H,d,J＝7.2Hz),7.77(1H,m),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝397.2[M+H+]。
实例Z208.(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z208)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z208)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),1.81-1.98(2H,m),3.58-3.74(3H,m),4.08(1H,m),4.39(1H,m),5.16(1H,m),5.97(1H,s),7.32(1H,m),7.53(1H,m),7.82(1H,m),8.52(1H,m)ppm。LCMSm/z＝385.0[M+H+]。
实例Z209.(S)-6-氨基-N-(2-羟乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-6-氨基-N-(2-羟乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z209)的合成：使用类似于在实例Z205中所描述的化学方法，使用2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙-1-胺替代氮杂环丁-3-醇，由(S)-6-氨基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z209)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.55(3H,d,J＝7.2Hz),3.44-3.48(2H,m),3.66-3.69(2H,m),5.17(1H,q,J＝7.2Hz),5.85(1H,s),7.25(1H,m),7.51(1H,d,J＝8.0Hz),7.76(1H,m),8.48(1H,m)ppm。LCMS m/z＝359.1[M+H+]。
实例Z210.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z210)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-胺替代(S)-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z210)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),1.79-1.91(4H,m),2.96(3H,s),3.50-3.59(3H,m),3.78(1H,m),5.18(1H,q,J＝6.8Hz),5.81(1H,s),7.69(1H,m),8.31(1H,d,J＝2.8Hz),8.47(1H,s)ppm。LCMS m/z＝401.0[M+H+]。
实例Z211.(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z211)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z211)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),2.27-2.41(2H,m),2.96(3H,s),4.14-4.18(2H,m),4.39(1H,m),4.74(1H,m),5.22(1H,q,J＝6.8Hz),5.80(1H,s),7.68(1H,m),8.32(1H,d,J＝2.8Hz),8.47(1H,s)ppm。LCMS m/z＝387.1[M+H+]。
实例Z212.(6-氨基-2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氨基-2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z212)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z212)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),1.86-1.97(2H,m),3.50-3.71(4H,m),4.40(1H,m),5.20(1H,q,J＝6.8Hz),5.90(1H,s),7.69(1H,m),8.32(1H,m),8.48(1H,m)ppm。LCMS m/z＝403.0[M+H+]。
实例Z213.(S)-(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z213)的合成：向(S)-(6-氯-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(200mg，0.52mmol)于1,4-二恶烷(8mL)中的溶液中，添加三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(260mg，2.07mmol)、第2代XPhos预催化剂(40mg，0.05mmol)、Cs2CO3(335mg，1.03mmol)。在110℃下搅拌所得溶液30min，且用乙酸乙酯(200mL)稀释。所得混合物用水和盐水洗涤，随后用无水硫酸钠脱水。通过制备型HPLC(C-18OBD柱，和水-乙腈的梯度洗脱系统)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(50mg，26％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.62(3H,d,J＝7.2Hz),1.86-1.90(4H,m),2.60(3H,s),3.56-3.63(3H,m),3.78(1H,m),5.20(1H,q,J＝7.2Hz),6.89(1H,s),7.39(1H,m),7.91(1H,m),8.39(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),8.62(1H,d,J＝1.2Hz)ppm。LCMS m/z＝368.0[M+H+]。
实例Z214.(S)-(6-乙基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(6-乙基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z214)的合成：向(S)-(6-氯-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(150mg，0.39mmol)于THF(5mL)中的溶液中，添加第2代XPhos预催化剂(30mg，0.04mmol)和1M二乙基锌于四氢呋喃(0.4mL)中的溶液。在65℃下搅拌所得溶液45min，且随后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过制备型HPLC(C-18OBD柱，和水-乙腈的梯度洗脱系统)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-(6-乙基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(33mg，22％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.38(3H,t,J＝7.2Hz),1.62(3H,d,J＝7.2Hz),1.87-1.91(4H,m),2.98(2H,q,J＝7.2Hz),3.50-3.76(3H,m),3.81(1H,m),5.21(1H,q,J＝6.8Hz),6.93(1H,s),7.40(1H,dd,J＝8.0,5.2),7.91(1H,m),8.40(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),8.62(1H,d,J＝1.2Hz)ppm。LCMS m/z＝382.0[M+H+]。
实例Z215.(S)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(2-(甲磺酰基)乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z215)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-甲磺酰基乙胺盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.1mmol)，制备标题化合物(Z215)(29mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝7.2Hz),2.99(3H,s),3.38(3H,t,J＝6.4Hz),4.00(1H,q,J＝6.4Hz),5.27(1H,五重峰,J＝7.2Hz),6.27(1H,d,J＝7.2Hz),7.18(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.6Hz),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.38(1H,d,J＝8.0Hz),7.65(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.50(1H,t,J＝6.4Hz),8.60(1H,dt,J＝4.8,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝406.1[M+H+]。
实例Z216.2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(氧杂环丁-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(氧杂环丁-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z216)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氧杂环丁-3-胺替代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z216)(26％产率)。LCMS m/z＝386.1[M+H+]。
实例Z217.(2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮：
2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(3-甲氧基cyclo-butyl)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z217)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z217)(27％产率)。LCMSm/z＝400.3[M+H+]
实例Z218.N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((1s,3s)-3-羟基环丁基)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z218)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用顺式-3-氨基-环丁醇盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z218)(42％产率)。LCMSm/z＝400.1[M+H+]
实例Z219.2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z219)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用四氢吡喃-4-基甲胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由乙基2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶，制备标题化合物(Z219)(76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35-1.50(4H,m),1.85-1.92(1H,m),3.35-3.41(4H,m),3.99(2H,dd,J＝9.6,3.2Hz),4.78(2H,d,J＝6.4Hz),5.60(1H,m),7.24(1H,d,J＝5.6Hz),7.46-7.49(1H,m),7.91(1H,s),8.05(1H,d,J＝5.6Hz),8.39(1H,d,J＝2.8Hz),8.50(1H,s)ppm。LCMSm/z＝402.2[M+H+]。
实例Z220.(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氨基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z220)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z220)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60(3H,d,J＝6.8Hz),1.92-1.97(2H,m),3.61-3.73(3H,m),4.09(1H,m),4.40(1H,m),5.18(1H,m),5.90(1H,s),7.39(1H,m),7.90(1H,m),8.39(1H,m),8.59(1H,m)ppm。LCMSm/z＝385.1[M+H+]。
实例Z221.(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z221)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z221)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.60(3H,d,J＝6.8Hz),2.96(3H,s),3.91(1H,m),4.09(1H,m),4.35(1H,m),4.41-4.59(2H,m),5.20(1H,q,J＝6.8Hz),5.80(1H,s),7.41(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.89(1H,m),8.40(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.60(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMSm/z＝385.1[M+H+]。
实例Z222.(S)-N-(2-羟乙基)-6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-6-氯-N-(2-羟乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的合成：向(S)-6-氯-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(200mg，0.64mmol)于DMF(4mL)中的溶液中，添加2-氨基乙-1-醇(59mg，0.96mmol)、HOBt(130mg，0.96mmol)、EDCI(184mg，0.96mmol)和DIEA(248mg，1.92mmol)。在室温下搅拌所得溶液16h，且随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/2)洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(S)-6-氯-N-(2-羟乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(120mg，50％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.52(3H,d,J＝6.8Hz),3.41(2H,m),3.55(2H,m),4.89(1H,m),5.31(1H,m),7.24(1H,m),7.38(1H,m),7.47(1H,m),7.71-7.83(2H,m),8.53(1H,m),8.64(1H,m)ppm。LCMS m/z＝378.3[M+H+]。
(S)-N-(2-羟乙基)-6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z222)的合成：向(S)-6-氯-N-(2-羟乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(150mg，0.40mmol)于正丁醇(1.5mL)中的溶液中，添加MeNH2(62mg，2.0mmol)于乙醇(1mL)中的溶液，且在130℃下用微波辐射照射如此获得的溶液2h。真空浓缩反应混合物，且通过制备型HPLC(C-18OBD柱，和水-乙腈的梯度洗脱系统)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-N-(2-羟乙基)-6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(15mg，10％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.58(3H,d,J＝6.8Hz),2.96(3H,s),3.42-3.50(2H,m),3.68-3.72(2H,m),5.20(1H,q,J＝6.8Hz),5.79(1H,s),7.28(1H,m),7.54(1H,d,J＝10.8Hz),7.79(1H,m),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝373.1[M+H+]。
实例Z223.(S)-(6-氨基-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(6-氨基-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z223)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-胺替代(S)-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z223)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),1.79-1.91(4H,m),3.50(1H,m),3.55-3.58(2H,m),3.76(1H,m),5.17(1H,q,J＝6.8Hz),5.90(1H,s),7.69(1H,m),8.31(1H,d,J＝2.8Hz),8.47(1H,s)ppm。LCMS m/z＝387.0[M+H+]。
实例Z224.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z224)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z224)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60(3H,d,J＝6.8Hz),1.93-2.02(2H,m),2.96(3H,s),3.62-3.74(3H,m),4.12(1H,m),4.41(1H,m),5.21(1H,q,J＝6.8Hz),5.81(1H,s),7.69(1H,m),8.31(1H,d,J＝2.8Hz),8.48(1H,s)ppm。LCMS m/z＝417.0[M+H+]。
实例Z225.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(Z225)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z225)(35mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(3H,d,J＝7.2Hz),1.97(1H,m),2.26(1H,m),3.75-4.10(4H,m),5.19-5.35(2H,m),5.43(1H,m),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.45(1H,m),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.36(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝390.1[M+H+]。
实例Z226.(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z226)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-2,2,2-三氟乙胺盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.1mmol)，制备标题化合物(Z226)(28mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),4.02-4.19(2H,m),5.24(1H,m),6.21(1H,m),7.18(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.6Hz),7.22(1H,d,J＝5.6Hz),7.36(1H,d,J＝8.0Hz),7.65(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.80(1H,d,J＝5.6Hz),8.17(1H,m),8.59(1H,dt,J＝4.8,1.6Hz)ppm。LCMSm/z＝382.1[M+H+]。
实例Z227.(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z227)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和四氢吡喃-4-基甲胺，制备标题化合物(Z227)(47％产率)。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z228.(R)-2-((2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
(R)-2-((2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Z228)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐和(2R)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(购自Advanced ChemBlocks，加利福尼亚州伯林盖姆)制备标题化合物(Z228)(36％产率)。LCMS m/z＝483.2[M+H+]。
实例Z229.(R)-2-((2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
(R)-2-((2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Z229)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(2R)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z229)(36％产率)。LCMS m/z＝383.2[M+H+]。
实例Z230.(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z230)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.1mmol)，制备标题化合物(Z230)(25mg，67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.39(3H,s),1.30(3H,s),1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.27(1H,br s),3.43-3.53(2H,m),5.27(1H,m),6.16(1H,m),7.18(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.2Hz),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.37(1H,d,J＝8.0Hz),7.64(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.28(1H,m),8.59(1H,m)ppm。LCMS m/z＝372.2[M+H+]。
实例Z231.(S)-(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(5-氯-3-吡啶基)乙胺(购自Bellen，中国上海)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(400mg，1.65mmol)，制备标题化合物(197mg，32％产率)。LCMS m/z＝363.0[M+H+]。
(S)-(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z231)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z231)(77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.83-1.91(4H,m),3.50-3.60(1H,m),3.69(2H,t,J＝6.0,6.8Hz),3.75-3.80(1H,m),5.16-5.21(1H,m),5.49(1H,d,J＝6.4Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.70(1H,t,J＝2.0,1.6Hz),7.96(1H,d,J＝5.6Hz),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.56(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝388.1[M+H+]
实例Z232.(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z232)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z232)(46％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝7.6Hz),2.31-2.40(2H,m),4.25(2H,t,J＝8.0Hz),4.34-4.45(1H,br s),4.66-4.72(1H,m),5.26-5.25(1H,m),5.34(1H,d,J＝6.8Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.70(1H,t,J＝1.6Hz),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.45(1H,d,J＝1.6Hz),8.55(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝374.0[M+H+]
实例Z233.(S)-(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z233)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z233)(79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝7.2Hz),3.32(3H,d,J＝12.8Hz),4.07-4.11(1H,m),4.18-4.26(2H,m),4.35-4.41(1H,m),4.89-4.93(1H,m),5.19-5.23(1H,m),5.45(1H,t,J＝5.2Hz),7.18(1H,dd,J＝4.8,0.8Hz),7.71(1H,dd,J＝4.0,2.0Hz),7.98(1H,dd,J＝6.0,2.0Hz),8.46(1H,d,J＝2.4Hz),8.56(1H,dd,J＝2.4,2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝404.1[M+H+]
实例Z234.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-氟吡咯烷-1-基)甲酮(Z234)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z234)(36mg，92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(3H,d,J＝6.8Hz),1.99(1H,m),2.29(1H,m),3.63-4.10(4H,m),5.19-5.35(2H,m),5.44(1H,m),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.45(1H,m),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.35(1H,m),8.52(1H,m)ppm。LCMS m/z＝390.2[M+H+]。
实例Z235.(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Z235)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z235)(53％产率)。LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z236.(2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z236)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z236)(77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.93-2.03(2H,m),3.45-3.57(1H,m),3.76-3.79(2H,m),3.84(2H,t,J＝6.8Hz),4.41-4.55(1H,m),5.13-5.19(1H,m),5.56-5.60(1H,m),7.19(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),7.71-7.76(1H,m),7.95-7.98(1H,m),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.55(1H,dd,J＝7.2,2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝404.0[M+H+]
实例Z237.(2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z237)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z237)(77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.93-2.03(2H,m),3.55-3.70(2H,m),3.76-3.86(3H,m),4.41-4.55(1H,m),5.13-5.19(1H,m),5.56-5.60(1H,m),7.19(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),7.72-7.76(1H,m),7.95-7.98(1H,m),8.44(1H,m),8.56-8.59(1H,m)ppm。LCMS m/z＝404.0[M+H+]
实例Z238.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z238)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代(S)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z238)(26mg，67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(3H,s),1.31(3H,s),1.65(3H,d,J＝6.8Hz),2.78(1H,brs),3.37(1H,dd,J＝13.6,4.8Hz),3.56(1H,dd,J＝13.6,7.2Hz),5.16(1H,m),5.55(1H,d,J＝5.6Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.47(1H,dt,J＝9.2,1.6Hz),8.01(1H,d,J＝5.6Hz),8.04(1H,m),8.31(1H,d,J＝2.8Hz),8.60(1H,t,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝390.2[M+H+]。
实例Z239.(R)-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
(R)-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Z239)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z239)(76％产率)。LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z240.(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(6-(甲氨基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z240)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z240)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.60(3H,d,J＝7.2Hz),2.96(3H,s),3.89(1H,m),4.09(1H,m),4.33-4.61(3H,m),5.20(1H,q,J＝7.2Hz),5.80(1H,s),7.41(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.89(1H,m),8.40(1H,m),8.60(1H,s)ppm。LCMS m/z＝385.1[M+H+]。
实例Z241.(S)-(6-氨基-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(6-氨基-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(氮杂环丁-1-基)甲酮(Z241)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z241)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),2.27-2.40(2H,m),4.13-4.17(2H,m),4.36(1H,m),4.73(1H,q,J＝6.8Hz),5.20(1H,q,J＝6.8Hz),5.89(1H,s),7.68(1H,m),8.32(1H,d,J＝2.4Hz),8.47(1H,s)ppm。LCMS m/z＝373.1[M+H+]。
实例Z242.(6-氨基-2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氨基-2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z242)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z242)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.60(3H,d,J＝6.8Hz),1.88-2.01(2H,m),3.59-3.74(3H,m),4.08(1H,m),4.41(1H,m),5.20(1H,m),5.90(1H,s),7.68(1H,m),8.32(1H,d,J＝2.8Hz),8.47(1H,s)ppm。LCMS m/z＝403.0[M+H+]。
实例Z243.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(甲氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z243)的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z243)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.47(3H,d,J＝7.2Hz),2.85(3H,d,J＝4.4Hz),3.24(3H,s),3.79(1H,m),4.17-4.21(2H,m),4.37(1H,m),4.84(1H,m),5.14(1H,m),5.70(1H,s),7.33(1H,m),7.70(1H,m),7.77(1H,m),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝417.0[M+H+]。
实例Z244.(S)-(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(6-氯-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的合成：向(2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(500mg，1.65mmol)于NMP(15mL)中的溶液中，添加(1S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(303mg，2.48mmol)和DIEA(640mg，4.95mmol)。在微波照射下，于120℃下搅拌所得溶液2h。反应混合物用100mL乙酸乙酯稀释，且用水(3×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，随后用无水硫酸钠脱水。真空蒸发溶剂，且通过硅胶柱色谱，用5％甲醇/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-(6-氯-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(335mg，52％产率)。LCMS m/z＝388.3[M+H+]。
(S)-(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z244)的合成：使用类似于在实例Z213中所描述的化学方法，由(S)-(6-氯-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z244)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),1.86-1.90(4H,m),2.61(3H,s),3.39(1H,m),3.49-3.51(2H,m),3.72(1H,m),5.16(1H,q,J＝7.2Hz),6.90(1H,s),7.28(1H,m),7.51(1H,d,J＝8.0Hz),7.77(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝368.0[M+H+]。
实例Z245.(S)-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
(S)-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Z245)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z245)(76％产率)。LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z246.((R)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
((R)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Z246)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z246)(76％产率)。LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z247.((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z247)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z247)(29％产率)。LCMS m/z＝384.1[M+H+]。
实例Z248.(S)-(6-氨基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(6-氨基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z248)的合成：使用类似于在实例Z174中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z248)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.60(3H,d,J＝7.2Hz),3.89(1H,m),4.09(1H,m),4.35(1H,m),4.36-4.60(2H,m),5.19(1H,q,J＝7.2Hz),5.88(1H,s),7.41(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.89(1H,m),8.40(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),8.59(1H,d,J＝1.2Hz)ppm。LCMS m/z＝371.1[M+H+]。
实例Z249.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氯-2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物。LCMSm/z＝422.3[M+H+]。
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z249)的合成：使用类似于在实例Z213中所描述的化学方法，由(6-氯-2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z249)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),1.94-2.03(2H,m),2.60(3H,s),3.35-3.79(4H,m),4.39(1H,m),5.25(1H,q,J＝7.2Hz),6.90(1H,s),7.71(1H,m),8.31(1H,m),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝402.1[M+H+]。
实例Z250.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(6-氯-2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮的合成：使用类似于在实例Z152中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代吡咯烷，由2,6-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物。LCMSm/z＝422.3[M+H+]。
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z250)的合成：使用类似于在实例Z213中所描述的化学方法，由(6-氯-2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z250)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.98-2.06(2H,m),2.60(3H,s),3.68(1H,m),3.76-3.85(2H,m),4.07(1H,m),4.45(1H,m),5.25(1H,q,J＝7.2Hz),6.90(1H,s),7.72(1H,m),8.32(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝402.1[M+H+]。
实例Z251.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮(Z251)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z251)(32mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62-1.65(3H,m),1.92(1H,m),2.06(1H,m),3.35(3H,s),3.64-3.89(4H,m),3.98(1H,m),5.24(1H,m),5.42(1H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.45(1H,m),7.96(1H,m),8.34(1H,d,J＝2.4Hz),8.52(1H,m)ppm。LCMS m/z＝402.2[M+H+]。
实例Z252.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮(Z252)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(3S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z252)(32mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62-1.65(3H,m),1.91(1H,m),2.06(1H,m),3.35(3H,s),3.67-3.91(4H,m),3.97(1H,m),5.23(1H,m),5.42(1H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.44(1H,m),7.96(1H,m),8.34(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝402.1[M+H+]。
实例Z253.(2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮(Z253)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-3-甲氧基吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z253)(29％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(3H,dd,J＝6.8,2.8Hz),1.80-1.95(1H,m),2.01-2.12(1H,m),3.34(3H,d,J＝1.2Hz),3.64-3.90(4H,m),3.96-3.99(1H,m),5.20(1H,q,J＝6.8Hz),5.69(1H,br s),7.20-7-22(1H,m),7.71-7.74(1H,m),7.98(1H,dt,J＝6.4,0.8Hz),8.45(1H,m),8.55-8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝418.1[M+H+]
实例Z254.(2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮(Z254)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-3-甲氧基吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z254)(55％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(3H,dd,J＝6.8,2.4Hz),1.80-1.98(1H,m),2.04(1H,m),3.19(1H,s),3.33(2H,d,J＝6.8Hz),3.60-3.85(4H,m),3.95(1H,m),5.17(1H,q,J＝5.6Hz),5.69(1H,br s),7.19-7.21(1H,m),7.70-7.72(1H,m),7.96(1H,t,J＝5.6Hz),8.45(1H,m),8.55-8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝418.1[M+H+]
实例Z255.((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z255)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z255)(15％产率)。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z256.((R)-3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z256)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-3-甲基-磺酰基吡咯烷(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z256)(15％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.35-2.59(3H,m),2.96(3H,d,J＝12Hz),3.62-4.02(2H,m),4.16(1H,d,J＝7.2Hz),4.35-4.52(1H,m),4.58-4.65(1H,m),5.18-5.30(1H,m),6.13-6.20(1H,m),7.20(1H,dd,J＝5.2,0.4Hz),7.34-7.43(1H,m),7.96(1H,qd,J＝7.6,2.0Hz),8.45(1H,dd,J＝5.6,1,6Hz),8.57-8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z257.氮杂环丁-1-基(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
氮杂环丁-1-基(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z257)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z257)(32％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.37(2H,q,J＝3.6Hz),4.27(2H,t,J＝6.4Hz),4.66(2H,t,J＝7.6Hz),4.82(2H,d,J＝6.0Hz),5.23(1H,t,J＝6.0Hz),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.96(1H,m),8.00(1H,d,J＝2.0Hz),8.80(1H,d,J＝1.2Hz),8.84(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝394.1[M+H+].
实例Z258.(2-(苯乙基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(苯乙基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z258)的合成：向(2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(267mg，1.0mmol)于NMP(3mL)中的溶液中，添加2-苯基乙-1-胺(363mg，3.0mmol)和DIEA(387mg，3.0mmol)。在油浴中在130℃下搅拌所得溶液2h。真空浓缩所得混合物，且通过制备型HPLC(C-18OBD柱，和水-乙腈的梯度洗脱系统)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2-(苯乙基氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(270mg，77％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.94-2.05(4H,m),2.96(2H,t,J＝7.2Hz),3.68-3.73(4H,m),4.03-4.07(2H,m),7.17-7.20(2H,m),7.23-7.31(4H,m),8.12(1H,d,J＝6.4Hz)ppm。LCMS m/z＝353.1[M+H+]。
实例Z259.((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z259)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z259)(22mg，57％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.72(1H,m),1.96(1H,m),2.44(1H,m),3.22-3.53(2H,m),3.61-3.71(3H,m),3.81(1H,m),5.18(1H,m),5.47(1H,d,J＝6.2Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.25(1H,m),7.73(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.47(1H,m),8.68(1H,m)ppm。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z260.((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z260)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-基甲醇(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z260)(23mg，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝7.2Hz),1.73(1H,m),1.96(1H,m),2.25(1H,m),3.44-3.55(2H,m),3.58-3.71(3H,m),3.80(1H,m),5.18(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.48(1H,d,J＝7.2Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.26(1H,m),7.74(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.47(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.68(1H,d,J＝2.8Hz)ppm。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z261.(R)-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)甲酮：
(R)-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)甲酮(Z261)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-3-甲磺酰基吡咯烷(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z261)(52％产率)。LCMS m/z＝436.1[M+H+]。
实例Z262.((R)-3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z262)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-3-甲磺酰基吡咯烷(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z262)(56％产率)。LCMS m/z＝432.1[M+H+]。
实例Z263.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z263)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2,2,2-三氟乙胺盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z263)(26mg，65％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(3H,d,J＝6.8Hz),4.07-4.12(2H,m),5.22(1H,m),5.51(1H,d,J＝6.0Hz),7.20(1H,d,J＝5.6Hz),7.46(1H,dt,J＝9.2,2.0Hz),7.96(1H,m),8.03(1H,d,J＝5.6Hz),8.36(1H,d,J＝2.0Hz),8.55(1H,t,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝400.1[M+H+]。
实例Z264.(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z264)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z264)(28％产率)。LCMS m/z＝424.1[M+H+]。
实例Z265.(S)-N-(2-羟丙基)-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(2-羟丙基)-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z265)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(S)-(+)-1-氨基-2丙醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z265)(55％产率)。LCMS m/z＝412.1[M+H+]。
实例Z266.(R)-N-(2-羟丙基)-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(R)-N-(2-羟丙基)-2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z266)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(R)-(-)-1-氨基-2丙醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z266)(50％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(3H,d,J＝6.4Hz),2.65-3.10(1H,brs),3.30-3.34(1H,m),3.68-3.74(1H,m),4.04-4.08(1H,m),4.80(2H,d,J＝2.0Hz),5.91(1H,br s),7.23(1H,d,J＝5.6Hz),8.02-8.04(2H,m),8.19(1H,br s),8.78(1H,s),8.84(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝412.1[M+H+]。
实例Z267.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮：
2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z1中所描述的化学方法，由2,4-二氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)，制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.41(3H,t,J＝7.2Hz),2.75(3H,s),4.48(2H,q,J＝7.2Hz),7.46(1H,s)ppm。LCMS m/z＝257.2[M+H+]。
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯和N-((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的合成：向2-氯-6-甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(513mg，2.0mmol)于NMP(4mL)中的溶液中，添加(1S)-1-(5-氟-3-吡啶基)乙胺(620μL，5mmol)，且在130℃下搅拌反应混合物8h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用25％NaCl水溶液洗涤两次、用盐水洗涤两次且进行干燥。蒸发溶剂，且通过快速色谱(80g，HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的第一洗脱物(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(233mg，32％产率)(LCMS:m/z＝361.1[M+H+]和呈黄色泡沫状的第二洗脱物N-((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(340mg，37％产率)。LCMS:m/z＝455.1[M+H+]。
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：将2-[[(1S)-1-(5-氟-3-吡啶基)乙基]氨基]-6-甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(233mg，0.65mmol)溶解于6N HCl(3.2mL)中，且在100℃下搅拌4h，且观测到反应完成。在60℃的浴温度下，将反应混合物真空蒸发到干燥，且在高真空下干燥残余物，得到呈棕色固体状的(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(261mg，100％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝333.0[M+H+]。
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z267)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(150mg，0.45mmol)，制备标题化合物(Z267)(45mg，26％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.61(3H,s),3.96(1H,m),4.39-4.45(2H,m),4.53-4.66(2H,m),5.28(1H,q,J＝6.8Hz),6.90(1H,s),7.71(1H,m),8.33(1H,d,J＝2.8Hz),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝388.0[M+H+]。
实例Z268.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z268)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(120mg，0.36mmol)，制备标题化合物(Z268)(21mg，15％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),2.61(3H,s),3.50(3H,s),3.99(1H,m),4.26-4.39(2H,m),4.55-4.90(2H,m),5.27(1H,q,J＝7.2Hz),6.90(1H,s),7.72(1H,m),8.33(1H,d,J＝2.8Hz),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝402.4[M+H+]。
实例Z269.N-(2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-氯-N-[2-羟基-1-(3-吡啶基)乙基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺和2-[[2-羟基-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用2-氨基-2-(3-吡啶基)乙醇二盐酸盐(购自AurumPharmatech，新泽西州富兰克林公园)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(260mg，1.07mmol)，制备标题化合物，得到2-氯-N-[2-羟基-1-(3-吡啶基)乙基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(47mg，13％产率)，LCMS m/z＝359.1[M+H+]，和2-[[2-羟基-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(23mg，6％)，LCMS m/z＝342.1[M+H+]。
N-(2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z269)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(2-吡啶基)乙胺替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯-N-[2-羟基-1-(3-吡啶基)乙基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z269)(22％产率)。LCMS m/z＝421.1[M+H+]。
实例Z270.(2-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z270)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-[[2-羟基-1-(3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z270)(36％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.82-1.90(4H,m),3.55-3.59(1H,m),3.68(2H,t,J＝6.0Hz),3.76-3.82(1H,m),3.99(1H,dd,J＝11.2,5.6Hz),4.11(1H,dd,J＝10.8,4.0Hz),5.23(1H,dd,J＝6.4,2.0Hz),6.03(1H,d,J＝5.2Hz),7.19(1H,d,J＝6.0Hz),7.27-7.31(1H,m),7.78(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.52(1H,dd,J＝5.6,2.0Hz),8.70(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z271.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(Z271)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(2S)-2-甲基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z271)(33mg，86％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(3H,d,J＝6.4Hz),1.56-1.71(2H,m),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.80-2.03(2H,m),3.64-3.85(2H,m),4.40(1H,m),5.24(1H,m),5.42(1H,m),7.17(1H,m),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.34(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝386.1[M+H+]。
实例Z272.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲酮(Z272)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(2R)-2-甲基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z272)(35mg，91％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.33(3H,d,J＝6.4Hz),1.62(1H,m),1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.82(1H,m),1.88-2.05(2H,m),3.65-3.81(2H,m),4.42(1H,m),5.23(1H,m),5.41(1H,m),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.44(1H,m),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.34(1H,d,J＝1.6Hz),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝386.1[M+H+]。
实例Z273.(2-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用2-咪唑-1-基乙胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(260mg，1.07mmol)，制备标题化合物，得到2-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(66mg，35％产率)。LCMS m/z＝318.2[M+H+].
的合成(2-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z273)：使用类似于实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((2-(1H-咪唑-1-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯制备标题化合物(Z273)(26％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.92-2.01(4H,m),3.73(2H,t,J＝6.4Hz),3.95-3.99(4H,m),4.55(2H,t,J＝4.4Hz),7.22(1H,s),7.24(1H,d,J＝5.6Hz),2.26(1H,s),7.30(1H,d,J＝1.2Hz),8.06(1H,d,J＝5.6Hz),8.99(1H,s)ppm。LCMS m/z＝343.1[M+H+]。
实例Z274.((S)-3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z274)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-3-甲磺酰基吡咯烷(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z274)(30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60-1.63(3H,m),2.25-2.38(1H,m),2.40-2.55(1H,m),2.93(2H,s),3.04(1H,s),3.63-3.86(2H,m),4.03-4.13(2H,m),5.19-5.25(1H,m),5.95-6.15(1H,m),6.13-6.20(1H,m),7.15-7.21(2H,m),7.34-7.37(1H,m),7.61-7.64(1H,m),7.50(1H,d,J＝5.2Hz),8.57(1H,dd,J＝11.2,4.8Hz)ppm。LCMS m/z＝432.0[M+H+]。
实例Z275.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-羟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-羟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z275)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-氨基乙-1-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z275)(14mg，33％产率)。LCMS m/z＝362.1[M+H+]。
实例Z276.(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z276)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(200mg，0.60mmol)，制备标题化合物(Z276)(59mg，26％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.35-2.46(2H,m),2.61(3H,s),4.20-4.24(2H,m),4.57(1H,m),4.82(1H,m),5.28(1H,q,J＝6.8Hz),6.90(1H,s),7.74(1H,m),8.34(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝372.1[M+H+]。
实例Z277.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((S)-2-羟丙基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((S)-2-羟丙基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z277)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-1-氨基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(200mg，0.60mmol)，制备标题化合物(Z277)(54mg，23％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.22(3H,d,J＝6.4Hz),1.64(3H,d,J＝6.8Hz),2.62(3H,s),3.33(1H,m),3.51(1H,m),3.98(1H,m),5.35(1H,q,J＝6.8Hz),6.90(1H,s),7.83(1H,m),8.37(1H,m),8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝390.1[M+H+]。
实例Z278.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((R)-2-羟丙基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((R)-2-羟丙基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z278)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用[(R)-1-氨基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(200mg，0.60mmol)，制备标题化合物(Z278)(42mg，18％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.20(3H,d,J＝6.4Hz),1.61(3H,d,J＝7.2Hz),2.60(3H,s),3.31(1H,m),3.50(1H,dd,J＝13.5,4.4Hz),3.95(1H,m),5.30(1H,q,J＝6.8Hz),6.87(1H,s),7.72(1H,m),8.29(1H,d,J＝2.8Hz),8.53(1H,m)ppm。LCMS m/z＝390.1[M+H+]。
实例Z279.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z279)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(110mg，0.33mmol)，制备标题化合物(Z279)(45mg，35％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.60(3H,d,J＝7.2Hz),1.82-1.95(4H,m),2.59(3H,s),3.55-3.65(3H,m),3.82(1H,m),5.22(1H,q,J＝7.2Hz),6.89(1H,s),7.69(1H,m),8.30(1H,m),8.48(1H,m)ppm。LCMS m/z＝386.1[M+H+]。
实例Z280.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z280)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2,2,2-三氟乙-1-胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(150mg，0.45mmol)，制备标题化合物(Z280)(45mg，24％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.64(3H,d,J＝7.2Hz),2.62(3H,s),4.10(1H,m),4.18(1H,m),5.38(1H,q,J＝7.2Hz),6.91(1H,s),7.74(1H,m),8.31(1H,m),8.54(1H,m)ppm。LCMS m/z＝414.3[M+H+]。
实例Z281.((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：向2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(1.2g，4.67mmol)于THF(12mL)和水(3mL)中的溶液中，添加氢氧化锂(448mg，18.7mmol)，且在室温下搅拌所得溶液2h。真空浓缩反应混合物，且使用浓盐酸调整pH到1～2。通过过滤收集沉淀且真空干燥，得到呈淡黄色固体状的2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(1.0g，94％产率)。LCMS m/z＝229.0[M+H+]。
(R)-(2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(500mg，2.19mmol)，制备标题化合物(520mg，80％产率)。LCMS m/z＝298.0[M+H+]。
((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z281)的合成：向(R)-(2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(200mg，0.67mmol)于NMP(2mL)中的溶液中，添加(S)-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺盐酸盐(194mg，1.59mmol)和DIEA(782mg，6.06mmol)。在油浴中在160℃下搅拌所得溶液2h。通过制备型HPLC(C-18OBD柱，和水-乙腈的梯度洗脱系统)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(37mg，14％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60(3H,d,J＝7.2Hz),1.93-2.00(2H,m),2.58(3H,s),3.65(1H,m),3.73-3.77(2H,m),4.05(1H,m),4.42(1H,m),5.21(1H,q,J＝7.2Hz),6.87(1H,s),7.37(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),8.37(1H,m),8.61(1H,m)ppm。LCMS m/z＝384.1[M+H+]。
实例Z282.((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：向2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(1.5g，5.84mmol)于NMP(15mL)中的溶液中，添加(S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(2.14g，17.5mmol)和DIEA(1.5g，11.6mmol)。在油浴中在130℃下搅拌所得溶液4h。反应混合物用100mL H2O稀释，且随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤且用无水硫酸钠脱水，且随后真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(2:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸酯(1.3g，65％产率)。LCMS m/z＝343.0[M+H+]。
(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：在油浴中，在100℃下搅拌(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸酯(1.3g，3.80mmol)于6N HCl(30mL)中的溶液8h。真空浓缩反应混合物，且真空干燥残余物隔夜，得到呈黄色固体状的(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(1.2g，90％产率)。LCMSm/z＝315.0[M+H+]。
((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z282)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(150mg，0.45mmol)，制备标题化合物(Z282)(31mg，18％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),1.90-1.97(2H,m),2.61(3H,s),3.64-3.80(4H,m),4.41(1H,m),5.17(1H,q,J＝7.2Hz),6.91(1H,s),7.30(1H,m),7.52(1H,m),7.77(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝384.0[M+H+]。
实例Z283.(S)-氮杂环丁烷-1-基(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z283)的合成：使用类似于在实例Z281中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(R)-吡咯烷-3-醇，由2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z283)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62(3H,d,J＝7.2Hz),2.35-2.42(2H,m),2.60(3H,s),4.19-4.23(2H,m),4.50(1H,m),4.64(1H,m),5.24(1H,q,J＝7.2Hz),6.88(1H,s),7.40(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.92(1H,m),8.40(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.62(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝354.1[M+H+]。
实例Z284.(S)-氮杂环丁烷-1-基(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z284)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(150mg，0.45mmol)，制备标题化合物(Z284)(15mg，9％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),2.33-2.40(2H,m),2.60(3H,s),4.13-4.21(2H,m),4.24(1H,m),4.34(1H,m),5.18(1H,q,J＝7.2Hz),6.89(1H,s),7.29(1H,m),7.50(1H,d,J＝3.6Hz),7.77(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝354.1[M+H+]。
实例Z285.(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z285)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(250mg，0.80mmol)，制备标题化合物(Z285)(50mg，17％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.60(3H,s),3.94(1H,m),4.34-4.63(4H,m),5.18(1H,q,J＝6.8Hz),6.89(1H,s),7.29(1H,m),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),7.77(1H,td,J＝7.8,1.8Hz),8.52(1H,d,J＝4.8Hz)ppm。LCMS m/z＝370.0[M+H+]。
实例Z286.(S)-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z286)的合成：使用类似于在实例Z281中所描述的化学方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷替代(R)-吡咯烷-3-醇，由2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z286)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),2.58(3H,s),3.33(3H,s),4.21-4.35(3H,m),4.52-4.88(2H,m),5.21(1H,q,J＝7.2Hz),6.87(1H,s),7.38(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.89(1H,m),8.38(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),8.61(1H,d,J＝1.2Hz)ppm。LCMS m/z＝384.1[M+H+]。
实例Z287.N-((S)-2-羟丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((S)-2-羟丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z287)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-1-氨基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(250mg，0.80mmol)，制备标题化合物(Z287)(50mg，17％产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.21(3H,d,J＝6.4Hz),1.61(3H,d,J＝7.2Hz),2.61(3H,s),3.33(1H,m),3.50(1H,m),3.97(1H,m),5.26(1H,q,J＝7.2Hz),6.87(1H,s),7.27(1H,m),7.54(1H,d,J＝8.0Hz),7.77(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝372.3[M+H+]。
实例Z288.N-((R)-2-羟丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((R)-2-羟丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z288)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-1-氨基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(250mg，0.80mmol)，制备标题化合物(Z288)(50mg，17％产率)。1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.22(3H,d,J＝6.4Hz),1.61(3H,d,J＝7.2Hz),2.61(3H,s),3.32(1H,m),3.49(1H,dd,J＝13.5,4.6Hz),3.96(1H,m),5.25(1H,q,J＝7.2Hz),6.87(1H,s),7.28(1H,m),7.54(1H,d,J＝8.0Hz),7.78(1H,m),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝372.0[M+H+]。
实例Z289.(S)-(1,3-恶嗪-3-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(1,3-恶嗪-3-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z289)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用1,3-恶嗪(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z289)(35％产率)。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z290.(S)-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z290)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(1-甲基-咪唑-2-基)甲胺(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2yl)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z290)(61％产率)。LCMS m/z＝394.1[M+H+]。
实例Z291.(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-羟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-羟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z291)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-氨基乙醇代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z291)(22％产率)。LCMS m/z＝378.0[M+H+]。
实例Z292.2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((S)-2-羟丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((S)-2-羟丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z292)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z292)(38％产率)。LCMS m/z＝392.1[M+H+]。
实例Z293.2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((R)-2-羟丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((R)-2-羟基-丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z293)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z293)(31％产率)。LCMS m/z＝392.1[M+H+]。
实例Z294.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(Z294)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z294)(28mg，70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.71(1H,m),1.98(1H,m),2.45(1H,m),3.50(1H,m),3.57-3.75(4H,m),3.85(1H,m),5.23(1H,m),5.53(1H,m),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.47(1H,m),7.95(1H,m),8.34(1h,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝402.1[M+H+]。
实例Z295.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(Z295)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-基甲醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z295)(29mg，72％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.75(1H,m),1.98(1H,m),2.45(1H,m),3.49(1H,m),3.56-3.73(4H,m),3.81(1H,m),5.22(1H,m),5.47(1H,m),7.96(1H,m),8.33(1H,m),8.52(1H,m)ppm。LCMS m/z＝402.2[M+H+]。
实例Z296.N-((1s,3R)-3-甲氧基环丁基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((1s,3R)-3-甲氧基环丁基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z296)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-甲氧基环丁胺(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z296)(42％产率)。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z297.((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z297)的合成：使用类似于在实例Z281中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代(R)-吡咯烷-3-醇，由2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z297)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(3H,d,J＝7.2Hz),1.79-1.88(2H,m),2.55(3H,s),3.34-3.60(3H,m),3.82(1H,m),4.27(1H,m),4.99(1H,m),5.14(1H,q,J＝7.2Hz),6.94(1H,s),7.32(1H,m),7.78-7.85(2H,m),8.40(1H,m),8.62(1H,m)ppm。LCMS m/z＝384.1[M+H+]。
实例Z298.((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z298)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(150mg，0.45mmol)，制备标题化合物(Z298)(32mg，19％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),1.94-2.00(2H,m),2.61(3H,s),3.65-3.78(2H,m),4.07(1H,m),4.23-4.65(2H,m),5.18(1H,q,J＝7.2Hz),6.90(1H,s),7.28(1H,m),7.51(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz),7.77(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝384.0[M+H+]。
实例Z299.(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-羟基氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z299)的合成：使用类似于在实例Z281中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-醇替代(R)-吡咯烷-3-醇，由2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z299)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.57(3H,s),3.79(1H,m),4.28(1H,m),4.43-4.52(3H,m),5.17(1H,q,J＝6.8Hz),5.76(1H,m),6.93(1H,s),7.33(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.80(1H,m),8.41(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.62(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z300.(S)-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-甲氧基氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z300)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(250mg，0.80mmol)，制备标题化合物(Z300)(50mg，16％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),2.60(3H,s),3.36(3H,s),3.95(1H,m),4.20-4.35(3H,m),4.47(1H,m),5.16(1H,m),6.88(1H,s),7.29(1H,m),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),7.77(1H,m),8.52(1H,m)ppm。LCMS m/z＝384.0[M+H+]。
实例Z301.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮(Z301)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-3-甲氧基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(150mg，0.45mmol)，制备标题化合物(Z301)(43mg，23％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.94(1H,m),2.09(1H,m),2.61(3H,s),3.38(3H,s),3.61-3.77(4H,m),4.03(1H,m),5.25(1H,q,J＝6.8Hz),6.91(1H,s),7.72(1H,m),8.33(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝416.2[M+H+]。
实例Z302.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲酮(Z302)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-3-甲氧基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(200mg，0.60mmol)，制备标题化合物(Z302)(40mg，16％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.62(3H,d,J＝7.2Hz),1.98(1H,m),2.13(1H,m),2.61(3H,s),3.38(3H,s),3.64-3.80(3H,m),4.05-4.13(2H,m),5.25(1H,q,J＝7.2Hz),6.91(1H,s),7.71(1H,m),8.32(1H,m),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝416.0[M+H+]。
实例Z303.(S)-N-苯基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-苯基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z303)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用苯胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z303)(92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(3H,d,J＝6.8Hz),5.30(1H,m),7.17-7.20(2H,m),7.23(1H,d,J＝5.6Hz),7.39-7.43(3H,m),7.67(1H,t,J＝5.6Hz),7.82(2H,d,J＝7.6Hz),8.02(1H,d,J＝5.6Hz),8.02(1H,d,J＝5.6Hz),8.61(1H,d,J＝4.4Hz),9.86(1H,s)ppm。LCMS m/z＝376.1[M+H+]。
实例Z304.(S)-N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((1H-咪唑-2-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z304)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(1H-咪唑-2-基)甲胺(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z304)(73％产率)。LCMS m/z＝380.1[M+H+]。
实例Z305.2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((1s,3R)-3-羟基环丁基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((1s,3R)-3-羟基环丁基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z305)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-氨基环丁醇盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z305)(51％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.43-1.52(1H,m),1.63(3H,d,J＝7.2Hz),2.03-2.10(1H,m),3.04(1H,s),2.87-3.02(2H,m),4.13(2H,m),5.10(1H,m),5.67(1H,m),7.20(1H,d,J＝5.6Hz),7.65-7.75(1H,m),7.78(1H,t,J＝2.0Hz),8.01(1H,d,J＝5.2Hz),8.49(1H,d,J＝2.4Hz),8.68(1H,dd,J＝6.4,2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝404.0[M+H+]。
实例Z306.2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((1r,3S)-3-羟基环丁基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z306)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用反式-3-氨基环丁醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z306)(65％产率)。LCMS m/z＝404.1[M+H+]。
实例Z307.(S)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z307)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用5-甲氧基吡啶-3-胺(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z307)(57％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(3H,d,J＝6.8Hz),3.92(3H,s),5.30(1H,m),7.17-7.20(1H,m),7.24(2H,d,J＝5.6Hz),7.40(1H,d,J＝8.0Hz),7.67(2H,td,J＝7.6,1.6Hz),8.02(1H,d,J＝5.4Hz),8.14(1H,d,J＝2.4Hz),8.18(1H,t,J＝2.4Hz),8.35(1H,d,J＝2.0Hz),8.62(1H,d,J＝4.0Hz),9.94(1H,s)ppm。LCMS m/z＝407.1[M+H+]。
实例Z308.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z308)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用1-氨基-2-甲基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由((S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(150mg，0.45mmol)，制备标题化合物(Z308)(52mg，29％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.25(6H,m),1.64(3H,d,J＝7.2Hz),2.62(3H,s),3.41(2H,s),5.33(1H,q,J＝7.2Hz),6.91(1H,s),7.80(1H,m),8.35(1H,m),8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝404.1[M+H+]。
实例Z309.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(Z309)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由((S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(150mg，0.45mmol)，制备标题化合物(Z309)(43mg，24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,d,J＝6.8Hz),1.64(1H,m),1.86(1H,m),2.25(1H,m),2.55(3H,s),3.28-3.44(4H,m),3.98(1H,m),4.74(1H,m),5.18(1H,m),6.95(1H,s),7.72(1H,m),7.84(1H,br s),8.40(1H,m),8.52(1H,m)ppm。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
实例Z310.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(Z310)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-基甲醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由((S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(150mg，0.45mmol)，制备标题化合物(Z310)(54mg，30％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,d,J＝6.8Hz),1.63(1H,m),1.90(1H,m),2.27(1H,m),2.55(3H,s),3.34-3.61(5H,m),4.73(1H,m),5.20(1H,m),6.95(1H,s),7.73(1H,m),7.84(1H,br s),8.40(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
实例Z311.((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z311)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-3-甲氧基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(250mg，0.80mmol)，制备标题化合物(Z311)(48mg，15％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),1.91(1H,m),2.09(1H,m),2.61(3H,s),3.17(1H,m),3.37(3H,s),3.50-3.63(3H,m),3.94(1H,m),5.17(1H,q,J＝7.2Hz),6.91(1H,s),7.29(1H,m),7.55(1H,m),7.77(1H,m),8.52(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.3[M+H+]。
实例Z312.((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z312)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-3-甲氧基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(250mg，0.80mmol)，制备标题化合物(Z312)(50mg，16％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),1.95(1H,m),2.09(1H,m),2.61(3H,s),3.35(3H,s),3.61-3.84(3H,m),4.02-4.10(2H,m),5.18(1H,q,J＝6.8Hz),6.90(1H,s),7.29(1H,m),7.50(1H,m),7.76(1H,m),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.3[M+H+]。
实例Z313.((R)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
((R)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Z313)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z313)(61％产率)。LCMS m/z＝469.3[M+H+]。
实例Z314.((S)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
((S)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Z314)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z314)(55％产率)。LCMS m/z＝469.3[M+H+]。
实例Z315.((S)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
((S)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(Z315)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z315)(61％产率)。LCMS m/z＝469.3[M+H+]。
实例Z316.N-((R)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺：
N-((R)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(Z316)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z316)(48％产率)。LCMS m/z＝411.2[M+H+]。
实例Z317.N-((R)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺：
N-((R)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(Z317)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z317)(53％产率)。LCMS m/z＝411.2[M+H+]。
实例Z318.(R)-N-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺：
(R)-N-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(Z318)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z318)(61％产率)。LCMS m/z＝415.1[M+H+]。
实例Z319.N-((R)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺：
N-((R)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(Z319)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z319)(30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,dd,J＝6.8,3.2Hz),1.79-1.91(1H,m),2.00(3H,d,J＝8.8Hz),2.13-2.27(1H,m),3.77-3.83(3H,m),3.88-3.93(1H,m),4.41-4.54(1H,m),5.18(1H,t,J＝9.6Hz),5.45(1H,t,J＝6.8Hz),5.63-5.72(1H,m),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.41-7.70(1H,m),7.96(1H,dd,J＝7.6,5.6Hz),8.33(1H,t,J＝5.6Hz),8.50-8.54(1H,m)ppm.LCMSm/z＝429.2[M+H+]。
实例Z320.N-((S)-2-羟丙基)-2-(((S)-2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-2-甲氧基-1-(3-吡啶基)乙胺盐酸盐(购自Bellen，中国上海)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(400mg，1.65mmol)，制备标题化合物(89mg，15％产率)。LCMS m/z＝359.1[M+H+]。
N-((S)-2-羟丙基)-2-(((S)-2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z320)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z320)(36％产率)。LCMSm/z＝388.1[M+H+]。
实例Z321.N-((R)-2-羟丙基)-2-(((S)-2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((R)-2-羟丙基)-2-(((S)-2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z321)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z321)(38％产率)。LCMSm/z＝388.2[M+H+]。
实例Z322.N-((S)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺：
N-((S)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(Z322)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z322)(28％产率)。LCMS m/z＝411.2[M+H+]。
实例Z323.N-((S)-2-羟丙基)-2-(((R)-2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(R)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1R)-2-甲氧基-1-(3-吡啶基)乙胺盐酸盐(购自Bellen，中国上海)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(400mg，1.65mmol)，制备标题化合物(95mg，16％产率)。LCMS m/z＝359.1[M+H+]。
N-((S)-2-羟丙基)-2-(((R)-2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z323)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(R)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z323)(20％产率)。LCMSm/z＝388.1[M+H+]。
实例Z324.N-((S)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺：
N-((S)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(Z324)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z324)(46％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),1.82-1.92(1H,m),2.00(3H,d,J＝14.8Hz),2.14-2.23(1H,m),3.59-3.69(1H,m),3.76-3.87(2H,m),3.99-4.11(1H,m),4.50(1H,m),5.22(1H,m),5.83-5.93(2H,m),7.18(2H,t,J＝6.0Hz),7.37(1H,t,J＝6.8Hz),7.62-7.65(1H,m),7.92(1H,dd,J＝12.4,5.6Hz),8.55(1H,m)ppm。LCMS m/z＝411.2[M+H+]。
实例Z325.N-((R)-2-羟丙基)-2-(((R)-2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((R)-2-羟丙基)-2-(((R)-2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z325)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(R)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z325)(17％产率)。LCMSm/z＝388.1[M+H+]。
实例Z326.(R)-3-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
(R)-3-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Z326)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z326)(42％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,s),1.65(3H,dd,J＝24.0,5.6Hz),1.82-1.92(1H,m),2.00(1H,d,J＝14.8Hz),3.25-3.63(3H,m),3.74(1H,dd,J＝11.2,6.8Hz),4.59(1H,m),5.25(1H,m),6.22(1H,s),7.21(1H,d,J＝7.2Hz),7.39(1H,d,J＝1.2Hz),7.39(1H,d,J＝6.0Hz),7.69(1H,t,J＝8.0Hz,),7.96(2H,d,J＝6.8Hz),8.59(1H,d,J＝4.4Hz)ppm。LCMS m/z＝469.3[M+H+]。
实例Z327.(S)-(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯的合成：在-78℃下，向3-羟基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(5g，22.1mmol)和三乙胺(3.35g，33.1mmol)于DCM(100mL)中的溶液中，逐滴添加三氟甲磺酸酐(8.11g，28.7mmol)，同时搅拌10min。在-78℃下搅拌所得溶液1h，且随后用DCM(2×150mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩，得到呈淡棕色油状的5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(6.9g，87％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ3.92(3H,s),8.26(1H,s)ppm。
3-苯甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：向5-(三氟甲基)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)噻吩-2-甲酸甲酯(6.9g，19.3mmol)于1,4-二恶烷(100mL)中的溶液中，添加Cs2CO3(12.56g，38.5mmol)、苯甲基脲(3.47g，23.1mmol)和第3代BrettPhos预催化剂(1.75g，1.93mmol)。在80℃下搅拌所得溶液2h，且随后用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1:5)洗脱来纯化残余物，得到呈棕色固体状的3-苯甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4g，64％产率)。LCMS m/z＝326.9[M+H+]。
6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成：向3-苯甲基-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4g，12.3mmol)于二甲苯(100mL)中的溶液中，添加BBr3(17mL，123mmol)，且在120℃下搅拌所得溶液1h。反应混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取，且合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用DCM/甲醇(30:1)洗脱来纯化残余物，得到呈淡棕色固体状的6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.0g，69％产率)。LCMS m/z＝236.9[M+H+]。
2,4-二氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶的合成：向6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮2g，8.47mmol)于POCl3(90mL)中的溶液中，添加DIEA(2.18g，16.9mmol)。在100℃下搅拌所得溶液隔夜，且随后用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1:30)洗脱来纯化残余物，得到呈棕色固体状的2,4-二氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.9g，82％产率)。LCMS m/z＝272.8[M+H+]。
2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶的合成：向2,4-二氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.9g，6.96mmol)于二恶烷/H2O(75/15mL)中的溶液中，添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.85g，5.12mmol)、碳酸钾(1.41g)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(180mg，0.26mmol)。在100℃下搅拌所得溶液1h，且随后用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1:50)洗脱来纯化残余物，得到呈淡棕色固体状的2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(900mg，42％产率)。LCMS m/z＝309.1[M+H+]。
2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：向2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶(900mg，2.92mmol)于二恶烷(36mL)中的溶液中，添加高碘酸钠(1.25g，5.84mmol)和高锰酸钾(230mg，1.46mmol)。在50℃下搅拌所得溶液1h，且过滤出固体。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取滤液，且将合并的有机层进行干燥且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1:30)洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体状的2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(600mg，66％产率)。LCMS m/z＝311.1[M+H+]。
2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：向2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.64mmol)于四氢呋喃/H2O(10/2.5mL)中的溶液中，添加氢氧化锂(76mg，3.17mmol)，且在5℃下搅拌所得溶液2h。用1N盐酸，将反应混合物的pH值调整到3-4。反应混合物用无水硫酸钠脱水且真空浓缩，得到呈黄色固体状的2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(180mg，99％产率)。LCMS m/z＝282.8[M+H+]。
(2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮的合成：向2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(120mg，0.42mmol)于DMF(6mL)中的溶液中，添加HATU(306mg，0.84mmol)、DIEA(164mg，1.26mmol)和吡咯烷(30mg，0.42mmol)。在室温下搅拌所得溶液2h，且随后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱来纯化残余物。得到呈黄色固体状的(2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(60mg，42％产率)。LCMS m/z＝336.2[M+H+]。
(S)-(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z327)的合成：向(2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮60mg，0.18mmol)于正丁醇(3mL)中的溶液中，添加(S)-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺(32mg，0.26mmol)和DIEA(70mg，0.54mmol)。在130℃下搅拌所得溶液3h。通过制备型HPLC(C-18OBD柱，和水-乙腈的梯度洗脱系统)来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的(S)-(2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(11mg，14％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.83-2.00(4H,m),3.60-3.70(2H,m),3.90-4.10(2H,m),5.23(1H,q,J＝7.2Hz),7.39(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.60(1H,s),7.91(1H,d,J＝8.0Hz),8.39(1H,dd,J＝4.8,1.5Hz),8.62(1H,d,J＝1.5Hz)ppm。LCMS m/z＝422.1[M+H+]。
实例Z328.N-((S)-2-羟丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：向2-氯-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(1g，3.90mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中，添加(S)-1-(吡啶-3-基)乙-1-胺(953mg，7.80mmol)和DIEA(1.5g，11.6mmol)，且在130℃下搅拌所得溶液3h。反应混合物用乙酸乙酯萃取，且合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(560mg，42％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.38(3H,t,J＝6.4Hz),1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.58(3H,s),4.42(2H,q,J＝6.4Hz),5.17(1H,q,J＝6.8Hz),6.99(1H,s),7.32(1H,m),7.84(1H,m),8.14(1H,br s),8.40(1H,m),8.66(1H,m)ppm。LCMS m/z＝343.3[M+H+]。
(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐的合成：在90℃下，搅拌(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(500mg，1.46mmol)于6N盐酸(25mL)中的溶液1.5h。真空浓缩反应混合物，且在高真空下干燥粗产物隔夜，得到呈黄色固体状的(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(565mg，100％产率)。LCMS m/z＝315.2[M+H+]。
N-((S)-2-羟丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z328)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-1-氨基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(120mg，0.31mmol)，制备标题化合物(Z328)(56mg，49％产率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.22(3H,d,J＝7.2Hz),1.63(3H,d,J＝7.2Hz),2.61(3H,s),3.35(1H,m),3.52(1H,dd,J＝13.6,4.0Hz),3.97(1H,m),5.29(1H,q,J＝7.2Hz),6.89(1H,s),7.40(1H,dd,J＝7.6,4.8Hz),7.95(1H,d,J＝7.6Hz),8.39(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),8.68(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝372.3[M+H+]。
实例Z329.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z329)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(1R,3S)-3-氨基环戊醇(可购自LabNetwork，中国上海)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z329)(42％产率)。LCMS m/z＝402.2[M+H+]。
实例Z330.(S)-N-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺：
(S)-N-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(Z330)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z330)(61％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.83-1.96(1H,m),2.01(3H,d,J＝10.4Hz),2.11-2.23(1H,m),3.76-3.92(3H,m),4.15-4.20(1H,m),4.47-4.54(1H,m),4.72(2H,dd,J＝10.8,6.0Hz),5.67(1H,dt,J＝28.4,6.4Hz),6.00(1H,dd,J＝22.0,6.4Hz),7.20(1H,dd,J＝6.4,5.6Hz),7.43-7.47(1H,m),7.96(1H,dd,J＝8.8,5.6Hz),8.36(1H,d,J＝2.8Hz),8.47(1H,m)ppm.LCMS m/z＝415.1[M+H+]。
实例Z331.N-((S)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺：
N-((S)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(Z331)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]乙酰胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z331)(20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝8.0Hz),1.77-1.89(1H,m),2.04(3H,d,J＝3.6Hz),2.15-2.24(1H,m),3.42-3.87(3H,m),4.28(1H,dd,J＝12.4,6.0Hz),4.48-4.52(1H,m),5.09-5.19(1H,m),5.46(1H,dd,J＝16.4,5.6Hz),6.84(1H,m),7.17(1H,dd,J＝5.6,4.0Hz),7.44(1H,dt,J＝9.2,2.0Hz),7.96(1H,dd,J＝5.2,1.2Hz),8.33(1H,t,J＝2.4Hz),8.47-8.50(1H,m)ppm.LCMS m/z＝429.2[M+H+]。
实例Z332.N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((1S,3R)-3-羟基环戊基)-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z332)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(1R,3S)-3-氨基环戊醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z332)(52％产率)。LCMS m/z＝484.2[M+H+]。
实例Z333.((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z333)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(55mg，0.12mmol)，制备标题化合物(Z333)(25mg，48％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.65(3H,d,J＝7.2Hz),1.92-2.10(2H,m),3.50-3.80(2H,m),3.90-4.25(2H,m),4.46(1H,m),5.27(1H,q,J＝7.2Hz),7.41(1H,m),7.63(1H,s),7.94(1H,m),8.41(1H,m),8.65(1H,m)ppm。LCMS m/z＝438.1[M+H+]。
实例Z334.N-((R)-2-羟丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((R)-2-羟丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z334)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-1-氨基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(120mg，0.31mmol)，制备标题化合物(Z334)(60mg，52％产率)。1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.23(3H,d,J＝6.4Hz),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.61(3H,s),3.36(1H,m),3.52(1H,dd,J＝13.5,4.2Hz),3.97(1H,m),5.28(1H,q,J＝6.8Hz),6.88(1H,s),7.40(1H,dd,J＝7.8,4.8Hz),7.95(1H,d,J＝7.8Hz),8.39(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),8.67(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝372.2[M+H+]。
实例Z335.((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z335)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-基甲醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(120mg，0.31mmol)，制备标题化合物(Z335)(62mg，50％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.62(3H,d,J＝7.2Hz),1.71(1H,m),2.01(1H,m),2.41(1H,m),2.60(3H,s),3.40(1H,m),3.45-3.64(2H,m),3.65-3.80(2H,m),3.92(1H,m),5.23(1H,m),6.90(1H,s),7.40(1H,m),7.92(1H,m),8.40(1H,m),8.62(1H,m)ppm。LCMSm/z＝398.1[M+H+]。
实例Z336.((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z336)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-基甲醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(120mg，0.31mmol)，制备标题化合物(Z336)(50mg，41％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.62(3H,d,J＝7.2Hz),1.74(1H,m),2.03(1H,m),2.42(1H,m),2.60(3H,s),3.38(1H,m),3.45-3.64(2H,m),3.65-3.80(2H,m),3.92(1H,m),5.23(1H,m),6.90(1H,s),7.40(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.92(1H,m),8.40(1H,m),8.62(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.2[M+H+]。
实例Z337.((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z337)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(66mg，0.15mmol)，制备标题化合物(Z337)(30mg，46％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.90-2.01(2H,m),3.52-3.82(2H,m),3.90-4.26(2H,m),4.66(1H,m),5.25(1H,q,J＝6.8Hz),7.39(1H,m),7.60(1H,s),7.92(1H,d,J＝8.0Hz),8.39(1H,m),8.64(1H,m)ppm。LCMS m/z＝438.1[M+H+]。
实例Z338.N-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z338)和(S)-2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(4-吡啶基)乙胺二盐酸盐(购自Accela ChemBio，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(450mg，1.85mmol)，制备标题化合物，得到N-((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)-2-(((S)-1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(338)(324mg，43％产率)，LCMS m/z＝405.2[M+H+]，和(S)-2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(328mg，25％)，LCMS m/z＝329.1[M+H+]。
实例Z339.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z339)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用四氢吡喃-4-基甲胺(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z339)(37％产率)。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
实例Z340.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-羟基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-羟基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z340)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)苯酚(购自AK Scientific，加利福尼亚州联合市)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z340)(41％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),2.81-2.85(2H,m),3.61-3.75(2H,m),5.15-5.18(1H,m),5.40(1H,d,J＝6.8Hz),6.33(1H,m),6.79(2H,d,J＝8.4Hz),7.06(2H,d,J＝8.4Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.40(1H,m),7.65-7.75(1H,m),8.01(1H,d,J＝4.2Hz),8.34(2H,d,J＝2.8Hz)ppm.LCMS m/z＝438.0[M+H+]。
实例Z341.(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z341)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z341)(69％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.28-2.41(2H,m),3.39(3H,s),3.71(1H,dd,J＝9.6,4.0Hz),3.81(1H,dd,J＝9.6,4.0Hz),4.23(2H,d,J＝8.0Hz),4.39(1H,m),4.67-4.28(1H,m),5.23-5.30(1H,m),5.92(1H,d,J＝6.4Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.22-7.26(1H,m),7.73(1H,dt,J＝7.6,1.6Hz),7.95(1H,d,J＝6.4Hz),8.50(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.68(1H,d,J＝1.6Hz)ppm.LCMS m/z＝370.1[M+H+]。
实例Z342.(S)-4-(2-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
(S)-4-(2-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Z342)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z342)(68％产率)。LCMSm/z＝511.3[M+H+]。
实例Z343.(S)-4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
(S)-4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Z343)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z343)(41％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.32(2H,m),1.45(7H,s),1.54-1.59(2H,m),1.64(4H,dd,J＝7.2,3.2Hz),1.70-1.73(2H,m),3.39-3.63(2H,m),3.61-3.75(2H,m),4.08-4.20(2H,m),5.15-5.18(1H,m),5.19-5.28(1H,m),5.45(1H,d,J＝5.2Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.44-7.50(1H,m),7.65-7.75(1H,m),8.00(1H,d,J＝6.4Hz),8.34(1H,dd,J＝11.2,6.8Hz),8.50-8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝438.0[M+H+]。
实例Z344.(S)-(2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z344)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z344)(28％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(3H,d,J＝7.2Hz),1.65-1.88(4H,m),3.40-3.75(2H,m),3.67(2H,t,J＝6.0Hz),5.13(1H,q,J＝6.8Hz),5.42(1H,d,J＝6.4Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.30(2H,dd,J＝6.0,1.6Hz),7.95(1H,d,J＝5.2Hz),8.52(2H,dd,J＝4.8,1.6Hz)ppm.LCMS m/z＝354.0[M+H+]。
实例Z345.(S)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z345)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基-3-吡啶基)甲-胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z345)(12％产率)。LCMSm/z＝421.1[M+H+]。
实例Z346.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮的合成：向2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(115mg，0.41mmol)于DMF(4mL)中的溶液中，添加HATU(310mg，0.82mmol)、DIEA(158mg，1.23mmol)和(3S)-吡咯烷-3-醇(65mg，0.75mmol)。在室温下搅拌所得溶液2h，且随后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1.5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-(2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(65mg，45％产率)。LCMS m/z＝315.9[M+H+]。
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z346)的合成：向(S)-(2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(65mg，0.18mmol)于NMP(2mL)中的溶液中，添加(1S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-胺(80mg，0.57mmol)和DIEA(96mg，0.72mmol)。在150℃下搅拌所得溶液4h。通过制备型HPLC(C-18OBD柱，和水-乙腈的梯度洗脱系统)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(39mg，46％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.90-2.01(2H,m),3.61-3.85(2H,m),3.90-4.26(2H,m),4.45(1H,m),5.25(1H,q,J＝7.2Hz),7.61(1H,s),7.75(1H,m),8.35(1H,m),8.54(1H,m)ppm。LCMS m/z＝456.1[M+H+]。
实例Z347.N-((S)-2-羟丙基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((S)-2-羟丙基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z347)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-1-氨基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(104mg，0.24mmol)，制备标题化合物(Z347)(49mg，49％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.21(3H,d,J＝6.4Hz),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),3.32(1H,m),3.54(1H,dd,J＝13.5,4.0Hz),3.97(1H,m),5.30(1H,q,J＝6.8Hz),7.39(1H,dd,J＝7.8,4.8Hz),7.60(1H,s),7.94(1H,d,J＝7.6Hz),8.38(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.65(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝426.1[M+H+]。
实例Z348.N-((R)-2-羟丙基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((R)-2-羟丙基)-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z348)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-1-氨基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(104mg，0.24mmol)，制备标题化合物(Z348)(50mg，50％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.22(3H,d,J＝6.4Hz),1.64(3H,d,J＝6.8Hz),3.31(1H,m),3.52(1H,dd,J＝13.5,4.0Hz),3.97(1H,m),5.30(1H,q,J＝6.8Hz),7.45(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.60(1H,s),8.02(1H,d,J＝8.0Hz),8.42(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.67(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝426.1[M+H+]。
实例Z349.((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：向2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.32mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中，添加(1S)-1-(吡啶-2-基)乙-1-胺(47mg，0.38mmol)和DIEA(125mg，0.97mmol)。在90℃下搅拌所得溶液2h，且随后用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱来纯化残余物，得到呈绿色固体状的(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(100mg，78％产率)。LCMS m/z＝397.0[M+H+]。
(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：在80℃下，搅拌(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(100mg，0.25mmol)于12N盐酸(10mL)中的溶液2h，且随后真空浓缩。在高真空下干燥残余物隔夜，得到呈黄色固体状的(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(110mg，100％产率)。LCMS m/z＝369.2[M+H+]。
((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z349)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(104mg，0.24mmol)，制备标题化合物(Z349)(56mg，53％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.90-2.15(2H,m),3.68-3.80(2H,m),4.15-4.30(2H,m),4.45(1H,m),5.21(1H,q,J＝6.8Hz),7.27(1H,m),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),7.59(1H,s),7.76(1H,m),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝438.0[M+H+]。
实例Z350.((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z350)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-3-甲氧基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(55mg，0.14mmol)，制备标题化合物(Z350)(27mg，48％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.50(3H,d,J＝6.8Hz),1.83-1.95(2H,m),2.55(3H,s),3.26(3H,s),3.44-3.95(5H,m),5.12(1H,m),6.94(1H,s),7.32(1H,m),7.77-7.88(2H,m),8.41(1H,m),8.61(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.3[M+H+]。
实例Z351.((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z351)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-3-甲氧基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(55mg，0.14mmol)，制备标题化合物(Z351)(35mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),1.94(1H,m),2.08(1H,m),2.58(3H,s),3.30(3H,s),3.61-3.77(3H,m),4.01-4.10(2H,m),5.20(1H,m),6.88(1H,s),7.37(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.89(1H,m),8.37(1H,m),8.60(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.3[M+H+]。
实例Z352.(S)-N-环丁基-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-环丁基-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z352)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用环丁胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z352)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.80-1.89(2H,m),2.11-2.23(2H,m),2.35-2.41(2H,m),2.60(3H,s),4.47(1H,m),5.21(1H,q,J＝6.8Hz),6.87(1H,s),7.29(1H,m),7.54(1H,d,J＝7.8Hz),7.78(1H,td,J＝7.8.1.5),8.54(1H,m)ppm。LCMS m/z＝368.3[M+H+]。
实例Z353.(S)-N-(2-羟乙基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(2-羟乙基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z353)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-氨基乙-1-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z353)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.59(3H,d,J＝7.2Hz),2.57(3H,s),3.52(2H,m),3.72(2H,m),5.24(1H,q,J＝7.2Hz),6.84(1H,s),7.26(1H,m),7.53(1H,d,J＝7.8Hz),7.77(1H,td,J＝7.8.1.5),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝358.0[M+H+]。
实例Z354.1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯：
1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(Z354)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(购自Accela Bio，中国上海)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z354)(45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(4H,d,J＝12.8Hz),1.47(5H,d,J＝0.8Hz),1.63(3H,dd,J＝6.8,2.4Hz),2.09-2.17(2H,m),2.95-3.01(1H,m),3.88-3.93(1H,m),3.65-4.04(3H,m),5.28(1H,m),5.41(1H,m),7.17(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.42-7.50(1H,m),7.96(1H,dd,J＝5.6,2.8Hz),8.33(1H,m),8.50-8.53(1H,m)ppm。LCMS m/z＝472.3[M+H+]。
实例Z355.1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯：
1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(Z355)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷-3-甲酸叔丁酯替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z355)(24％产率)。LCMS m/z＝454.3[M+H+]。
实例Z356.(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z356)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(2-氨乙基)吡咯烷(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z356)(12％产率)。LCMS m/z＝397.3[M+H+]。
实例Z357.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z357)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(2-氨乙基)吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z357)(15％产率)。LCMS m/z＝415.1[M+H+]。
实例Z358.(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(甲氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(甲氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮(Z358)的合成：向N-[1-[2-[(5-氟-3-吡啶基)甲氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基]氮杂环丁-3-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.05mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中，添加TFA(0.2mL，0.65mmol)(混合物变成亮红色)，且搅拌所得混合物1小时。浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱，用10％到70％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH-100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物。将含有所需产物的级分合并，浓缩，溶解于水中且冷冻干燥，得到呈淡黄色固体状的(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(甲氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮(17.8mg，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.53(2H,s),3.64(1H,t,J＝4.4Hz),3.78(2H,t,J＝4.4Hz),4.18-4.21(1H,m),4.42-4.47(1H,m),4.64(1H,m),4.74(2H,d,J＝6.0Hz),4.84(1H,m),5.79(1H,m),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.42-7.46(1H,m),7.96(1H,d,J＝5.6Hz),8.33(1H,d,J＝1.2Hz),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝373.1[M+H+]。
实例Z359.(2-((4-羟基苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-((4-羟基苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)苯酚(购自AK Scientific，加利福尼亚州联合市)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(300mg，1.23mmol)，制备标题化合物，得到标题化合物(40mg，9％产率)。LCMS m/z＝344.0[M+H+]。
(2-((4-羟基苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z359)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-((4-羟基苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z359)(23％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.90-2.02(4H,m),2.88(2H,t,J＝6.8Hz),3.75(4H,q,J＝7.2Hz),4.06(2H,t,J＝6.4Hz),6.77(2H,dd,J＝6.4,2.0Hz),7.06(2H,d,J＝7.2Hz),7.19(1H,d,J＝5.2Hz),7.24(1H,m),7.94(1H,d,J＝5.2Hz)ppm.LCMS m/z＝369.2[M+H+]。
实例Z360.(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z360)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z360)(94％产率)。LCMS m/z＝373.1[M+H+]。
实例Z361.(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z361)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(R)-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z361)(72％产率)。LCMS m/z＝373.1[M+H+]。
实例Z362.((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(43mg，88％产率)。LCMS m/z＝487.1[M+H+]。
((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z362)的合成：向N-[(3S)-1-[2-[[(1S)-1-(5-氟-3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.06mmol)于DCM(1.2mL)中的溶液中，添加TFA(0.6mL)，且在室温下搅拌如此获得的混合物1h，且LCMS分析指示反应完成。将溶剂蒸发，且通过快速色谱(12g，HP silica，Teledyne Isco)，用20％到70％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(15mg，59％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.68(1H,m),2.07(1H,m),3.43-3.67(2H,m),3.72-3.90(2H,m),4.05(1H,m),5.23(1H,m),5.42(1H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.44(1H,m),7.96(1H,d,J＝5.6Hz),8.34(1H,m),8.52(1H,m)ppm。LCMS:m/z＝387.2[M+H+]。
实例Z363.((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z363)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由((S)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z363)(99％产率)。LCMS m/z＝369.2[M+H+]。
实例Z364.((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z364)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由((R)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z364)(99％产率)。LCMS m/z＝369.2[M+H+]。
实例Z365.3-(2-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
3-(2-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Z365)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(购自Astatech，宾夕法尼亚州布里斯托尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z365)(53％产率)。LCMS m/z＝515.2[M+H+]。
实例Z366.((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z366)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由((R)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z366)(101％产率)。LCMS m/z＝369.2[M+H+]。
实例Z367.((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z367)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由((S)-1-(2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z367)(100％产率)。LCMS m/z＝369.2[M+H+]。
实例Z368.(S)-N-(2-羟乙基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(2-羟乙基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z368)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-氨基乙-1-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z368)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.58(3H,s),3.54(2H,m),3.73(2H,m),5.27(1H,q,J＝6.8Hz),6.86(1H,s),7.37(1H,dd,J＝7.5,4.8Hz),7.93(1H,m),8.37(1H,m),8.65(1H,m)ppm。LCMS m/z＝358.2[M+H+]。
实例Z369.(R)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(R)-2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z369)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(R)-2-((2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z369)(93％产率)。LCMS m/z＝387.0[M+H+]。
实例Z370.(R)-2-((吡啶-2-基甲基)氨基)-N-(吡咯烷-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(((R)-吡咯烷-2-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z370)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(R)-2-((2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z370)(83％产率)。LCMS m/z＝383.1[M+H+]。
实例Z371.(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z371)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-(1-(2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z371)(102％产率)。LCMS m/z＝390.0[M+H+]。
实例Z372.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-吗啉基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-吗啉基乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z372)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-吗啉基乙-1-胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由((S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z372)(37mg，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(3H,d,J＝7.2Hz),2.55(4H,m),2.61(3H,s),2.62(2H,m),3.57(2H,q,J＝5.6Hz),3.76(4H,t,J＝4.8Hz),5.23(1H,m),5.37(1H,d,J＝6.8Hz),6.85(1H,s),7.46(1H,dt,J＝9.2,2.4Hz),8.04(1H,br s),8.40(1H,m),8.34(1H,d,J＝2.4Hz),8.64(1H,m)ppm。LCMS m/z＝445.3[M+H+]。
实例Z373.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-羟基苯乙基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-羟基苯乙基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z373)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)苯酚(购自AK Scientific，加利福尼亚州联合市)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z373)(30％产率)。LCMS m/z＝452.1[M+H+]。
实例Z374.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z374)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由((S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z374)(40mg，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.62(3H,s),3.96(3H,s),4.67(2H,d,J＝6.0Hz),5.27(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.33(1H,d,J＝6.8Hz),6.67(1H,d,J＝8.0Hz),6.85(1H,d,J＝7.2Hz),6.86(1H,s),7.43(1H,dt,J＝8.8,2.0Hz),7.56(1H,dd,J＝8.0,7.8Hz),8.31(1H,d,J＝2.8Hz),8.50(1H,m),8.52(1H,t,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝453.2[M+H+]。
实例Z375.(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z375)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(60mg，0.155mmol)，制备标题化合物(Z375)(30mg，47％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.31-1.41(2H,m),1.58-1.72(2H,m),1.63(3H,d,J＝7.2Hz),1.90(1H,m),2.61(3H,s),3.24-3.47(4H,m),3.95-4.00(2H,m),5.31(1H,q,J＝7.2Hz),6.89(1H,s),7.39(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.94(1H,dt,J＝8.0,1.8Hz),8.40(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),8.66(1H,m)ppm。LCMS m/z＝411.9[M+H+]。
实例Z376.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z376)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由((S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(70mg，0.17mmol)，制备标题化合物(Z376)(41mg，55％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.31-1.41(2H,m),1.65(3H,d,J＝7.2Hz),1.66-1.68(2H,m),1.91(1H,m),2.62(3H,s),3.23-3.48(4H,m),3.95-4.00(2H,m),5.35(1H,q,J＝7.2Hz),6.90(1H,s),7.73(1H,m),8.32(1H,m),8.54(1H,m)ppm。LCMS m/z＝430.0[M+H+]。
实例Z377.(S)-6-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-4-((6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(60mg，0.155mmol)，制备标题化合物(50mg，63％产率)。LCMS m/z＝515.5[M+H+]。
(S)-6-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z377)的合成：使用类似于在实例Z362中所描述的化学方法，由(S)-4-((6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z377)(31mg，77％产率)。1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.19-1.31(2H,m),1.62(3H,d,J＝7.2Hz),1.72-1.82(3H,m),2.60(3H,s),2.62(2H,m),3.11(2H,m),3.27-3.32(2H,m),5.30(1H,q,J＝7.2Hz),6.88(1H,s),7.39(1H,m),7.93(1H,m),8.39(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),8.65(1H,m)ppm。LCMS m/z＝411.4[M+H+]。
实例Z378.(S)-6-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-6-甲基-N-(2-吗啉基乙基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z378)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-吗啉基乙-1-胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(50mg，0.13mmol)，制备标题化合物(Z378)(20mg，36％产率)。1HNMR(300MHz,甲醇-d4)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.21-2.62(6H,m),2.59(3H,s),3.57(2H,q,J＝6.6Hz),3.71(4H,t,J＝4.8Hz),5.32(1H,q,J＝6.8Hz),6.87(1H,s),7.38(1H,m Hz),7.93(1H,dt,J＝6.6,1.8Hz),8.38(1H,dd,J＝4.8,1.8Hz),8.65(1H,d,J＝1.8Hz)ppm。LCMSm/z＝426.9[M+H+]。
实例Z379.1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸：
1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸(Z379)的合成：使用类似于在实例358中所描述的化学方法，由1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z379)(73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),2.19-2.25(2H,m),3.09-3.15(1H,m),3.70-3.77(1H,m),3.84-4.05(3H,m),4.15-4.21(1H,m),5.17-5.31(1H,m),6.27(1H,m),7.17(1H,dd,J＝5.6,2.0Hz),7.48-7.58(1H,m),7.98(1H,td,J＝5.6,0.8Hz),8.32(1H,m),8.51-8.59(1H,m)ppm。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
实例Z380.1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸：
1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸(Z380)的合成：使用类似于在实例358中所描述的化学方法，由1-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z380)(84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(3H,dt,J＝7.2,2.0Hz),2.14-2.29(2H,m),3.09-3.15(1H,m),3.64-4.40(3H,m),5.17-5.31(1H,m),6.75(1H,m),7.17-7.22(1H,m),7.27-7.29(1H,m),7.32-7.35(1H,m),7.50-7.57(1H,m),7.73-7.82(1H,m),7.96(1H,d,J＝6.4Hz),8.60-8.71(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z381.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮(Z381)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z381)(33％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,dtd,J＝25.6,8.0,5.2Hz),3.20-3.31(2H,m),3.49-3.69(1H,m),3.75-3.80(3H,m),5.23(1H,m),6.27(1H,m),7.09-7.12(1H,m),7.17-7.19(1H,m),7.45-7.52(1H,m),7.98(1H,td,J＝26.8,6.0Hz),8.27-8.32(1H,m),8.52-8.56(1H,m)ppm。LCMS m/z＝373.1[M+H+]。
实例Z382.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z382)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-(4-吡啶基)乙胺(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z382)(42％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝7.2Hz),2.95(2H,t,J＝7.2Hz),3.65-3.81(2H,m),5.12(1H,t,J＝6.4Hz),5.43(1H,d,J＝5.6Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.20(2H,dd,J＝4.8,1.6Hz),7.39(1H,dt,J＝9.2,2.0Hz),7.70(1H,br s),8.01(1H,d,J＝5.6Hz),8.34(1H,d,J＝2.4Hz),8.44(1H,s),8.56(2H,dd,J＝4.8,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝423.2[M+H+]。
实例Z383.N-((S)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺：
N-((S)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(Z383)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)苯酚(购自AK Scientific，加利福尼亚州联合市)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z383)(19％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝2.0Hz),1.73-1.85(1H,m),2.04(3H,s),2.11-2.24(1H,m),2.59(3H,t,J＝1.2Hz),3.55-3.90(4H,m),4.37-4.50(1H,m),5.15(1H,q,J＝6.8Hz),5.38(1H,t,J＝6.0Hz),5.68(1H,m),6.84(1H,m),7.42-7.49(1H,m),8.30-8.33(1H,m),8.44(1H,s),8.45-8.53(1H,m)ppm。LCMS m/z＝443.1[M+H+]。
实例Z384.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-(羟甲基)苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z384)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用[4-(2-氨乙基)苯基]甲醇(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z384)(44％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(3H,d,J＝7.2Hz),2.88-2.99(3H,m),3.68-3.78(2H,m),4.07(2H,s),5.14(1H,t,J＝5.4Hz),5.40(1H,d,J＝6.8Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.23(2H,d,J＝8.4Hz),7.38(1H,m),7.35(2H,d,J＝8.4Hz),7.67(1H,m),8.02(1H,d,J＝5.6Hz),8.23(1H,br s),8.30(1H,d,J＝2.8Hz)ppm。LCMS m/z＝452.1[M+H+]。
实例Z385.(S)-N-(4-氯苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(4-氯苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z385)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-(4-氯苯基)乙胺(购自AK Scientific，加利福尼亚州联合市)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z385)(37％产率)。LCMS m/z＝456.0[M+H+]。
实例Z386.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z386)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由3-(2-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z386)(77％产率)。LCMS m/z＝415.3[M+H+]。
实例Z387.6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z387)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用[(3S)-四氢呋喃-3-基]甲胺(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(19mg，0.049mmol)，制备标题化合物(Z387)(8mg，41％产率)。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z388.6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z388)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用[(3R)-四氢呋喃-3-基]甲胺(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(19.4mg，0.05mmol)，制备标题化合物(Z388)(11mg，56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.64(1H,m),2.05(1H,m),2.40(1H,m),2.61(3H,d,J＝1.2Hz),3.40-3.49(2H,m),3.57(1H,m),3.77(1H,m),3.83(1H,m),3.90(1H,m),5.15(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.40(1H,d,J＝6.8Hz),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.25(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.72(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),7.78(1H,m),8.50(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.71(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z389.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(((S)-四氢呋喃-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z389)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-(四氢呋喃-3-基)甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由((S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z389)(35mg，84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝7.2Hz),1.66(1H,m),2.06(1H,m),2.57(1H,m),2.62(3H,d,J＝1.2Hz),3.43-3.48(2H,m),3.58(1H,m),3.76(1H,m),3.84(1H,m),3.91(1H,m),5.19(1H,m),5.38(1H,m),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.45(1H,m),7.79(1H,m),8.35(1H,d,J＝2.8Hz),8.54(1H,m)ppm。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
实例Z390.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(((R)-四氢呋喃-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z390)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-(四氢呋喃-3-基)甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由((S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z390)(19mg，46％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝7.2Hz),1.66(1H,m),2.06(1H,m),2.57(1H,m),2.62(3H,d,J＝1.2Hz),3.43-3.48(2H,m),3.58(1H,m),3.76(1H,m),3.84(1H,m),3.91(1H,m),5.19(1H,m),5.38(1H,m),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.45(1H,m),7.79(1H,m),8.35(1H,d,J＝2.8Hz),8.54(1H,m)ppm。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
实例Z391.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：向2-氯-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(220mg，0.71mmol)于DMSO(4mL)中的溶液中，添加(1S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-胺(224mg，1.60mmol)和DIEA(366mg，2.83mmol)。在100℃下搅拌所得溶液2h，且随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(5:1)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸酯(190mg，65％产率)。LCMS m/z＝415.2[M+H+]。
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：在80℃下，搅拌(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸酯(190mg，0.46mmol)于12N盐酸(10mL)中的溶液2h。真空浓缩反应混合物，且在高真空下干燥残余物隔夜，得到呈黄色固体状的(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(190mg，90％产率)。LCMSm/z＝387.2[M+H+]。
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z391)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(50mg，0.109mmol)，制备标题化合物(Z391)(20mg，40％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.64(3H,d,J＝7.2Hz),1.98-2.08(2H,m),3.70(1H,m),3.79(1H,m),4.22-4.44(2H,m),4.47(1H,m),5.28(1H,q,J＝7.2Hz),7.61(1H,s),7.71(1H,dd,J＝9.5,2.0Hz),8.31(1H,m),8.52(1H,m)ppm。LCMS m/z＝456.1[M+H+]。
实例Z392.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((S)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((S)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z392)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-1-氨基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(46mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z392)(20mg，45％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.22(3H,d,J＝6.0Hz),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),3.31(1H,m),3.54(1H,dd,J＝13.5,4.0Hz),4.00(1H,m),5.37(1H,q,J＝6.8Hz),7.61(1H,s),7.73(1H,m),8.31(1H,m),8.54(1H,m)ppm。LCMS m/z＝444.1[M+H+]。
实例Z393.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((R)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((R)-2-羟丙基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z393)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-1-氨基丙-2-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-(三氟甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(23mg，0.05mmol)，制备标题化合物(Z393)(7mg，32％产率)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ1.21(3H,d,J＝6.3Hz),1.63(3H,d,J＝7.2Hz),3.30(1H,m),3.52(1H,dd,J＝13.5,4.0Hz),3.97(1H,m),5.34(1H,q,J＝7.2Hz),7.61(1H,s),7.73(1H,dd,J＝9.6,1.8Hz),8.30(1H,m),8.55(1H,m)ppm。LCMS m/z＝444.1[M+H+]。
实例Z394.N-((S)-1-苯乙基)-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((S)-1-苯乙基)-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z394)和(S)-2-((1-苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(S)-(-)-1-苯乙基胺(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(450mg，1.85mmol)，制备标题化合物，得到N-((S)-1-苯乙基)-2-(((S)-1-苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(394)(281mg，38％产率)，LCMS m/z＝403.2[M+H+]，和(S)-2-((1-苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，33％产率)，LCMS m/z＝328.0[M+H+]。
实例Z395.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((1R,3R)-3-羟基环戊基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((1R,3R)-3-羟基环戊基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z395)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(1R,3R)-3-氨基环戊醇(购自LabNetwork，中国上海))替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z395)(87％产率)。LCMS m/z＝402.2[M+H+]。
实例Z396.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-羟基苯乙基)-N-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-羟基苯乙基)-N-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z396)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-[2-(甲基-氨基)乙基]苯酚(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z396)(73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,dd,J＝11.2,5.6Hz),2.81(2H,s),2.88(1H,m),2.90-2.93(1H,m),3.14(2H,s),3.65-3.91(2H,m),5.12(1H,m),5.46(1H,m),6.49(1H,d,J＝8.4Hz),6.67(1H,d,J＝7.6Hz),6.76(1H,d,J＝8.8Hz),7.14(2H,dd,J＝14.4,5.6Hz),7.43(1H,dd,J＝9.2,2.0Hz),7.90(1H,dd,J＝14.4,5.6Hz),8.33(1H,d,J＝2.4Hz),8.47(1H,d,J＝21.6Hz)ppm。LCMS m/z＝452.1[M+H+]。
实例Z397.(S)-N-(氮杂环丁-3-基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(88％产率)。LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
(S)-N-(氮杂环丁-3-基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z397)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z397)(80％产率)。LCMS m/z＝373.1[M+H+]。
实例Z398.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-4-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z398)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用[6-(4-甲氧基苯氧基)-3-吡啶基]甲胺(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z398)(44％产率)。LCMS m/z＝531.2[M+H+]。
实例Z399.N-((S)-2-甲氧基丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((S)-2-甲氧基丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z399)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(2S)-2-甲氧基丙-1-胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由((S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z399)(35mg，93％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(3H,d,J＝6.4Hz),1.64(3H,d,J＝7.2Hz),2.61(3H,d,J＝1.2Hz),3.32(1H,m),3.40(3H,s),3.54(1H,m),3.67(1H,m),5.20(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.42(1H,d,J＝7.2Hz),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.24(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.72(1H,dt,J＝8.0,1.6Hz),8.03(1H,m),8.49(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.71(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝386.1[M+H+]。
实例Z400.N-((R)-2-甲氧基丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((R)-2-甲氧基丙基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z400)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(2R)-2-甲氧基丙-1-胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由((S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z400)(39mg，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(3H,d,J＝6.4Hz),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.61(3H,d,J＝1.2Hz),3.31(1H,m),3.42(3H,s),3.55(1H,m),3.67(1H,m),5.18(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.42(1H,d,J＝6.8Hz),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.25(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.72(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz),8.04(1H,m),8.49(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),8.71(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝386.1[M+H+]。
实例Z401.(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z401)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z401)(80％产率)。LCMS m/z＝387.3[M+H+]。
实例Z402.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z402)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(1S,3R)-3-氨基环戊醇(购自LabNetwork，中国上海))替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z402)(87％产率)。LCMS m/z＝402.2[M+H+]。
实例Z403.(S)-N-(4-羟基苯乙基)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(4-羟基苯乙基)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z403)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨基-乙基)苯酚替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((2-甲氧基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z403)(43％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.83(2H,t,J＝5.6Hz),3.37(3H,s),3.63-3.69(3H,m),3.75(1H,dd,J＝9.6,4.4Hz),5.21(1H,q,J＝0.8Hz),5.97(1H,d,J＝7.2Hz),6.80(2H,dt,J＝8.4,5.6Hz),7.20(2H,dt,J＝8.4,2.8Hz),7.16(1H,d,J＝14.0Hz),7.27(1H,dd,J＝8.8,5.6Hz),7.65(1H,br s),7.75(1H,dt,J＝7.6,2.0Hz),7.90(1H,d,J＝5.6Hz),8.46(1H,s),8.51(1H,dd,J＝4.2,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝450.2[M+H+]。
实例Z404.(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：
(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(Z404)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z404)(88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(9H,s),1.64(3H,dd,J＝6.8,3.2Hz),2.79-2.90(1H,m),3.17-3.30(1H,m),3.32-3.41(2H,m),3.84-3.90(1H,m),3.90-4.05(1H,m),4.24-4.32(2H,m),4.69(1H t,J＝9.2Hz),4.87(1H,br s),5.21(1H,q,J＝6.8Hz),5.42(1H,d,J＝6.0Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.45(1H,dd,J＝9.6,2.0Hz),7.97(1H,dd,J＝5.6,0.8Hz),8.36(1H,t,J＝2.8Hz),8.50(1H,dd,J＝3.6,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝487.3[M+H+]。
实例Z405.(S)-2-((1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)-N-(4-羟基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(2-氟-4-吡啶基)乙胺(购自AP Bioscience,LLC，新泽西州普林斯顿)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(400mg，1.65mmol)，制备标题化合物(138mg，24％产率)。LCMS m/z＝347.1[M+H+]。
(S)-2-((1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)-N-(4-羟基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z405)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨基-乙基)苯酚替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z405)(41％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(3H,d,J＝5.6Hz),2.77-2.88(2H,m),3.53-3.58(1H,m),3.68-3.76(1H,m),5.03(1H,m),5.57(1H,q,J＝0.8Hz),7.78-6.82(3H,m),7.06-7.08(3H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.62-7.65(1H,m),8.10(1H,d,J＝5.6Hz),8.18(1H,d,J＝5.2Hz)ppm。LCMS m/z＝438.2[M+H+]
实例Z406.(S)-(2-((1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z406)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z406)(42％产率)。LCMS m/z＝472.0[M+H+]
实例Z407.(2-(((S)-1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z407)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3S)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z407)(57％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),1.91-2.01(3H,m),3.76(2H,m),3.83(2H,d,J＝9.6,5.6Hz),4.52(1H,m),5.13(1H,q,J＝5.6Hz),5.45(1H,m),6.96(1H,m),7.18(1H,dd,J＝5.6,2.4Hz),7.20-7.23(1H,m),7.97(1H,dd,J＝5.6,0.8Hz),8.14(1H,t,J＝5.2Hz)ppm。LCMS m/z＝388.1[M+H+]。
实例Z408.(2-(((S)-1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z408)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-吡咯烷-3-醇替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(2-氟吡啶-4-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z408)(58％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.65-1.70(1H,m),1.92-2.10(1H,m),3.41-4.00(6H,m),5.19(1H,q,J＝6.8Hz),5.35(1H,m),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.41-7.45(2H,m),8.33(1H,t,J＝3.2Hz),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝388.1[M+H+].
实例Z409.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(3-羟基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(3-羟基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z409)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-(2-氨基-乙基)苯酚盐酸盐(购自LabNetwork，中国上海)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z409)(57％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.59(3H,d,J＝6.8Hz),2.82-2.92(2H,m),3.59-3.65(1H,m),3.88-3.93(1H,m),5.12(1H,q,J＝6.8Hz),5.51(1H,d,J＝6.8Hz),6.73-6.83(3H,m),7.15(1H,d,J＝5.6Hz),7.22(1H,d,J＝9.6Hz),7.25(1H,d,J＝2.0Hz),7.45(1H,dt,J＝9.2,2.0Hz),7.68(1H,t,J＝4.4Hz),8.01(1H,d,J＝5.6Hz),8.35(1H,d,J＝3.6Hz),8.41(1H,t,J＝1.2Hz)ppm。LCMS m/z＝438.0[M+H+]。
实例Z410.(S)-N-(4-羟基苯乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
((S)-N-(4-羟基苯乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z410)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)苯酚替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z410)(29％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(3H,d,J＝6.8Hz),2.85(2H,t,J＝6.8Hz),3.68(2H,q,J＝6.8Hz),5.21(1H,q,J＝6.8Hz),5.98(1H,d,J＝6.8Hz),6.84(2H,dt,J＝5.6,2.0Hz),7.08(2H,dt,J＝5.6,2.4Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.22(1H,td,J＝5.6,1.2Hz),7.36(1H,d,J＝8.0Hz),7.68(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.86(1H,m),7.97(1H,d,J＝7.2Hz),8.59(1H,dq,J＝4.8,0.8Hz)ppm。LCMS m/z＝420.2[M+H+]。
实例Z411.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z411)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙胺二盐酸盐(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z411)(67％产率)。LCMS m/z＝453.2[M+H+]。
实例Z412.((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z412)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由((S)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z412)(77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),1.64-1.70(2H,m),1.95-2.11(1H,m),2.59(3H,d,J＝1.2Hz),3.41-4.00(6H,m),5.19(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.35(1H,m),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.43(1H,m),8.33(1H,t,J＝3.6Hz),8.51(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝401.1[M+H+]。
实例Z413.((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z413)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由((R)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z413)(60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝7.2Hz),1.63-1.70(2H,m),1.95-2.11(1H,m),2.59(3H,d,J＝1.2Hz),3.41-4.00(6H,m),5.19(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.35(1H,m),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.43(1H,m),8.33(1H,m),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝401.1[M+H+]。
实例Z414.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶的合成：向2,4-二氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(购自AK Scientific，加利福尼亚州联合市)(3.0g 13.7mmol)于1,4-二恶烷(100mL)中的溶液中，添加含三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(4.98g，13.7mmol)、PdCl2(PPh3)2(483mg，0.69mmol)和碳酸钾(3.81g，27.6mmol)的二恶烷(30mL)与水(6mL)。在90℃下搅拌所得溶液2h。过滤反应混合物且减压浓缩滤液。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/20)洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(3.2g，92％产率)。这产生3.2g(92％)呈灰白色固体状的2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶。LCMS m/z＝254.9[M+H+]。
2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：将过碘酸钠(2.14g，10mmol)悬浮于水(25mL)中，且进行超声处理，直到获得澄清溶液。将这个溶液添加到2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.27g，5mmol)于1,4-二恶烷(50mL)中的溶液中。向反应混合物中添加KMnO4(79mg，0.5mmol)，且在室温下搅拌反应混合物且通过TLC检查反应进展。在4h之后，检测残余起始材料，添加额外KMnO4(79mg)，且在室温下搅拌反应混合物额外4h。用饱和K2CO3水溶液(1-2mL)，将混合物调整到pH 7-8。过滤出沉淀，且用DCM(4×10mL)充分地冲洗残余物。合并的滤液用水洗涤，用MgSO4脱水且真空浓缩。通过快速硅胶色谱(80g，HP silica，Teledyne Isco)，用0％到30％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体状的2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(496mg，39％产率)。LCMS m/z＝257.0[M+H]+。
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：向2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(982mg，3.83mmol)于二恶烷(10mL)中的溶液中，添加(S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙-1-胺盐酸盐(976mg，4.60mmol)、第2代Xantphos预催化剂(68.2mg，0.08mmol)和Cs2CO3(3.75g，11.50mmol)。在100℃下搅拌所得溶液8h。过滤出沉淀，且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取滤液，且真空浓缩合并的有机层。通过快速硅胶色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1/5)洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸酯(720mg，52％产率)。LCMSm/z＝361.0[M+H]+。
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：在100℃下，搅拌(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸酯(700mg，1.94mmol)于12N盐酸(10mL)中的溶液6h。真空浓缩反应混合物，且在高真空下干燥残余物隔夜，得到(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(750mg，96％产率)。LCMS m/z＝333.0[M+H]+。
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z414)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(200mg，0.49mmol)，制备标题化合物(Z414)(62mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(3H,d,J＝6.8Hz),1.75-1.90(4H,m),2.27(3H,s),3.47-3.55(2H,m),3.70-3.92(2H,m),5.20(1H,m),7.75(1H,m),7.91(1H,s),7.96(1H,m),8.41(1H,m),8.55(1H,m)ppm。LCMS m/z＝386.3[M+H+]。
实例Z415.(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-氮杂环丁烷-1-基(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z415)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(200mg，0.49mmol)，制备标题化合物(Z415)(23mg，13％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(3H,d,J＝6.8Hz),2.26(3H,s),2.26-2.32(2H,m),4.09(2H,t,J＝7.6Hz),4.43(1H,m),4.71(1H,m),5.22(1H,m),7.77(1H,m),7.85-7.95(2H,m),8.41(1H,m),8.55(1H,m)ppm。LCMS m/z＝372.2[M+H+]。
实例Z416.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮(Z416)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-吡咯烷-3-醇替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(200mg，0.49mmol)，制备标题化合物(Z416)(83mg，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.54(3H,d,J＝6.8Hz),1.81-1.90(2H,m),2.27(3H,s),3.44-3.62(2H,m),3.62-3.95(2H,m),4.28(1H,m),5.00(1H,m),5.21(1H,m),7.76(1H,m),7.91(1H,s),7.98(1H,br s),8.41(1H,m),8.56(1H,m)ppm。LCMS m/z＝402.3[M+H+]。
实例Z417.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(3-苯氧基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(3-苯氧基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z417)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-(3-苯氧基-苯基)乙胺(购自Oakwood Chemicals，南卡罗来纳州埃斯蒂尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z417)(51％产率)。LCMS m/z＝514.3[M+H+]。
实例Z418.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(甲氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(甲氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮(Z418)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z418)(85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.39-2.43(3H,d,J＝18.8Hz),2.60(3H,d,J＝0.8Hz),3.58-3.62(1H,m),3.87-3.90(1H,m),4.32-4.38(1H,m),4.40-4.49(1H,m),4.72-4.80(1H,m),5.20(1H,q,J＝6.4Hz),5.29(1H,d,J＝6.4Hz),6.84(1H,d,J＝1.2Hz),7.41(1H,dt,J＝9.2,2.4Hz),8.34(1H,dd,J＝2.8,0.8Hz),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝401.1[M+H+]。
实例Z419.(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z419)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z419)(60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),2.68-2.71(1H,m),2.87-3.00(2H,m),3.84-3.91(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.28(1H,t,J＝8.8Hz),4.40-4.50(1H,m),4.73(1H,m),5.22(1H,q,J＝6.4Hz),5.39(1H,d,J＝6.4Hz),7.16(1H,dd,J＝6.4,2.0Hz),7.44(1H,ddd,J＝9.6,4.4,2.0Hz),7.96(1H,dd,J＝5.6,2.8Hz),8.34(1H,t,J＝2.0Hz),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝401.1[M+H+]。
实例Z420.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-甲氧基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-甲氧基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z420)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-(4-甲氧基苯乙基)乙胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z420)(45％产率)。LCMS m/z＝452.1[M+H+]。
实例Z421.(S)-N-(4-乙酰氨基苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-甲氧基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z421)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[4-(2-氨基-乙基)苯基]乙酰胺盐酸盐(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z421)(45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝5.6Hz),2.17(3H,s),2.89(2H,t,J＝5.6Hz),3.61-3.66(1H,m),3.70-3.77(1H,m),5.16(1H,q,J＝4.0Hz),5.44(1H,d,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.19(2H,d,J＝8.4Hz),7.34(1H,s),7.40(1H,dt,J＝9.6,2.0Hz),7.45(2H,d,J＝8.8Hz),7.65-7.75(1H,m),7.99(1H,d,J＝5.6Hz),8.33(1H,d,J＝2.4Hz),8.40(1H,m)ppm。LCMS m/z＝452.1[M+H+]。
实例Z422.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)丙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(3-(4-甲氧基苯基)prop-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z422)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-(4-甲氧基-苯基)丙-1-胺(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z422)70％产率)。LCMS m/z＝466.1[M+H+]。
实例Z423.(S)-4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯：
(S)-4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(Z423)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(购自J&W PharmLab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z423)(68％产率)。LCMS m/z＝480.2[M+H+]。
实例Z424.(S)-N-(2-环戊基乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(2-环戊基乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z424)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-环戊基乙胺(购自Combi Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z424)(23％产率)。LCMS m/z＝396.2[M+H+]。
实例Z425.3-(2-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：
3-(2-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(Z425)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(购自Astatech，宾夕法尼亚州布里斯托尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z425)(64％产率)。LCMS m/z＝497.3[M+H+]。
实例Z426.(S)-3-(2-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：
(S)-3-(2-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(Z426)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-(2-氨乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z426)(46％产率)。LCMSm/z＝483.2[M+H+]。
实例Z427.(S)-N-(3-羟基苯乙基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(3-羟基苯乙基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z427)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-(2-氨乙基)苯酚盐酸盐(可购自LabNetwork，中国上海)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z427)(10％产率)。LCMSm/z＝420.2[M+H+]。
实例Z428.(S)-N-(3-羟基苯乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(3-羟基苯乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z428)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-(2-氨乙基)苯酚盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z428)(11％产率)。LCMS m/z＝420.0[M+H+]。
实例Z429.(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Z429)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯(购自CombiBlocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z429)(67％产率)。LCMS m/z＝487.3[M+H+]。
实例Z430.(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z430)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z430)(91％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(3H,d,J＝6.4Hz),2.54(3H,s),2.66-2.75(2H,m),3.67-3.78(2H,m),4.22(1H,t,J＝9.6Hz),4.32(1H,q,J＝1.0Hz),5.21(1H,q,J＝7.2Hz),6.92(1H,d,J＝1.2Hz),7.73(1H,dt,J＝10.0,2.0Hz),8.07(1H,d,J＝6.0Hz),8.41(1H,d,J＝2.8Hz),8.52(1H,s)ppm。LCMSm/z＝387.2[M+H+]。
实例Z431.2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(2-(吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z431)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由3-(2-(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z431)(85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.68-1.84(3H,m),2.22-2.30(1H,m),2.36-2.40(1H,m),2.92(1H,q,J＝11.2Hz),3.20-3.25(1H,m),3.36-3.45(1H,m),3.47-3.52(2H,m),5.29(1H,m),6.20-6.38(1H,brs),7.18(1H,d,J＝5.2Hz),7.22-7.25(1H,m),7.42(1H,d,J＝8.0Hz),7.69-7.72(1H,m),7.97(1H,d,J＝7.2Hz),8.07(1H,m),8.58(1H,d,J＝4.8Hz),9.81(2H,br s)ppm.LCMS m/z＝397.3[M+H+]。
实例Z432.(S)-N-(2-(氮杂环丁-3-基)乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(2-(氮杂环丁-3-基)乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z432)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-3-(2-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z432)(99％产率)。LCMS m/z＝383.1[M+H+]。
实例Z433.氮杂环丁-1-基(2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
氮杂环丁-1-基(2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z433)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z433)(15％产率)。LCMS m/z＝356.1[M+H+]
实例Z434.N-环丁基-2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-环丁基-2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z434)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用环丁基胺替代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z434)(74％产率)。LCMS m/z＝370.1[M+H+]
实例Z435.(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯和N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(购自Cambridge，英国剑桥)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(500mg，2.06mmol)，制备标题化合物，得到(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(354mg，48％产率)，LCMS m/z＝358.1[M+H+]，和N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(235mg，25％产率)。LCMS m/z＝463.3[M+H+]。
(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：将(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(10mg，0.03mmol)溶解于甲醇(1mL)中，随后添加羟基锂水合物(4.7mg，0.11mmol)于水(0.3mL)中的溶液，且在室温下搅拌所得混合物5小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解于甲醇(0.2mL)中且穿过矽胶(4g HP silica，Teledyne Isco)，用1％到10％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱。将含有所需产物的级分合并，浓缩，溶解于水中且冷冻干燥，得到(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(8mg，85％产率)。LCMS m/z＝330.0[M+H+]。
(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z435)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-(氨甲基)吡啶(购自Ark Pharmaceuticals，伊利诺伊州阿林顿高地)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z435)(79％产率)。LCMS m/z＝420.0[M+H+]
实例Z436.2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z436)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-(氨甲基)吡啶替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z436)(63％产率)。LCMSm/z＝407.1[M+H+].
实例Z437.(S)-N-(3-甲氧基苯乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(3-甲氧基苯乙基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z437)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-甲氧基苯乙基胺(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z437)(41％产率)。LCMS m/z＝438.2[M+H+]。
实例Z438.((R)-3-乙氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-乙氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z438)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(3R)-3-乙氧基吡咯烷(购自J&W Pharmalab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z438)(53％产率)。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z439.2-(((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(3-羟基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用(6-乙氧基-3-吡啶基)甲胺(可购自AurumPharmatech，新泽西州富兰克林公园)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(200mg，0.82mmol)，制备标题化合物(108mg，37％产率)。LCMSm/z＝359.1[M+H+]。
2-(((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)-N-(3-羟基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z439)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-(2-氨乙基)苯酚盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z439)(52％产率)。LCMS m/z＝450.2[M+H+].
实例Z440.((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(7-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯的合成：向2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(465mg，1.8mmol)于NMP(7.25mL)中的溶液中，添加(1S)-1-(2-吡啶基)乙胺(544μL，4.53mmol)。在130℃下搅拌反应混合物5h。反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用25％NaCl水溶液洗涤三次且进行干燥。将溶剂蒸发，且通过快速色谱(40g，HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(266mg，43％产率)。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ1.49(3H,t,J＝7.2Hz),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.31(3H,s),4.54(2H,q,J＝7.2Hz),5.37(1H,m),6.29(1H,d,J＝7.6Hz),7.14(1H,ddd,J＝7.6,5.2,1.2Hz),7.38(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,dd,J＝2.4,1.2Hz),7.61(1H,td,J＝7.6,2.4Hz),7.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝343.1[M+H+]。
(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：将(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(265mg，0.77mmol)溶解于6N HCl(3.8mL)中，且在100℃下搅拌4h，且LCMS指示反应完成。在60℃的浴温度下，将反应混合物真空蒸发到干燥，且在高真空下干燥残余物，得到呈黄色固体状的(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(300mg，100％产率)。LCMS m/z＝315.0[M+H+]。
((S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(7-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z440)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-3-甲氧基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z440)(32mg，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.87(1H,m),2.06(1H,m),2.36(3H,d,J＝1.6Hz),3.28(3H,s),3.68-3.75(2H,m),3.79-3.87(2H,m),3.96(1H,m),5.26(1H,m),5.95(1H,m),7.15(1H,m),7.38(1H,dd,J＝11.2,8.0Hz),7.55(1H,m),7.62(1H,m),8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z441.((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(7-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(7-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z441)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-3-甲氧基吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z441)(32mg，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.93(1H,m),2.05(1H,m),2.36(3H,s),3.34(3H,s),3.67-3.88(3H,m),3.98(1H,m),4.17(1H,m),5.26(1H,m),5.98(1H,d,J＝6.8Hz),7.15(1H,m),7.37(1H,dd,J＝8.0,3.2Hz),7.54(1H,m),7.62(1H,m),8.57(1H,m)ppm。LCMSm/z＝398.1[M+H+]。
实例Z442.((S)-3-乙氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-乙氧基吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z442)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(3S)-3-乙氧基吡咯烷(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z442)(61％产率)。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z443.(S)-N-苯甲基-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-苯甲基-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z443)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用苯甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z443)(33mg，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(3H,d,J＝7.2Hz),2.35(3H,d,J＝1.2Hz),4.57(1H,dd,J＝15.2,5.6Hz),4.71(1H,dd,J＝15.2,6.8Hz),5.20(1H,m),6.02(1H,m),7.05(1H,m),7.30-7.39(6H,m),7.54(1H,m),7.60(1H,d,J＝1.2Hz),8.14(1H,m),8.37(1H,m)ppm。LCMS m/z＝404.1[M+H+]。
实例Z444.(S)-N-(3-甲氧基苯乙基)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(3-甲氧基苯乙基)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z444)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-(3-甲氧基苯基)乙-1-胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z444)(40mg，89％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.34(3H,d,J＝1.2Hz),2.91(2H,t,J＝6.8Hz),3.67-3.74(2H,m),3.80(3H,s),5.20(1H,m),6.07(1H,d,J＝6.4Hz),6.81(1H,dd,J＝8.0,2.0Hz),6.82(1H,s),6.86(1H,d,J＝8.0Hz),7.15(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.2Hz),7.26(1H,m),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),7.59(1H,d,J＝1.2Hz),7.61(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.99(1H,m),8.56(1H,m)ppm。LCMS m/z＝448.2[M+H+]。
实例Z445.(S)-N-(3-氰基苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(3-氰基苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z445)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用甲基3-(2-氨乙基)苯甲腈(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z445)(67％产率)。LCMS m/z＝447.2[M+H+]。
实例Z446.(S)-N-((1-苯乙基哌啶-4-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((1-苯乙基哌啶-4-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z446)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用[1-(2-苯乙基)-4-哌啶基]甲胺(购自ChemBridge，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z446)(70％产率)。LCMS m/z＝501.2[M+H+]。
实例Z447.(S)-N-(3-羟基苯乙基)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(3-羟基苯乙基)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z447)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-(2-氨乙基)苯酚替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z447)(13mg，30％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.66(3H,d,J＝7.2Hz),2.38(3H,d,J＝1.2Hz),2.48(1H,m),2.96(1H,dt,J＝14.0,3.6Hz),3.91(1H,m),4.03(1H,m),5.38(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.63(1H,d,J＝7.2Hz),6.71-6.74(2H,m),6.88(1H,m),7.29(1H,d,J＝8.0Hz),7.31(1H,ddd,J＝8.0,4.8,2.0Hz),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),7.63(1H,d,J＝1.2Hz),7.50(1H,d,J＝8.0Hz),7.63(1H,d,J＝1.2Hz),7.74(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.81(1H,m),8.84(1H,m),11.60(1H,br s)ppm。LCMS m/z＝434.1[M+H+]。
实例Z448.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-羟基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-羟基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z448)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-(2-氨基-乙基)苯酚(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z448)(67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.88-2.96(1H,t,J＝5.6Hz),2.98-3.05(1H,m),3.68-3.73(2H,m),5.11(1H,q,J＝4.0Hz),5.56(1H,d,J＝5.6Hz),6.85-6.91(2H,m),7.13(2H,d,J＝7.6Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.40(1H,dt,J＝9.6,2.0Hz),7.89-7.93(1H,m),8.01(1H,d,J＝6.4Hz),8.35(1H,dd,J＝7.6,2.8Hz),8.38(1H,s),8.71(1H,dd,J＝4.4,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝447.2[M+H+]。
实例Z449.(S)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z449)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(2-甲氧基-3-吡啶基)甲胺(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z449)(56％产率)。LCMS m/z＝421.2[M+H+]。
实例Z450.(S)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z450)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z450)(35mg，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.36(3H,d,J＝1.2Hz),4.01(3H,s),4.64-4.74(2H,m),5.30(1H,五重峰,J＝6.8Hz),6.15(1H,d,J＝6.8Hz),6.68(1H,d,J＝8.0Hz),6.85(1H,d,J＝7.2Hz),7.12(1H,dd,J＝6.8,4.8Hz),7.36(1H,d,J＝8.0Hz),7.55(1H,d,J＝8.0,6.8Hz),7.58-7.62(2H,m),8.50(1H,d,J＝4.0Hz),8.71(1H,brs)ppm。LCMS m/z＝435.2[M+H+]。
实例Z451.(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z451)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡啶-2-基甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z451)(27mg，67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),2.35(3H,d,J＝1.2Hz),4.78-4.80(2H,m),5.31(1H,五重峰,J＝6.8Hz),6.13(1H,d,J＝6.8Hz),7.12(1H,m),7.24(2H,m),7.31(1H,d,J＝8.0Hz),7.41(1H,d,J＝8.0Hz),7.58-7.62(2H,m),7.68(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),8.52(1H,d,J＝4.4Hz),8.63(1H,m),8.81(1H,m)ppm。LCMS m/z＝405.2[M+H+]。
实例Z452.(S)-4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸：
(S)-4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)苯甲酸(Z452)的合成：使用类似于在实例Z435中所描述的化学方法，由(S)-4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)-乙基)苯甲酸甲酯，制备标题化合物(Z452)(62％产率)。LCMS m/z＝466.1[M+H+]。
实例Z453.氮杂环丁-1-基(2-(((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
氮杂环丁-1-基(2-(((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z453)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物(Z453)(8％产率)。LCMS m/z＝370.1[M+H+].
实例Z454.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-氨磺酰基苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z454)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)苯磺酰胺(购自AK Scientific，加利福尼亚州联合市)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z454)(37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.98-3.05(2H,m),3.71-3.77(2H,m),5.15(1H,q,J＝6.4Hz),5.34(2H,br s),5.43(1H,d,J＝6.4Hz),7.17(1H,d,J＝6.4Hz),7.35(2H,d,J＝8.4Hz),7.40(1H,dt,J＝9.2,2.0Hz),7.64-7.66(1H,m),7.87(2H,dt,J＝8.4,2.0Hz),8.04(1H,d,J＝5.2Hz),8.30(1H,s),8.34(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝501.0[M+H+]。
实例Z455.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-(甲磺酰基)苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(4-(甲磺酰基)苯乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z455)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-(4-甲基-磺酰基苯基)乙胺(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z455)(58％产率)。LCMS m/z＝500.1[M+H+]。
实例Z456.(S)-N-环丁基-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-环丁基-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z456)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用环丁胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z456)(20mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.75-1.84(2H,m),1.97-2.09(2H,m),2.35(3H,d,J＝1.2Hz),2.35-2.45(2H,m),4.53(1H,m),5.25(1H,m),6.03(1H,m),7.17(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.2Hz),7.40(1H,d,J＝8.0Hz),7.58(1H,d,J＝1.2Hz),7.64(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.96(1H,m),8.60(1H,m)ppm。LCMS m/z＝368.1[M+H+]。
实例Z457.(S)-6-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-6-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z457)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡啶-2-基甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z457)(28mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),2.61(3H,d,J＝1.2Hz),4.76(2H,d,J＝5.2Hz),5.25(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.43(1H,d,J＝6.8Hz),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.19(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.25(1H,m),7.30 91H,d,J＝8.0Hz),7.69(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.75(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz),8.45(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.66(1H,d,J＝2.4Hz),8.80(1H,m)ppm。LCMS m/z＝405.2[M+H+]。
实例Z458.(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z458)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡啶-3-基甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z458)(18mg，59％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.36(3H,d,J＝1.2Hz),4.58(1H,dd,J＝15.2,5.6Hz),4.72(1H,dd,J＝15.2,6.8Hz),5.20(1H,m),6.04(1H,m),7.07(1H,m),7.29(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.2Hz),7.34(1H,d,J＝8.0Hz),7.57(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.61(1H,d,J＝1.2Hz),7.67(1H,d,J＝8.0Hz),8.21(1H,m),8.41(1H,m),8.58(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),8.60(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝405.0[M+H+]。
实例Z459.(S)-(7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：
(S)-(7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(Z459)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(29mg，0.075mmol)，制备标题化合物(Z459)(13mg，47％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.82-1.90(4H,m),2.36(3H,d,J＝1.2Hz),3.62-3.72(3H,m),3.88(1H,m),5.25(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.95(1H,d,J＝6.8Hz),7.15(1H,dd,J＝8.0,4.8,1.2Hz),7.38(1H,d,J＝8.0Hz),7.54(1H,d,J＝1.2Hz),7.61(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝368.1[M+H+]。
实例Z460.N-乙基-2-((4-羟基苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-氯-N-乙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用乙胺盐酸盐(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(500mg，2.06mmol)，制备标题化合物(57mg，11％产率)，LCMS m/z＝242.0[M+H+]。
N-乙基-2-((4-羟基苯乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z460)的合成：使用类似于在实例Z12中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)苯酚替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯-N-乙基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z460)(92％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(3H,t,J＝6.8Hz),2.90(2H,t,J＝6.8Hz),3.54(2H,dt,J＝13.6,6.4Hz),3.74(2H,q,J＝6.4Hz),5.15(1H,q,J＝6.4Hz),5.49(1H,br s),6.78(2H,dt,J＝8.4,2.4Hz),7.11(2H,dt,J＝8.4,2.8Hz),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.89(1H,m),7.98(1H,d,J＝5.6Hz)ppm。LCMS m/z＝343.1[M+H+].
实例Z461.(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z461)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡啶-2-基甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z461)(20mg，49％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.61(3H,d,J＝1.2Hz),4.73-4.83(2H,m),5.28(1H,五重峰,J＝6.8Hz),6.11(1H,d,J＝6.8Hz),6.88(1H,d,J＝1.2Hz),7.12(1H,dd,J＝6.4,4.8Hz),7.23(1H,dd,J＝6.4,4.8Hz),7.31(1H,d,J＝8.0Hz),7.38(1H,d,J＝8.0Hz),7.60(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.67(1H,td,J＝7.2,2.0Hz),8.52(1H,d,J＝4.8Hz),8.62(1H,d,J＝4.8Hz),8.79(1H,m)ppm。LCMS m/z＝405.2[M+H+]。
实例Z462.(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z462)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用吡啶-3-基甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z462)(15mg，37％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(3H,d,J＝6.8Hz),2.61(3H,d,J＝0.8Hz),4.57(1H,dd,J＝15.2,6.4Hz),4.71(1H,dd,J＝15.2,6.8Hz),5.17(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.99(1H,d,J＝6.8Hz),6.89(1H,d,J＝0.8Hz),7.08(1H,dd,J＝6.8,4.8Hz),7.28-7.32(2H,m),7.57(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.66(1H,d,J＝8.0Hz),8.21(1H,m),8.40(1H,m),8.57(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),8.59(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝405.2[M+H+]。
实例Z463.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-((R)-吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-3-(2-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(购自Ark Pham，伊利诺伊州阿林顿高地)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(53mg，100％产率)。LCMS m/z＝529.3[M+H+]。
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-((R)-吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z463)的合成：在室温下搅拌(S)-3-(2-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(53mg，0.1mmol)于TFA/DCM(1/1，2mL)中的溶液1h，且LCMS指示反应完成。真空浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(12g HP silica，Teledyne Isco)，用25％到75％溶剂A(DCM:MeOH:NH4OH，100:10:1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-((R)-吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(43mg，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.68-1.81(3H,m),2.24(1H,m),2.35(1H,m),2.61(3H,d,J＝1.2Hz),2.92(1H,m),3.27(1H,m),3.42-3.65(4H,m),5.19(1H,m),5.70(1H,m),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.48(1H,d,J＝7.2Hz),7.83(1H,m),8.32(1H,m),8.57(1H,m),9.77(1H,m),9.96(1H,m)ppm。LCMS m/z＝429.2[M+H+]。
实例Z464.(S)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z464)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基吡啶-2-基)甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z464)(25mg，58％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(3H,d,J＝7.2Hz),2.62(3H,d,J＝1.2Hz),4.00(3H,s),4.63-4.73(2H,m),5.27(1H,五重峰,J＝7.2Hz),6.12(1H,d,J＝7.2Hz),6.66(1H,d,J＝8.0Hz),6.85(1H,d,J＝8.0Hz),6.89(1H,d,J＝1.2Hz),7.12(1H,dd,J＝6.4,4.8Hz),7.32(1H,d,J＝8.0Hz),7.54(1H,t,J＝8.0Hz),7.60(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),8.50(1H,d,J＝4.8Hz),8.71(1H,m)ppm。LCMS m/z＝435.2[M+H+]。
实例Z465.(R)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(R)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：使用类似于在实例Z435中所描述的化学方法，使用(1R)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(购自Cambridge，英国剑桥)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯(500mg，2.06mmol)，制备标题化合物，得到(R)-2-((1-(4-甲氧基-苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(374mg，50％产率)。LCMSm/z＝358.1[M+H].
(R)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z465)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基-3-吡啶基)甲胺(购自Combi Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(R)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z465)(31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(3H,t,J＝6.8Hz),3.75(3H,s),3.94(3H,s),4.54(2H,dd,J＝6.0,1.6Hz),5.02(1H,m),5.40(1H,d,J＝6.8Hz),6.74(1H,d,J＝8.4Hz),6.78(2H,d,J＝8.8Hz),7.18(1H,dd,J＝5.6,2.8Hz),7.24(1H,m),7.28(1H,m),7.55(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),7.90-7.97(1H,m),7.99(1H,dd,J＝5.2,1.6Hz),8.14(1H,d,J＝2.4Hz)ppm。LCMS m/z＝450.2[M+H+]
实例Z466.(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-N-(吡啶-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z466)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-(氨甲基)吡啶(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z466)(38％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(3H,d,J＝6.8Hz),3.74(3H,s),4.77(2H,d,J＝4.2Hz),5.18(1H,q,J＝8.0Hz),5.46(1H,d,J＝7.6Hz),6.78-6.82(2H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,m),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),7.37(2H,dd,J＝7.6,2.0Hz),7.69(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.64(1H,dt,J＝4.0,0.8Hz),8.80(1H,m)ppm。LCMS m/z＝420.2[M+H+]
实例Z467.((R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z467)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z467)(24mg，58％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(3H,d,J＝6.8Hz),1.70(1H,m),2.00(1H,m),2.47(1H,m),2.59(3H,d,J＝1.2Hz),3.31-3.43(5H,m),3.64-3.84(3H,m),4.01(1H,m),5.23(1H,m),5.94(1H,m),6.86(1H,d,J＝1.2Hz),7.15(1H,m),7.34(1H,m),7.61(1H,m),8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝412.3[M+H+]。
实例Z468.((S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z468)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z468)(26mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(3H,d,J＝6.8Hz),1.72(1H,m),2.01(1H,m),2.47(1H,m),2.59(3H,d,J＝1.2Hz),3.27(1H,m),3.34-3.38(4H,m),3.43(1H,m),3.68(1H,m),3.81(1H,m),4.10(1H,m),5.22(1H,m),5.94(1H,m),6.86(1H,d,J＝1.2Hz),7.15(1H,m),7.34(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,m),8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝412.3[M+H+]。
实例Z469.(S)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z469)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z469)(9mg，21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(3H,d,J＝6.8Hz),2.62(3H,d,J＝1.2Hz),3.95(3H,s),4.48(1H,dd,J＝14.8,5.6Hz),4.61(1H,dd,J＝14.8,6.8Hz),5.16(1H,m),5.98(1H,m),6.73(1H,d,J＝8.0Hz),6.88(1H,d,J＝1.2Hz),7.08(1H,dd,J＝6.8,4.8Hz),7.29(1H,d,J＝8.0Hz),7.52-7.58(2H,m),8.08(1H,m),8.13(1H,d,J＝2.0Hz),8.43(1H,m)ppm。LCMS m/z＝435.2[M+H+]。
实例Z470.((S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z470)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z470)(31mg，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.74(1H,m),2.01(1H,m),2.50(1H,m),3.29-3.49(5H,m),3.66-3.88(3H,m),4.13(1H,m),5.26(1H,m),6.06(1H,m),7.16(1H,m),7.19(1H,d,J＝5.2Hz),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,m),7.92(1H,dd,J＝5.6,2.0Hz),8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z471.((R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z471)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z471)(32mg，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.74(1H,m),2.02(1H,m),2.50(1H,m),3.33-3.46(5H,m),3.67-3.86(3H,m),4.06(1H,m),5.27(1H,m),6.05(1H,m),7.16(1H,m),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,m),7.92(1H,dd,J＝5.6,4.0Hz),8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z472.((S)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯：
((S)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(Z472)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苯甲酯(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z472)(86％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,dd,J＝6.8,2.4Hz),1.82-1.95(2H,m),2.05-2.20(1H,m),3.63-3.70(1H,m),3.78-3.92(2H,m),4.21-4.30(1H,m),4.87-5.05(1H,m),5.12(2H,m),5.19(1H,m),5.48(1H,d,J＝6.0Hz),7.17(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),7.31-7.38(4,m),7.41(1H,m),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.32(1H,q,2.8Hz),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝521.2[M+H+]。
实例Z473.((S)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯：
((S)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(Z473)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苯甲酯(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z473)(78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,dd,J＝6.4,3.6Hz),1.82-1.95(1H,m),2.08-2.19(1H,m),2.59(3H,s),3.60-3.65(1H,m),3.75-3.92(4H,m),4.17-4.35(1H,m),4.85-4.96(1H,m),5.12-5.17(3H,m),5.42(1H,d,J＝6.0Hz),6.88(1H,m),7.33-7.38(4H,m),7.41(1H,m),8.32(1H,q,J＝2.8Hz),8.47(1H,d,J＝6.0Hz)ppm。LCMS m/z＝535.3[M+H+]。
实例Z474.(S)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(4-甲氧基苯甲基)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z474)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用4-甲氧基苯甲胺(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z474)(56％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),3.81(3H,s),4.51(1H,dd,J＝14.8,4.8Hz),4.63(1H,dd,J＝14.8,4.8Hz),5.18(1H,q,J＝6.0Hz),6.14(1H,dd,J＝2.4,1.6Hz),6.88(2H,dt,J＝4.8,2.4Hz),7.15(1H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.28(1H,d,J＝7.2Hz),7.38(1H,d,J＝7.6Hz),7.66(1H,dt,J＝7.2,2.0Hz),7.97(1H,d,J＝5.2Hz),8.15(1H,m),8.43(1H,m)ppm。LCMS m/z＝420.2[M+H+]。
实例Z475.(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：
(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(Z475)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z475)(35％产率)。LCMS m/z＝501.2[M+H+]。
实例Z476.(S)-((1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：
(S)-((1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(Z476)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z476)(23％产率)。LCMS m/z＝483.2[M+H+]。
实例Z477.(S)-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(4-甲氧基苯甲基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z477)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(4-甲氧基苯基)甲胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z477)(15mg，35％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.57(3H,d,J＝6.8Hz),2.61(3H,d,J＝1.2Hz),3.82(3H,s),4.49(1H,dd,J＝14.4,6.0Hz),4.62(1H,dd,J＝14.4,6.8Hz),5.16(1H,m),5.97(1H,m),6.86-6.91(3H,m),7.06(1H,m),7.20-7.29(3H,m),7.55(1H,m),8.06(1H,m),8.40(1H,m)ppm。LCMS m/z＝434.1[M+H+]。
实例Z478.(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z478)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z478)(80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.59(3H,s),2.63-2.73(1H,m),2.88(1H,d,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝7.2Hz),3.63-3.65(1H,m),3.80-3.88(1H,m),4.27(1H,m),4.37(1H,m),4.75(1H,m),5.17(1H,q,J＝7.6Hz),5.87(1H,m),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.16(1H,ddd,J＝8.4,4.8,0.8Hz),7.35(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),8.55(1H,d,J＝4.8Hz)ppm。LCMS m/z＝401.1[M+H+]。
实例Z479.(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z479)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-((1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z479)(62％产率)。LCMS m/z＝383.1[M+H+]。
实例Z480.(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(480)的合成：向6-甲基-2-[[(1S)-1-(2-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸甲酯(33mg，0.10mmol)于异丙醇(1mL)中的溶液中，添加于异丙醇中的2.0M氨溶液(2mmol，1mL)，且在70℃下搅拌溶液2天。浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(12g HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM:MeOH:NH4OH，100:10:1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(19mg，61％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.61(3H,d,J＝1.2Hz),5.23(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.62(1H,br s),6.09(1H,m),6.89(1H,d,J＝1.2Hz),7.17(1H,ddd,J＝8.0,4.8,1.2Hz),7.34(1H,d,J＝8.0Hz),7.64(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),7.69(1H,br s),8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝314.1[M+H+]。
实例Z481.(S)-(3-(二甲氨基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-(二甲氨基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z481)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N,N-二甲基氮杂环丁-3-胺二盐酸盐(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z481)(20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.14(3H,s),2.19(3H,s),2.60(3H,d,J＝0.8Hz),3.03-3.11(1H,m),3.98-4.02(1H,m),4.16-4.21(2H,m),4.36-4.60(1H,m),5.20(1H,q,J＝6.8Hz),5.29(1H,d,J＝6.4Hz),6.84(1H,d,J＝1.2Hz),7.42(1H,dt,J＝9.6,2.0Hz),8.33(1H,dd,J＝4.0,2.8Hz),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝415.3[M+H+]。
实例Z482.(S)-(4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯：
(S)-(4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(Z482)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[4-(2-氨乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(购自J&W Pharmalab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z482)(71％产率)。LCMS m/z＝537.2[M+H+]。
实例Z483.(S)-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z483)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z483)(10mg，25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(3H,s),1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.60(3H,d,J＝1.2Hz),3.26(3H,s),3.93(1H,m),4.02-4.34(2H,m),4.52(1H,d,J＝11.6Hz),5.19(1H,m),5.87(1H,m),6.86(1H,d,J＝1.2Hz),7.16(1H,m),7.35(1H,m),7.62(1H,m),8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z484.(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Z484)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z484)(56％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(9H,s),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.60(3H,s),2.91(3H,d,J＝31.2Hz),4.19-4.27(1H,m),4.40(2H,m),4.60-4.70(1H,m),4.86(1H,m),5.21(1H,q,J＝6.4Hz),5.31(1H,m),6.85(1H,m),7.41(1H,tt,J＝6.8,2.0Hz),8.34(1H,t,J＝2.4Hz),8.49(1H,d,J＝5.6Hz)ppm。LCMS m/z＝501.2[M+H+]。
实例Z485.(S)-3-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：
(S)-3-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(485)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-(2-氨乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(485)(79％产率)。LCMS m/z＝515.3[M+H+]。
实例Z486.(S)-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z486)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(37mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z486)(13mg，34％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(3H,s),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),3.27(3H,s),3.96(1H,m),4.08-4.40(2H,m),4.55(1H,d,J＝11.2Hz),5.22(1H,m),5.99(1H,m),7.18(1H,m),7.19(1H,d,J＝8.0Hz),7.35(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.63(1H,tt,J＝8.0,1.6Hz),7.96(1H,d,J＝4.8Hz),8.58(1H,d,J＝4.0Hz)ppm。LCMS m/z＝384.1[M+H+]。
实例Z487.(S)-4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：
(S)-4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(Z487)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(购自Combi Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代(3R)-3-甲氧基-吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z487)(78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.10-1.20(2H,m),1.46(9H,s),1.45-1-50(1H m),1.51-1.57(2H,m),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.67-1.73(2H,m),2.61(3H,d,J＝1.2Hz),2.66-2.72(2H,m),3.42-3.49(2H,m),4.08(2H,m),5.17(1H,q,J＝6.4Hz),5.80(1H,m),6.88(1H,d,J＝1.2Hz),7.41(1H,dt,J＝9.6,2.4Hz),7.57(1H,br s),8.34(1H,d,J＝2.4Hz),8.53(1H,t,J＝1.6Hz)ppm。LCMSm/z＝543.2[M+H+]。
实例Z488.(S)-N-(4-乙酰氨基苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(4-乙酰氨基苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z488)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[4-(2-氨乙基)苯基]乙酰胺(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z488)(44％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(3H,d,J＝6.8Hz),2.17(3H,s),2.61(3H,d,J＝0.8Hz),2.87(2H,t,J＝6.8Hz),3.56-3.66(1H,m),3.67-3.76(1H,m),5.14(1H,q,J＝6.4Hz),5.36(1H,d,J＝6.8Hz),6.84(1H,d,J＝1.2Hz),7.19(2H,d,J＝8.8Hz),7.37(2H,dd,J＝9.6,2.0Hz),7.49(2H,d,J＝8.4Hz),7.64-7.72(1H,m),8.33(1H,d,J＝2.8Hz),8.38(1H,br s)ppm。LCMS m/z＝493.2[M+H+]。
实例Z489.2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-((S)-吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-((S)-吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z489)的合成：使用类似于在实例Z463中所描述的化学方法，使用(R)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(购自Ark Pham，伊利诺伊州阿林顿高地)替代(S)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z489)(41mg，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.66-1.80(4H,m),2.26(1H,m),2.38(1H,m),2.60(3H,d,J＝1.2Hz),2.93(1H,dd,J＝11.2,8.8Hz),3.27(1H,m),3.39-3.52(4H,m),5.17(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.52(1H,d,J＝6.8Hz),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.47(1H,d,J＝8.0Hz),7.74(1H,m),8.34(1H,s),8.54(1H,s),9.81(1H,m)ppm。LCMS m/z＝429.2[M+H+]。
实例Z490.(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)特戊酰胺：
(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)特戊酰胺(Z490)的合成：将特戊酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)(3.6mg，0.03mmol)添加到(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮二盐酸盐(10mg，0.025mmol)和DIEA(6.5mg，0.05mmol)于DCM(0.7mL)中的混合物中，在室温下搅拌所得混合物2小时，浓缩且通过快速色谱(12g，HP silica，Teledyne Isco)，用0％到10％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)特戊酰胺(81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.23(9H,d,J＝6.0Hz),1.62(3H,dd,J＝7.2,3.2Hz),2.61(3H,t,J＝0.8Hz),2.79-2.89(1H,m),3.48-3.60(2H,m),3.79(1H,q,J＝5.2Hz),3.87(1H,q,J＝5.2Hz),4.21-4.32(2H,m),5.16(1H,q,J＝6.4Hz),5.32(1H,dd,J＝10.4,5.6Hz),5.93(1H,m),6.84(1H,t,J＝1.2Hz),7.49(1H,dd,J＝9.6,2.0Hz),8.33(1H,dd,J＝8.0,2.8Hz),8.44-8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z491.((R)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯：
((R)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸苯甲酯(Z491)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸苯甲酯(购自Cambridge Chemical，英国剑桥)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z491)(76％产率)LCMS m/z＝535.1[M+H+]。
实例Z492.(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)-N-(噻唑-2-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z492)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用噻唑-2-基甲胺(购自Ark Pham，伊利诺伊州阿林顿高地)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z492)(26mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(3Hm d,J＝6.8Hz),2.62(3H,d,J＝0.8Hz),4.94(1H,dd,J＝8.0,6.0Hz),5.00(1H,dd,J＝8.0,6.0Hz),5.22(1H,五重峰,J＝6.8Hz),6.08(1H,d,J＝6.8Hz),6.88(1H,d,J＝0.8Hz),7.12(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.32(1H,d,J＝3.2Hz),7.34(1H,d,J＝8.0Hz),7.60(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.77(1H,d,J＝3.2Hz),8.51-8.54(2H,m)ppm.LCMS m/z＝411.0[M+H+]。
实例Z493.(S)-N-(4-氨基苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(4-氨基苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z493)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-(4-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)-苯基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z493)(53％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.81(2H,q,J＝6.0Hz),3.56-3.65(2H,m),3.69-3.78(1H,m),5.14(1H,q,J＝6.4Hz),5.39(1H,d,J＝6.8Hz),6.84(2H,dt,J＝8.4,2.4Hz),7.03(2H,dt,J＝8.4,2.4Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.37(2H,dt,J＝9.2,2.0Hz),7.74(1H,m),8.00(1H,d,J＝5.6Hz),8.33(1H,d,J＝2.8Hz),8.42(1H,s)ppm。LCMS m/z＝437.1[M+H+]。
实例Z494.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮(Z494)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-基甲醇(购自Ark Pham，伊利诺伊州阿林顿高地)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z494)(12mg，30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.60(3H,s),2.82(1H,m),3.62-4.04(4H,m),4.22-4.34(2H,m),5.16(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.32(1H,d,J＝6.8Hz),6.84(1H,s),7.44(1H,m),8.33(1H,d,J＝6.8Hz),8.48(1H,dt,J＝11.2,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝402.2[M+H+]。
实例Z495.(S)-N-乙基-2-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺：
3-(2-(乙氨基)-2-氧乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用乙胺盐酸盐(购自TCI America，俄勒冈州波特兰)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由2-(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁-3-基)乙酸(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)，制备标题化合物(100％产率)。LCMS m/z＝265.3[M+Na]。
2-(氮杂环丁-3-基)-N-乙基乙酰胺盐酸盐的合成：向3-(2-(乙氨基)-2-氧乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(112mg，0.46mmol)于DCM(1mL)中的溶液中，添加4M盐酸于1,4-二恶烷(0.2mL)中的溶液，在室温下搅拌所得混合物1小时，浓缩且真空干燥，得到无需进一步纯化即用于下一步骤中的粗2-(氮杂环丁-3-基)-N-乙基乙酰胺盐酸盐(80mg，96％产率)。LCMS m/z＝143.1[M+H+]。
(S)-N-乙基-2-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺(Z495)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-(氮杂环丁-3-基)-N-乙基乙酰胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z495)(18％产率)。LCMS m/z＝457.3[M+H+]。
实例Z496.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z496)的合成：使用类似于在实例Z463中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(81mg，0.20mmol)，制备标题化合物(Z496)(88mg，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.51-1.62(5H,m),1.64(3H,d,J＝7.2Hz),1.93-2.02(2H,m),2.61(3H,s),2.80-2.94(2H,m),3.38-3.54(4H,m),5.17(1H,m),5.52(1H,br s),6.86(1H,s),7.45(1H,dt,J＝9.6,2.0Hz),7.62(1H,br s),8.34(1H,d,J＝2.0Hz),8.53(1H,s)ppm。LCMS m/z＝443.1[M+H+]。
实例Z497.(S)-N-(4-乙酰氨基苯乙基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(4-乙酰氨基苯乙基)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z497)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用N-[4-(2-氨乙基)苯基]乙酰胺(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z497)(23％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(3H,d,J＝7.2Hz),2.17(3H,s),3.33(3H,m),2.87(2H,t,J＝6.8Hz),3.62-3.71(2H,m),5.11(1H,q,J＝6.8Hz),5.38(1H,d,J＝7.2Hz),6.84(1H,d,J＝0.8Hz),7.16(2H,d,J＝8.0Hz),7.23(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.44(2H,d,J＝8.8Hz),7.62-7.00(3H,m),8.47(1H,dd,J＝4.8,1.2Hz),8.54(1H,s)ppm。LCMS m/z＝483.2[M+H+]。
实例Z498.(S)-((1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯：
(S)-((1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(Z498)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z498)(27％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(9H,d,J＝2.0Hz),1.61(3H,dd,J＝6.4,4.0Hz),2.59(3H,d,J＝0.8Hz),3.29-3.38(2H,m),3.76-3.86(2H,m),4.22(2H,dd,J＝9.2,1.2Hz),4.94(1H,m),5.13(1H,q,J＝6.4Hz),5.31(1H,m),6.84(1H,d,J＝1.2Hz),7.23-7.27(2H,m),7.67-7.71(1H,m),8.48-8.51(1H,m),8.65(1H,dd,J＝6.4,2.4Hz)ppm。LCMS m/z＝483.2[M+H+]。
实例Z499.(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z499)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-((1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z499)(116％产率)。LCMS m/z＝383.1[M+H+]。
实例Z500.6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-((S)-吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-((S)-吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z500)的合成：使用类似于在实例Z463中所描述的化学方法，使用(R)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替代(S)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z500)(35mg，68％产率)。LCMS m/z＝411.2[M+H+]。
实例Z501.6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-((R)-吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-((R)-吡咯烷-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z501)的合成：使用类似于在实例Z463中所描述的化学方法，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z501)。(33mg，65％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.67-1.81(2H,m),2.23(1H,m),2.27-2.43(3H,m),2.60(3H,s),3.03(1H,t,J＝9.2Hz),3.26(1H,m),3.41-3.52(4H,m),5.20(1H,m),5.90(1H,m),6.84(1H,s),7.37(1H,m),7.80-7.88(2H,m),8.48(1H,m),8.78(1H,m)ppm。LCMS m/z＝411.2[M+H+]。
实例Z502.(S)-(3-((二甲氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-((二甲氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z502)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用1-(氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基甲胺二盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z502)(23mg，54％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.24(3H,s),2.26(3H,s),2.45-2.57(2H,m),2.60(3H,s),2.82(1H,m),2.84(1H,m),4.29(1H,t,J＝9.6Hz),4.31(1H,m),4.55(1H,t,J＝9.6Hz),5.22(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.29(1H,d,J＝6.8Hz),6.84(1H,s),7.41(1H,d,J＝9.2Hz),8.33(1H,d,J＝2.8Hz),8.49(1H,s)ppm。LCMS m/z＝429.2[M+H+]。
实例Z503.N-((1s,3R)-3-羟基环丁基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
N-((1s,3R)-3-羟基环丁基)-6-甲基-2-(((S)-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z503)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用顺式-3-氨基环丁醇盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z503)(38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(1H,m),1.51(3H,d,J＝7.2Hz),1.90-2.05(2H m),2.55(3H,d,J＝1.2Hz),2.57-2.60(2H,m),3.88-3.92(2H,m),5.25-5.40(1H,m),6.92(1H,d,J＝1.2Hz),7.32(1H,ddd,J＝8.2,4.6,0.8Hz),7.75-7.81(1H,m),7.86(1H,d,J＝8.0Hz),8.39(1H,dd,J＝4.4,1.6Hz),8.5(1H,d,J＝8.4Hz),8.71(1H,br s)ppm。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z504.(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：
(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(Z504)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z504)(26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.55(3H,d,J＝1.2Hz),3.35-3.37(1H,m),4.03-4.06(1H,m),4.17(1H,t,J＝10.0Hz),4.65-4.85(2H,m),5.20(1H,m),6.93(1H s),7.08(1H,d,J＝5.6Hz),7.52(1H,d,J＝10.0Hz),7.70-7.74(1H,m),7.79(1H,s),8.40(1H,dd,J＝5.2,2.8Hz),8.51(1H,br s)ppm。LCMS m/z＝415.1[M+H+]。
实例Z505.(S)-N-((1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)特戊酰胺：
(S)-N-((1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)特戊酰胺(Z505)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z505)(81％产率)。LCMSm/z＝485.1[M+H+]。
实例Z506.(S)-N-(4-(乙基氨甲酰基)苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯的合成：4-(2-氨乙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(250mg，1.16mmol)(购自J&W Pharmalab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)于THF(20mL)和MeOH(10mL)混合物中的悬浮液，用DIEA(0.22mL，1.28mmol)和二碳酸二叔丁酯(379.4mg，1.74mmol)(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)处理。在N2下于室温下搅拌反应混合物隔夜。真空蒸发溶剂，且将残余物溶解于乙酸乙酯中。溶液用水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁脱水，过滤且真空蒸发。残余物用冷***湿磨，过滤出所形成沉淀且真空干燥，得到4-(2-(叔丁氧基羰基)氨基)-乙基)苯甲酸甲酯(225mg，70％产率)。LCMSm/z＝302.1[M+Na]。
4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯甲酸的合成：使用类似于在实例Z435中所描述的化学方法，由4-(2-(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯甲酸甲酯制备标题化合物(51％产率)。LCMS m/z＝288.2[M+Na]。
4-(2-氨乙基)-N-乙基苯甲酰胺盐酸盐的合成：使用类似于在实例Z495中所描述的化学方法，由4-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)苯甲酸和乙基胺，制备标题化合物(80％产率)。LCMS m/z＝193.3[M+H+]。
(S)-N-(4-(乙基氨甲酰基)苯乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z506)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用4-(2-氨乙基)苯甲酸乙酯盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z506)(77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10(3H,t,J＝7.6Hz),1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.55(3H,d,J＝1.2Hz),2.88-2.97(2H,m),3.22-3.29(2H,m),3.53-3.66(2H,m),5.40-5.44(1H,br s),6.93(1H,d,J＝1.2Hz),7.32(2H,d,J＝8.4Hz),7.76(2H,d,J＝8.4Hz),7.78-7.81(2H,m),8.37(1H,m),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.51(1H,br s)8.75(1H,s)ppm。LCMS m/z＝507.2[M+H+]。
实例Z507.(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸乙酯：
(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)(甲基)氨基甲酸乙酯(Z507)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用氯甲酸乙酯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(甲氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z507)(58％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20(3H,t,J＝7.6Hz),1.50(3H,d,J＝7.2Hz),2.55(3H,s),3.32(3H,s),4.03-4.09(3H,m),4.26(2H,m),4.82-4.95(1H,m),5.14-5.24(1H,m),6.94(1H,d,J＝1.2Hz),7.78-7.81(2H,m),8.40(1H,t,J＝2.8Hz),8.52(1H,dd,J＝4.0,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z508.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-N,3,3-三甲基丁酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(Z508)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用叔丁基乙酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(甲氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z508)(53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.96-1.01(9H,m),1.50(3H,d,J＝7.2Hz),2.55(3H,s),2.25(2H,s),3.32(3H,s),4.05-4.20(1H,m),4.23-4.30(1H,m),4.52-4.95(1H,m),5.19-5.24(2H,m),6.95(1H,s),7.71-7.78(2H,m),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.50(1H,s)ppm。LCMS m/z＝499.3[M+H+]。
实例Z509.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-N-甲基乙酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-N-甲基乙酰胺(Z509)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用乙酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(甲氨基)氮杂环丁-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z509)(83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.04(3H,d,J＝7.6Hz),2.51(3H,s),3.32(3H,s),4.00-4.20(2H,m),4.60-4.95(2H,m),5.17-5.28(2H,m),6.94(1H,s),7.73-7.85(2H,m),8.40(1H,m),8.51(1H,d,J＝4.4Hz)ppm。LCMSm/z＝443.1[M+H+]。
实例Z510.(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸异丙酯：
(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸异丙酯(Z510)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)氨基甲酸异丙酯盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z510)(56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(6H,d,J＝6.4Hz),1.52(3H,d,J＝7.2Hz),3.93-3.95(1H,m),4.28-4.41(3H,m),4.76(1H,td,J＝6.0,1.2Hz),4.92-5.05(1H,m),5.22(1H,q,J＝7.2Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.78-7.81(2H,m),7.87-7.89(1H,m),8.29(1H,d,J＝5.6Hz),8.40(1H,t,J＝2.8Hz),8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝459.3[M+H+]。
实例Z511.(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸异丙酯：
(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸异丙酯(Z511)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)氨基甲酸异丙酯盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z511)(34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(6H,d,J＝6.0Hz),1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.55(3H,s),3.93-3.92(1H,m),4.28-4.46(3H,m),4.78(1H,td,J＝6.4,1.6Hz),4.92-5.05(1H,m),5.20(1H,q,J＝7.2Hz),6.92(1H,d,J＝0.8Hz),7.68-7.71(2H,m),7.71-7.80(3H,m),8.40(1H,t,J＝3.2Hz),8.52(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z512.(S)-N-(2-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基)-2-氧乙基)苯甲酰胺：
N-(2-(氮杂环丁-3-基氨基)-2-氧乙基)苯甲酰胺盐酸盐的合成：使用类似于在实例Z495中所描述的化学方法，使用2-苯甲酰胺基乙酸(购自OakwoodChemicals，南卡罗来纳州埃斯蒂尔)替代乙胺，由3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)，制备标题化合物(96％产率)。LCMS m/z＝234.2[M+H+]。
(S)-N-(2-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基)-2-氧乙基)苯甲酰胺(Z512)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(2-(氮杂环丁-3-基氨基)-2-氧乙基)苯甲酰胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z512)(19％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.54(3H,s),3.87-3.91(2H,m),3.93-4.00(1H,m),4.34(2H,t,J＝8.0Hz),4.60-4.62(2H,m),4.95-5.01(1H,m),5.20(1H,q,J＝7.6Hz),6.93(1H,s),7.46-7.49(2H,m),7.71-7.74(1H,m),7.77-7.86(1H,m),7.89(1H,m),7.91(1H,m),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.52(1H,t,J＝1.6Hz),8.60-8.68(1H,m),8.77(1H,m)ppm。LCMS m/z＝548.2[M+H+]。
实例Z513.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)特戊酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)特戊酰胺(Z513)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z513)(65％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.12(9H,d,J＝3.6Hz),1.51(3H,dd,J＝7.2,4.8Hz),2.55(3H,s),3.95-3.99(1H,m),4.27-4.32(1H,m),4.54-4.60(2H,m),4.92-5.05(1H,m),5.19(1H,q,J＝6.8Hz),6.93(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.80-7.82(1H,s),7.87-8.15(1H,m),8.39(1H,dd,J＝4.8,2.8Hz),8.47-8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝471.2[M+H+]。
实例Z514.(S)-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z514)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z514)(16mg，40％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.60(3H,s),2.87(1H,m),3.39(3H,s),3.47(1H,d,J＝6.4Hz),3.56(1H,d,J＝6.4Hz),3.90-4.10(2H,m),4.25(1H,t,J＝10.0Hz),4.44(1H,m),5.18(1H,m),5.89(1H,m),6.86(1H,s),7.16(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.34(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z515.(S)-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-(羟甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z515)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-基甲醇替代(R)-3-氟吡咯烷(8mg，16％产率)，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(52mg，0.13mmol)，制备标题化合物(Z515)。LCMS m/z＝384.2[M+H+]。
实例Z516.(S)-(3-((二甲氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-((二甲氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z516)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用1-(氮杂环丁-3-基)-N,N-二甲基甲胺二盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z516)(12mg，29％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.24(3H,s),2.25(3H,s),2.40-2.58(2H,m),2.60(3H,s),2.81(1H,m),3.84(1H,m),4.28(1H,m),4.30(1H,m),4.53(1H,m),5.19(1H,m),5.30(1H,d,J＝7.2Hz),6.84(1H,s),7.23(1H,dd,J＝8.0,4.8Hz),7.68(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz),8.48(1H,dd,J＝4.8,2.0Hz),8.66(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝411.2[M+H+]。
实例Z517.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环丙烷甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)(517)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮和环丙烷甲酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)，制备标题化合物(Z517)(56％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.67-0.69(4H,m),1.52(4H,dd,J＝7.2,2.4Hz),3.93-3.95(1H,m),4.35(2H,t,J＝9.2Hz),4.55-4.58(1H,m),4.92-5.05(1H,m),5.23(1H,q,J＝7.2Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.71-7.75(1H,m),7.87-7.89(1H,m),8.28(1H,d,J＝5.2Hz),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.52(1H,m),8.72-8.78(1H,m)ppm。LCMS m/z＝441.2[M+H+]。
实例Z518.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-甲氧基丙酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-甲氧基丙酰胺(Z518)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用3-甲氧基丙酸(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z518)(62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,dd,J＝7.2,2.4Hz),2.31-2.35(2H,m),2.54(3H,s),3.21(3H,s),3.53(2H,t,J＝6.4Hz),3.87-3.89(1H,m),4.30-4.35(1H,m),4.52-4.55(2H,m),5.17-5.21(1H,m),6.91(1H,s),7.69-7.73(1H,m),7.75-7.79(1H,m),7.87-8.15(1H,m),8.39(1H,d,J＝2.8Hz),8.48-8.54(1H,m),8.51-8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z519.N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢呋喃-3-甲酰胺：
N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(Z519)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用四氢呋喃-3-甲酰氯(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z519)(86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(3H,d,J＝7.2Hz),1.91-2.02(2H,m),2.90(1H,q,J＝7.2Hz),3.60-3.79(3H,m),3.80-4.00(2H,m),4.35(2H,t,J＝9.2Hz),4.55-4.58(1H,m),4.35-4.61(1H,m),5.23(1H,m),7.19(1H,dd,J＝6.4,1.2Hz),7.72-7.75(1H,m),7.87-7.89(1H,m),8.28(1H,d,J＝4.4Hz),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.50-8.52(1H,m),8.65-8.70(1H,m)ppm。LCMS m/z＝471.2[M+H+]。
实例Z520.N-乙基-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺：
1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(购自Accela Bio，中国上海)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(66％产率)。LCMS m/z＝472.3[M+H+]。
1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸二盐酸盐的合成：将于1,4-二恶烷中的4M盐酸溶液(0.2mL)添加到1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸叔丁酯(40mg，0.08mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中，在室温下搅拌所得混合物18小时且浓缩，得到1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸二盐酸盐(40mg，100％产率)。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
N-乙基-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺(Z520)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用乙基胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z520)(63％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.99-1.04(3H,m),1.51(3H,d,J＝7.2Hz),1.87-2.07(2H,m),2.90-2.92(1H,m),3.03-3.11(2H,m),3.51-3.61(1H,m),3.62-3.70(2H,m),3.95(1H,t,J＝2.8Hz),5.19-5.25(1H,m),7.19(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.73(1H,d,J＝9.6Hz),7.91(1H,t,J＝7.6Hz),7.99(1H,dt,J＝28.0,17.2Hz),8.26(1H,d,J＝5.6Hz),8.37-8.40(1H,m),8.49-8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝443.1[M+H+]。
实例Z521.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-(1-(2,2,2-三氟-乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z521)的合成：搅拌(S)-3-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(21mg，0.04mmol)和TFA(0.03mL，0.4mmol)于DCM(1mL)中的混合物30min，随后添加三氟乙酸酐(0.008mL，0.06mmol)和DIEA(0.1mL，0.6mmol)，在室温下搅拌所得混合物30分钟，无需浓缩即转移到硅胶柱(12g，HP silica，Teledyne Isco)上且通过快速色谱，用0％到10％MeOH/DCM洗脱来纯化，得到(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-(1-(2,2,2-三氟-乙酰基)氮杂环丁-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(3.7mg，35％产率)。LCMS m/z＝511.1[M+H+]。
实例Z522.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环丙烷甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环丙烷甲酰胺(Z522)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用环丙烷甲酰氯替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z522)(90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.68-0.70(4H,m),1.52(3H,dd,J＝7.2,3.2Hz),2.55(3H,s),3.90-3.93(1H,m),4.33(2H,t,J＝8.0Hz),4.53-4.58(2H,m),5.23(1H,q,J＝6.8Hz),6.93(1H,s),7.69-7.74(1H,m),7.87-7.79-7.81(1H,m),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.48-8.52(1H,m),8.78-8.82(1H,m)ppm。LCMS m/z＝455.1[M+H+]。
实例Z523.N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢呋喃-3-甲酰胺：
N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(Z523)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用四氢呋喃-3-甲酰氯替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z523)(46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(3H,d,J＝6.8Hz),1.96-2.03(2H,m),2.55(3H,s),2.9(1H,q,J＝7.2Hz),3.62-3.76(3H,m),3.83-3.93(2H,m),4.33(2H,t,J＝8.0Hz),4.51-4.57(2H,m),5.51-5.21(1H,m),6.93(1H,s),7.69-7.73(1H,m),7.87-7.82(1H,m),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.50-8.52(1H,m),8.65-8.70(1H,m)ppm。LCMS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z524.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(2-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(2-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z524)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-甲基氮杂环丁烷(购自Synnovator，北卡罗来纳州德罕)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z524)(52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.44-1.47(3H,m),1.51-1.54(3H,m),1.84-1.90(1H,m),3.96-4.09(1H,m),4.52-4.65(2H,m),5.22-5.27(1H,m),7.19(1H,dd,J＝5.2,3.6Hz),7.71-7.77(1H,m),7.82-7.85(1H,m),8.27(1H,d,J＝5.2Hz),8.41(1H,dd,J＝4.0,2.8Hz),8.52-8.55(1H,m)ppm。LCMS m/z＝372.2[M+H+]。
实例Z525.(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Z525)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基甲基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(购自Small Molecules，新泽西州霍博肯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z525)(70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.36-1.37(9H,m),1.52(3H,d,J＝6.8Hz),1.84-1.90(1H,m),2.78-2.81(3H,m),3.41-3.49(2H,m),3.80-3.84(1H,m),4.14(1H,t,J＝9.6Hz),4.36-4.45(2H,m),5.23(1H,q,J＝6.8Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.71-7.73(1H,m),7.85-7.87(1H,m),8.28(1H,d,J＝5.6Hz),8.41(1H,t,J＝2.8Hz),8.52-8.52(1H,d,J＝9.6Hz)ppm。LCMS m/z＝501.2[M+H+]。
实例Z526.(S)-N-(1-(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)特戊酰胺：
(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)乙酰胺(Z526)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(((5-氟吡啶-3-基)甲基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z526)(41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06(5H,s),1.11(4H,s),1.80-1.85(1H,m),1.95-2.01(1H,m),3.59-3.65(1H,m),3.70-3.75(1H,m),3.90-4.154.14(1H,m),4.22-4.27(2H,m),4.64(2H,d,J＝6.0Hz),7.23(1H,dd,J＝5.2,0.8Hz),7.44-7.46(1H,m),7.62-7.66(1H,m),7.94(1H,q,J＝6.0Hz),8.12(1H,dd,J＝8.8,2.8Hz),8.29(1H,dd,J＝5.6,2.0Hz),8.46(1H,s)ppm。LCMS m/z＝457.3[M+H+]。
实例Z527.(S)-N-((1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)特戊酰胺：
(S)-N-((1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)特戊酰胺(Z527)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z527)(77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07(9H,d,J＝5.6Hz),1.49(3H,d,J＝7.2Hz),1.95-2.01(1H,m),2.55(3H,s),2.66-2.77(1H,m),3.19-3.25(2H,m),3.76-3.81(1H,m),4.01-4.06(1H,m),4.33-4.35(1H,m),4.50-4.75(1H,m),5.11-5.14(1H,m),6.92(1H,d,J＝0.8Hz),7.20-7.24(1H,m),7.39(1H,t,J＝6.4Hz),7.58-7.73(3H,m)ppm.LCMS m/z＝467.3[M+H+]。
实例Z528.(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)乙酰胺：
(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)乙酰胺(Z528)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用乙酰氯替代特戊酰氯，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z528)(76％产率)。LCMS m/z＝429.2[M+H+]。
实例Z529.(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)特戊酰胺：
(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)特戊酰胺(Z529)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z529)(74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07(9H,d,J＝5.6Hz),1.52(3H,d,J＝7.2Hz),2.77-2.78(1H,m),3.32(3H,m),3.82-3.86(1H,m),4.04-4.10(1H,m),4.41-4.44(1H,dd,J＝10.0,6.0Hz),4.65-4.78(1H,m),5.25(1H,q,J＝6.8Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.65-7.79(2H,m),8.28(1H,d,J＝5.6Hz),8.41(1H,d,J＝2.8Hz),8.53-8.56(1H,m)ppm。LCMS m/z＝471.2[M+H+]。
实例Z530.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺(Z530)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)乙酰胺盐酸盐(购自Enamine，纽约蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z530)(50％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(3H,d,J＝7.2Hz),1.85(3H,d,J＝1.4Hz),3.91-3.93(1H,m),4.34(1H,t,J＝6.4Hz),4.50-4.56(1H,m),4.99(1H,m),5.21-5.25(1H,m),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.71-7.76(1H,m),7.88-7.90(1H,m),8.28(1H,d,J＝5.6Hz),8.41(1H,dd,J＝2.4,1.2Hz),8.51-8.58(2H,m)ppm.LCMSm/z＝415.1[M+H+]。
实例Z531.(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)甲磺酰胺：
(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)甲磺酰胺(Z531)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用甲磺酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z531)(42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(3H,d,J＝7.2Hz),2.93(3H,d,J＝3.2Hz),3.15-.23(2H,m),3.83(1H,dd,J＝10.4,5.6Hz),3.93(1H,m),4.12(1H,m),4.40-4.50(1H,m),4.72-4.82(1H,m),5.25(1H,q,J＝8.0Hz),7.19(1H,dd,J＝5.6,0.8Hz),7.24(1H,m),7.73-7.77(1H,m),7.82-7.90(1H,m),8.28(1H,d,J＝5.6Hz),8.16(1H,dd,J＝2.8,1.2Hz),8.53-8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝465.2[M+H+]。
实例Z532.N-((R)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺：
N-((R)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(Z532)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z532)(36mg，81％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.86(1H,m),2.02(3H,s),2.19(1H,m),2.60(3H,d,J＝1.2Hz),3.72-3.82(3H,m),3.90(1H,m),4.44(1H,m),5.17(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.37(1H,d,J＝6.8Hz),5.68(1H,d,J＝6.8Hz),6.85(1H,d,J＝1.2Hz),7.45(1H,dt,J＝9.2,2.0Hz),8.32(1H,d,J＝2.8Hz),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝443.1[M+H+]。
实例Z533.(S)-N-(1-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺(Z533)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)乙酰胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z533)(25％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,d,J＝7.2Hz),1.85(3H,d,J＝4.4Hz),3.90(1H,m),4.32-4.58(3H,m),4.80-5.00(1H,m),5.14(1H,m),7.17-7.23(2H,m),7.40(1H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,td,J＝7.6,1.6Hz),7.77-7.79(1H,m),8.28(1H,d,J＝4.4Hz),8.49-8.58(2H,m)ppm.LCMS m/z＝391.1[M+H+]。
实例Z534.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z534)的合成：使用类似于在实例Z463中所描述的化学方法，使用4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯替代(S)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z534)(18mg，70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24-1.37(3H,m),1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.74(1H,m),1.98(1H,m),2.60(3H,s),2.70(1H,m),3.00(1H,m),3.21-3.44(3H,m),5.16(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.40(1H,d,J＝6.8Hz),6.84(1H,s),7.43(1H,m),7.73(1H,m),7.83(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,d,J＝1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝429.2[M+H+]。
实例Z535.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-(1-甲基氮杂环丁-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-(1-甲基氮杂环丁-3-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z535)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-(1-甲基氮杂环丁-3-基)乙-1-胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z535)(14mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.03(1H,m),2.20-2.38(2H,m),2.46(3H,s),2.53-2.66(2H,m),2.60(3H,s),3.34(1H,m),3.46-3.68(2H,m),3.77-4.02(2H,m),5.20(1H,m),5.38(1H,m),6.85(1H,s),7.44(1H,m),8.33(1H,m),8.50(1H,m)ppm。LCMS m/z＝429.2[M+H+]。
实例Z536.(S)-N-(2-氨乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(2-氨乙基)氨基甲酸叔丁酯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(81产率)。LCMS m/z＝461.1[M+H+]。
(S)-N-(2-氨乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z536)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z536)(102％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55(3H,d,J＝5.6Hz),3.00-3.08(2H,m),3.61(2H,q,J＝5.6Hz),5.52(1H,m),7.22(1H,d,J＝5.6Hz),7.77-7.84(4H,m),8.34(1H,d,J＝6.0Hz),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.63(1H,m),8.94-8.95(1H,m)ppm。LCMSm/z＝361.1[M+H+]。
实例Z537.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-特戊酰胺乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-特戊酰胺乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z537)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-N-(2-氨乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z537)(39％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07(9H,s),1.53(3H,d,J＝2.8Hz),3.00-3.08(1H,m),3.30-3.35(1H,m),3.40-3.44(2H,m),5.62(1H,m),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.69(1H,m),7.83-7.86(2H,m),8.32(1H,d,J＝5.2Hz),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.66(1H,s),8.80-9.00(1H,br s)ppm。LCMS m/z＝445.3[M+H+]。
实例Z538.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z538)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用甲磺酰氯替代特戊酰氯，由((S)-N-(2-氨乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺，制备标题化合物(Z538)(42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(3H,d,J＝7.2Hz),2.92(3H,s),3.17(2H,q,J＝6.4Hz),3.47(2H,q,J＝6.4Hz),5.50(1H,m),7.20(1H,d,J＝5.2Hz),7.25(1H,m),7.80-7.89(2H,m),8.32(1H,d,J＝5.2Hz),8.40(1H,d,J＝2.8Hz),8.66(1H,s),8.80-9.00(1H,br s)ppm。LCMS m/z＝439.1[M+H+]。
实例Z539.(S)-N-(2-(1-Acetyl氮杂环丁-3-基)乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-N-(2-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)乙基)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z539)的合成：使用类似于在实例Z521中所描述的化学方法，使用乙酰氯替代三氟乙酸酐，由(S)-3-(2-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰氨基)乙基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z539)(42％产率)。LCMS m/z＝457.3[M+H+]。
实例Z540.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁-1-基)甲酮(Z540)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用1-(氮杂环丁-3-基)吡咯烷二盐酸盐(购自PharmBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z540)(28mg，64％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.80-1.87(4H,m),2.42-2.53(4H,m),2.60(3H,d,J＝1.2Hz),3.27(1H,m),4.05-4.25(3H,m),4.52(1H,m),5.20(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.29(1H,d,J＝6.8Hz),6.84(1H,d,J＝1.2Hz),7.42(1H,dt,J＝9.6,2.0Hz),8.33(1H,dd,J＝5.2,2.8Hz),8.48(1H,d,J＝2.0Hz)ppm。LCMS m/z＝441.2[M+H+]。
实例Z541.N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺：
N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢呋喃-2-甲酰胺(Z541)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用四氢呋喃-2-甲酰氯(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z541)(72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,dd,J＝7.2,2.8Hz),1.79-1.84(3H,m),2.13(1H,m),2.55(3H,s),3.77(1H,m),3.90(1H,m),3.97-4.07(1H,m),4.21-4.35(2H,m),4.55-4.65(2H,m),4.90-5.02(1H,m),5.19(1H,m),6.93(1H,s),7.71(1H,m),7.75-7.85(1H,m),8.35-8.39(1H,m),8.40(1H,t,J＝2.8Hz),8.49-8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z542.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环丁烷甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环丁烷甲酰胺(Z542)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用环丁烷甲酰氯(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z542)(42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,dd,J＝6.8,2.4Hz),1.70-1.80(1H,m),1.85-1.90(1H,m),2.00-2.05(2H,m),2.11-2.16(2H,m),2.55(3H,s),3.49(1H,q,J＝8.0Hz),3.88-3.91(1H,m),4.31(1H,t,J＝6.8Hz),4.51-4.56(2H,m),4.90-5.02(1H,m),5.19(1H,m),6.93(1H,s),7.71(1H,m),7.75-7.85(1H,m),8.35-8.39(1H,m),8.40(1H,t,J＝2.8Hz),8.49-8.51(1H,m)ppm。LCMS m/z＝469.3[M+H+]。
实例Z543.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺(Z543)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)乙酰胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z543)(48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,d,J＝7.2Hz),m),1.85(3H,d,J＝1.6Hz),2.55(3H,s),3.87-3.91(1H,m),4.32(1H,t,J＝8.4Hz),4.48-4.53(1H,m),4.90-5.02(1H,m),5.17-5.21(1H,m),6.93(1H,s),7.71(1H,m),7.71-7.74(1H,m),7.80-7.82(1H,m),8.40(1H,m),8.49-8.58(2H,m)ppm.LCMS m/z＝429.2[M+H+]。
实例Z544.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-((甲氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-((甲氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮(Z544)的合成：使用类似于在实例Z358中所描述的化学方法，由(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(Z544)(70％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,d,J＝6.4Hz),2.34(3H,d,J＝5.6Hz),2.73-2.78(3H,m),3.77-3.80(1H,m),4.13(1H,t,J＝6.0Hz),4.30-4.50(1H,m),4.70-4.85(1H,m),5.21-5.25(1H,m),6.93(1H,s),7.19(1H,d,J＝5.2Hz),7.39(1H,d,J＝10.4Hz),7.86-7.88(1H,m),8.28(1H,d,J＝5.2Hz),8.41(1H,d,J＝2.4Hz),8.53(1H,d,J＝1.2Hz)ppm。LCMS m/z＝401.1[M+H+]。
实例Z545.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(1-特戊酰基氮杂环丁-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-N-(1-特戊酰基氮杂环丁-3-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z545)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z545)(46％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.42(9H,s),1.54(3H,d,J＝1.6Hz),3.90-4.05(1H,m),4.10-4.25(1H,m),4.35-4.48(1H,m),4.73-4.77(2H,m),5.17-5.21(1H,m),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.82-7.95(2H,m),8.33(1H,d,J＝5.6Hz),8.39(1H,d,J＝2.4Hz),8.63(1H,s),9.25-9.27(1H,m)ppm。LCMS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z546.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)呋喃-3-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)呋喃-3-甲酰胺(Z546)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用呋喃-3-甲酰氯(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z546)(38％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51(3H,d,J＝6.8Hz),2.55(3H,s),3.97-4.10(1H,m),4.40(1H,t,J＝2.0Hz),4.68-4.80(2H,m),5.02-5.20(1H,m),5.17-5.21(1H,m),6.87(1H,dd,J＝7.6,0.8Hz),6.94(1H,s),7.71-7.75(2H,m),7.79-7.87(1H,m),8.21(1H,d,J＝7.6Hz),8.39(1H,dd,J＝5.6,2.8Hz),8.51(1H,dd,J＝8.0,1.2Hz),8.72-8.85(1H,m)ppm。LCMS m/z＝481.1[M+H+]。
实例Z547.(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-N-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：
(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸二盐酸盐的合成：使用类似于在实例Z520中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯盐酸盐(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代吡咯烷-3-甲酸叔丁酯，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(48％产率)。LCMS m/z＝402.0[M+H+]。
(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-N-(2-羟乙基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(Z547)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-氨基乙醇替代吡咯烷-3-甲酸叔丁酯，由(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z547)(24％产率)。LCMS m/z＝445.3[M+H+]。
实例Z548.N-(叔丁基)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺：
N-(叔丁基)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺(Z548)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用叔丁基胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z548)(73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.25(9H,dd,J＝7.2,3.2Hz),1.50(3H,d,J＝7.2Hz),1.83-2.02(2H,m),2.86-2.95(1H,m),3.50-3.58(1H,m),3.64-3.58(2H,m),3.96(1H,m),5.19-5.27(1H,m),7.19(1H,dt,J＝5.6,1.2Hz),7.62(1H,s),7.72(1H,m),7.89-7.94(1H,m),8.26(1H,d,J＝5.2Hz),8.39(1H,d,J＝2.8Hz),8.51(1H,s)ppm。LCMS m/z＝571.2[M+H+]。
实例Z549.N-(叔丁氧基)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺：
N-(叔丁氧基)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺(Z549)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用O-叔丁基羟胺盐酸盐(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z549)(54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13-1.16(9H,m),1.50(3H,dd,J＝7.2,4.0Hz),1.95-2.03(2H,m),2.85-2.93(1H,m),3.53-3.60(1H,m),3.65-3.74(2H,m),4.02(1H,m),5.19-5.25(1H,m),7.19(1H,dd,J＝5.2,2.4Hz),7.72(1H,d,J＝10.0Hz),7.90-7.94(1H,m),8.26(1H,d,J＝5.2Hz),8.37-8.39(1H,m),8.51(1H,s)10.50(1H,dd,J＝19.2,2.8Hz)ppm。LCMS m/z＝487.3[M+H+]。
实例Z550.(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺：
(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)-N,3,3-三甲基丁酰胺(Z550)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用叔丁基乙酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-((甲氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z550)(74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97(9H,d,J＝3.6Hz),1.49-1.53(3H,m),2.15-2.26(2H,m),2.77-2.80(1H,m),2.87-2.92(1H,m),3.53-3.60(1H,m),2.98(1H,s),3.99(3H,s),3.54-3.66(2H,m),4.08-4.12(1H,m),5.21-5.24(1H,m),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.69-7.77(1H,m),7.90-7.94(1H,m),8.27(1H,d,J＝5.6Hz),8.40(1H,t,J＝2.4Hz),8.49-8.54(1H,m)ppm。LCMS m/z＝499.3[M+H+]。
实例Z551.(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)-N-甲基特戊酰胺：
(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)-N-甲基特戊酰胺(Z551)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-((甲氨基)甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z551)(83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19(9H,dd,J＝15.2,8.0Hz),1.53(3H,d,J＝7.2Hz),2.87-2.91(1H,m),3.02(3H,m),3.54-3.61(2H,m),3.81-3.84(1H,s),4.13(1H,t,J＝9.2Hz),4.45-4.78(1H,m),4.78(1H,m),5.23(1H,q,J＝7.2Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.70-7.77(1H,m),7.87(1H,m),8.27(1H,d,J＝5.6Hz),8.40(1H,dd,J＝2.8,1.6Hz),8.50-8.54(1H,m)ppm。LCMS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z552.(S)-1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯：
(S)-1-(6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(Z552)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯盐酸盐(购自Ark Pham，伊利诺伊州阿林顿高地)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-6-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z552)(8mg，18％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(9H,br s),1.59(3H,d,J＝4.0Hz),2.60(3H,s),3.37(1H,m),4.26-4.36(2H,m),4.69(1H,m),4.85(1H,m),5.20(1H,m),5.95(1H,m),5.95(1H,m),6.86(1H,s),7.16(1H,q,J＝4.0Hz),7.33(1H,t,J＝8.0Hz),7.62(1H,m),8.57(1H,dd,J＝4.8,4.0Hz)ppm。LCMS m/z＝454.3[M+H+]。
实例Z553.(S)-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)(7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(3-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)(7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z553)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷盐酸盐替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z553)(13mg，33％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(3H,d,J＝6.4Hz),2.60(3H,s),2.86(1H,m),3.38(3H,br s),3.47(1H,d,J＝6.8Hz),3.55(1H,d,J＝6.8Hz),3.93(1H,td,J＝11.2.5.6Hz),4.25(1H,t,J＝9.2Hz),4.44(1H,m),4.76(1H,t,J＝9.2Hz),5.19(1H,m),5.88(1H,brs),6.85(1H,s),7.16(1H,m),7.33(1H,d,J＝7.6Hz),7.62(1H,td,J＝8.0,2.0Hz),8.56(1H,m)ppm。LCMS m/z＝398.1[M+H+]。
实例Z554.((R)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((R)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z554)的合成：使用类似于在实例Z463中所描述的化学方法，使用(S)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(S)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z554)(36mg，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.03(1H,m),2.22(1H,m),2.60(3H,s),2.65-2.81(2H,m),3.32-3.52(1H,m),3.61-3.88(3H,m),5.20(1H,m),5.37(1H,m),6.85(1H,s),7.42(1H,m),8.33(1H,t,J＝3.2Hz),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝415.3[M+H+]。
实例Z555.(S)-(1-(2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸异丙酯：
(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸的合成：使用类似于在实例Z465中所描述的化学方法，使用(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(购自Cambridge，英国剑桥)替代(6-甲氧基吡啶-3-基)甲胺盐酸盐，由2-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸乙酯，制备标题化合物，得到(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸(25％产率)。LCMS m/z＝344.1[M+H].
(S)-(1-(2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸异丙酯(Z555)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)氨基甲酸异丙酯盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z555)(15％产率)。LCMS m/z＝484.3[M+H+]。
实例Z556.(S)-N-(1-(2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺(Z556)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)乙酰胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(4-甲氧基苯基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸，制备标题化合物(Z556)(15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43(3H,dd,J＝6.8,2.8Hz),1.85(3H,d,J＝2.0Hz),2.53(3H,s),3.69(3H,s),3.87-3.90(1H,s),4.32(1H,t,J＝8.4Hz),4.50-4.53(1H,m),4.78(1H,m),5.03-5.05(1H,m),6.81-6.85(2H,d,J＝5.6Hz),6.91(1H,t,J＝0.8Hz),7.27-7.31(2H,m),7.60-7.70(1H,m),8.53(1H,dd,J＝8.4,1.6Hz),8.55-8.60(1H,m),ppm.LCMSm/z＝440.2[M+H+]。
实例Z557.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3,3-二甲基丁酰胺(Z557的合成)：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用叔丁基乙酰氯替代环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z557)(52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97(9H,d,J＝2.4Hz),1.54(3H,dd,J＝6.8,2.0Hz),1.98(2H,d,J＝5.6Hz),3.89-3.92(1H,m),4.34(1H,td,J＝9.2,3.6Hz),4.51-4.57(2H,m),4.59.5-20(1H,m),5.23(1H,q,J＝7.2Hz),7.19(1H,d,J＝5.2Hz),7.71-7.75(1H,m),7.87-7.91(1H,m),8.27(1H,d,J＝5.2Hz),8.40(1H,dd,J＝4.4,2.4Hz),8.47-8.52(2H,m)ppm.LCMSm/z＝471.2[M+H+]。
实例Z558.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)异丁酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)异丁酰胺(Z558)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用异丁酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z558)(47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.01-1.04(6H,dd,J＝15.2,8.0Hz),1.53(3H,dd,J＝7.2,2,8Hz),2.32-2.38(1H,m),3.91-3.94(1H,s),4.34(1H,t,J＝8.0Hz),4.53-4.57(2H,m),4.95-5.05(1H,m),5.23(1H,q,J＝11.62Hz),7.20(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.71-7.76(1H,m),7.89(1H,m),8.28(1H,d,J＝4.8Hz),8.40(1H,t,J＝2,4Hz),8.43(1H,m),8.50-8.54(1H,m)ppm。LCMS m/z＝443.1[M+H+]。
实例Z559.(S)-N-(1-(7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)特戊酰胺：
3-特戊酰胺氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯的合成：向3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(516mg，2.5mmol)于DCM(5mL)中的溶液中，添加DIEA(871μL，5mmol)和特戊酰氯(370μL，3mmol)，且在室温下搅拌如此获得的混合物2h。浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(80gHP silica，Teledyne Isco)，用15％到50％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体状的3-特戊酰胺氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(696mg，98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(9H,s),3.78(2H,dd,J＝10.0,9.2Hz),4.34(2H,J＝9.2,8.8Hz),4.64(1H,m),5.10(2H,s),5.96(1H,br s),7.30-7.38(5H,m)ppm.LCMS m/z＝291.2[M+H+]。
N-(氮杂环丁-3-基)特戊酰胺的合成：向3-(2,2-二甲基丙酰基氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸苯甲酯(690mg，2.36mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中，添加10％钯/碳(湿润，690mg)。反应混合物用氢气吹扫三次，且在氢气气氛下搅拌1小时，且LCMS分析指示反应完成。使反应混合物过滤通过硅藻土，且减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的N-(氮杂环丁-3-基)特戊酰胺(370mg，100％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝157.1[M+H+])。
((S)-N-(1-(7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)特戊酰胺(Z559)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)特戊酰胺替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-7-甲基-2-((1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(39mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z559)(15mg，41％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(9H,br s),1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.60(3H,s),3.94(1H,m),4.43(1H,m),4.53(1H,m),4.68(1H,m),5.07(1H,m),5.17(1H,m),5.92(1H,m),6.10(1H,m),6.86(1H,dd,J＝2.4,1.2Hz),7.16(1H,m),7.34(1H,dd,J＝7.6,1.2Hz),7.63(1H,tt,J＝7.6,1.6Hz),8.56(1H,tt,J＝4.0,1.2Hz)ppm。LCMS m/z＝453.2[M+H+]。
实例Z560.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(Z560)的合成：使用类似于在实例Z463中所描述的化学方法，使用(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(购自ArkPharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(S)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z560)(36mg，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝7.6Hz),1.74(1H,m),2.04(1H,m),2.44(3H,br.s),2.60(3H,s),3.25(1H,m),3.48-3.75(2H,m),3.76-3.90(2H,m),5.20(1H,m),5.34(1H,dd,J＝6.4,2.8Hz),6.85(1H,s),7.48(1H,m),8.33(1H,t,J＝2.4Hz),8.50(1H,dt,J＝6.4,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝415.3[M+H+]。
实例Z561.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(Z561)的合成：使用类似于在实例Z463中所描述的化学方法，使用(S)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(购自ArkPharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(S)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z561)(36mg，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),1.74(1H,m),2.00(1H,m),2.41(3H,br.s),2.60(3H,s),3.24(1H,m),3.35-3.78(2H,m),3.81(1H,m),3.94(1H,m),5.20(1H,m),5.34(1H,d,J＝6.4Hz),6.85(1H,s),7.43(1H,m),8.33(1H,t,J＝2.4Hz),8.49(1H,dt,J＝6.8,1.6Hz)ppm。LCMS m/z＝415.1[M+H+]。
实例Z562.(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺：
(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-N-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺(Z562)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用2-(1-甲基哌啶-4-基)乙-1-胺(购自PharmBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z562)(27mg，60％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25-1.39(3H,m),1.52-1.52(2H,m),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.68-1.78(2H,m),1.94(2H,t,J＝7.2Hz),2.28(3H,s),2.61(3H,s),2.87(2H,d,J＝7.2Hz),3.43-3.49(2H,m),5.18(1H,m),5.37(1H,d,J＝6.4Hz),6.85(1H,s),7.45(1H,dt,J＝7.6,2.4Hz),7.59(1H,s),8.34(1H,d,J＝2.4Hz),8.53(1H,s)ppm。LCMS m/z＝457.1[M+H+]。
实例Z563.(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：
(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(Z563)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用叔丁基氮杂环丁烷-3-甲酰胺盐酸盐(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z563)(19％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(3H,d,J＝7.6Hz),3.35-3.41(1H,m),4.05-4.09(1H,m),4.20(1H,t,J＝9.6Hz),4.62-4.95(1H,m),4.81(1H,t,J＝9.2Hz),5.24(1H,q,J＝7.2Hz),7.08-7.09(1H,d,J＝5.6Hz)7.20(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.52(1H,d,J＝4.8Hz),7.72-7.76(1H,m),7.85-7.88(1H,m),8.28(1H,d,J＝5.2Hz),8.40(1H,dd,J＝4.4,2.8Hz),8.52(1H,m)ppm。LCMS m/z＝401.1[M+H+]。
实例Z564.(S)-1-(3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮：
(S)-1-(3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮(Z564)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用异丁酰氯替代特戊酰氯，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z564)(33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.05(5H,d,J＝6.4Hz),1.23(2H,m),1.50-1.55(3H,m),2.74-2.79(1H,m),3.80(2H,m),3.94(1H,m),5.14-5.29(1H,m),5.37(1H,d,J＝9.6Hz),5.42-5.60(1H,m),7.22(1H,d,J＝5.6Hz),7.74-7.81(1H,m),7.97-8.10(1H,m),8.30-8.31(1H,d,J＝5.2Hz),8.40-8.42(1H,d,J＝5.6Hz),8.55-8.60(1H,m)ppm。LCMS m/z＝443.1[M+H+]。
实例Z565.(S)-1-(3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮：
(S)-1-(3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-基)-2,2-二甲基丙-1-酮(Z565)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z565)(54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20(9H,m),1.53(3H,d,J＝6.8Hz),3.81-3.91(4H m),5.03(1H,m),5.25(1H,dq,J＝36.4,7.6Hz),5.49(1H,dd,J＝39.2,10.0Hz),7.22(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.43-7.82(1H,m),7.97(1H,d,J＝4.0Hz),8.31(1H,d,J＝5.2Hz),8.41(1H,dd,J＝5.2,2.8Hz),8.55-8.59(1H,m)ppm。LCMS m/z＝457.3[M+H+]。
实例Z566.(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸新戊酯：
(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸新戊酯(Z566)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用氯甲酸2,2-二甲基丙酯(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代特戊酰氯，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z566)(47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.93(9H,m),1.53(3H,d,J＝7.2Hz),3.57-3.64(2H,m),3.78(2H,m),3.88-3.91(2H m),4.92(1H,s),5.20-5.28(1H,m),5.44(1H,d,J＝8.8Hz),7.22(1H,d,J＝5.6Hz),7.74-7.80(1H,m),7.97(1H,d,J＝7.6Hz),8.31(1H,d,J＝5.2Hz),8.41(1H,d,J＝2.8Hz),8.55(1H,m)ppm。LCMS m/z＝487.3[M+H+]。
实例Z567.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮(Z567)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(2S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z567)(53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(3H,d,J＝7.2Hz),2.10-2.22(1H,m),2.35-2.45(1H,m),3.31(3H,m),3.55-3.59(1H,m),3.78-3.82(1H,d,J＝10.4,4.4Hz),3.93-4.01(2H,m),4.55-4.62(1H,m),5.23(1H,q,J＝7.2Hz),7.19(1H,d,J＝5.2Hz),7.72-7.77(1H,m),7.82-7.87(1H,m),8.28(1H,d,J＝5.6Hz),8.41(1H,d,J＝2.8Hz),8.52(1H,m)ppm。LCMS m/z＝402.2[M+H+]。
实例Z568.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮(Z567)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(2R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷(购自PharmaBlock，加利福尼亚州森尼韦尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z567)(33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(3H,d,J＝7.2Hz),2.10-2.22(1H,m),2.35-2.45(1H,m),3.31(3H,m),3.57(1H,dd,J＝10.4,3.2Hz),3.80(2H,dd,J＝6.0,0.8Hz),3.90-4.00(1H,m),4.55-4.69(1H,m),5.25(1H,q,J＝7.6Hz),7.19(1H,dd,J＝5.6,2.4Hz),7.73(1H,dd,J＝10.4,2.4Hz),7.82-7.87(1H,m),8.28(1H,d,J＝5.6Hz),8.41(1H,d,J＝2.8Hz),8.52-8.55(1H,m)ppm。LCMSm/z＝402.2[M+H+]。
实例Z569.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮(Z569)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(2S)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z569)(57％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(3H,d,J＝7.2Hz),2.18-2.40(1H,m),2.50(3H,s),2.54(2H,m),3.29(3H,m),3.55-3.59(1H,m),3.80(1H,d,J＝10.4,4.8Hz),3.93-4.01(1H,m),4.55-4.62(1H,m),5.23(1H,q,J＝7.2Hz),6.93(1H,d,J＝0.8Hz),7.71-7.75(2H,m),8.41(1H,d,J＝2.8Hz),8.52(1H,m)ppm。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
实例Z570.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮(Z570)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(2R)-2-(甲氧基甲基)氮杂环丁烷替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z570)(47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50(3H,d,J＝7.2Hz),2.18-2.40(1H,m),2.50(2H,m),2.55(3H,s),3.29(3H,m),3.56(1H,dd,J＝10.0,2.4Hz),3.81(1H,dd,J＝10.0,4.8Hz),3.93-4.01(1H,m),4.58(1H,m),5.23(1H,q,J＝7.2Hz),6.93(1H,d,J＝0.8Hz),7.71-7.75(2H,m),8.41(1H,td,J＝6.4,2.4Hz),8.50-8.54(1H,m)ppm。LCMSm/z＝416.1[M+H+]。
实例Z571.(S)-N-(叔丁基)-2-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺：
(S)-2-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酸甲酯的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-(氮杂环丁-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(购自J&W Pharmalab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(82％产率)。LCMS m/z＝430.2[M+H+]。
(S)-2-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酸的合成：使用类似于在实例Z435中所描述的化学方法，由(S)-2-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酸甲酯，制备标题化合物(45％产率)。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
(S)-N-(叔丁基)-2-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酰胺(Z571)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用叔丁基胺替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酸，制备标题化合物(Z571)(33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.24(9H,t,J＝1.2Hz),1.53(3H,d,J＝6.4Hz),2.37-2.42(2H,m),2.90(1H,m),3.78(1H,dd,J＝10.4,5.2Hz),4.16(1H,t,J＝9.2Hz),4.41(1H,dd,J＝16.4,10.0Hz),4.84(1H,m),5.23(1H,q,J＝6.4Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.51(1H,d,J＝7.2Hz),7.75(1H,d,J＝10.0Hz),7.86(1H,d,J＝6.4Hz),8.27(1H,d,J＝5.6Hz),8.41(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),8.52(1H,s)ppm。LCMS m/z＝471.2[M+H+]。
实例Z572.(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯：
(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(Z572)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z572)(68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(9H,d,J＝6.8Hz),1.53(3H,d,J＝7.2Hz),3.44-3.54(1H,m),3.78(1H,dd,J＝10.4,5.2Hz),4.10(1H,m),4.41(1H,m),4.89(1H,m),5.21(1H,q,J＝6.8Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.70-7.77(1H,m),7.89(1H,m),8.27(1H,d,J＝5.2Hz),8.41(1H,dd,J＝4.8,2.8Hz),8.52(1H,d,J＝6.0Hz)ppm.LCMS m/z＝458.1[M+H+]。
实例Z573.(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯：
(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯(Z573)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯盐酸盐(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z573)(68％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(9H,d,J＝7.2Hz),1.53(3H,d,J＝6.8Hz),2.55(3H,s),3.45-3.55(1H,m),4.08(1H,m),4.22(1H,t,J＝9.6Hz),4.50-4.70(1H,m),4.85-4.95(1H,m),5.21(1H,q,J＝6.8Hz),6.94(1H,s),7.68-7.75(1H,m),7.77-7.85(1H,m),8.41(1H,dd,J＝5.6,2.8Hz),8.52(1H,d,J＝6.4Hz)ppm.LCMS m/z＝472.3[M+H+]。
实例Z574.(S)-(3-(乙氨基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸苯甲酯的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用氮杂环丁-3-基氨基甲酸苯甲酯替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(37mg，71％产率)。LCMS m/z＝521.2[M+H+]。
(S)-(3-(乙氨基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z574)的合成：向(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸苯甲酯(37mg，0.071mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中，添加10％钯/碳(湿润，37mg)。反应混合物用氢气吹扫三次，且在氢气气氛下搅拌隔夜。使反应混合物过滤通过硅藻土，且减压浓缩滤液，且通过快速硅胶色谱(12g HP silica，Teledyne Isco)，用15％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈白色固体状的(S)-(3-(乙氨基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(7mg，24％产率)。1H NMR(400Hz,CDCl3)δ1.14(3H,t,J＝7.2Hz),1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.59-2.68(2H,m),2.62(3H,s),3.67(1H,m),3.89(1H,m),4.26(1H,m),4.38(1H,m),4.55(1H,m),5.21(1H,m),5.39(1H,d,J＝6.4Hz),6.84(1H,s),7.42(1H,dt,J＝9.6,2.4Hz),8.34(1H,d,J＝2.4Hz),8.49(1H,s)ppm。LCMS m/z＝415.1[M+H+]。
实例Z575.(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮：
(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(3-((甲磺酰基)甲基)氮杂环丁-1-基)甲酮(Z575)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用3-甲磺酰基甲基-氮杂环丁烷对甲苯磺酸盐(购自J&W Pharmlab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z575)(15mg，32％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.60(3H,s),3.00(3H,s),3.20-3.35(2H,m),3.39(1H,m),4.01(1H,td,J＝11.2,5.6Hz),4.46(1H,m),4.67(1H,m),4.70(1H,m),5.19(1H,m),5.34(1H,t,J＝6.4Hz),6.84(1H,s),7.44(1H,dt,J＝9.2,1.2Hz),8.34(1H,dd,J＝2.8,1.2Hz),8.51(1H,dd,J＝2.8,1.2Hz)ppm。LCMS m/z＝464.1[M+H+]。
实例Z576.(S)-1-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基脲：
(S)-1-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)-3-甲基脲(Z576)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用N-甲基氨甲酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z576)(34％产率)。LCMS m/z＝444.2[M+H+]。
实例Z577.(S)-3-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)-1,1-二甲基脲：
(S)-3-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)-1,1-二甲基脲(Z577)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用二甲基氨基甲酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z577)(62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,dd,J＝5.6,2.4Hz),2.96(6H,d,J＝6.0Hz),2.80-2.89(1H,m),3.54(1H,dq,J＝29.2,5.2Hz),3.87(1H,ddd,J＝39.6,9.2,4.0Hz),4.23-4.28(1H,m),4.33-4.46(1H,m),4.72(1H,m),5.18(1H,dq,J＝23.2,5.6Hz),5.42(1H,dd,J＝12.8,4.8Hz),7.19(1H,dd,J＝4.0,1.2Hz),7.44-7.47(1H,m),7.97(1H,t,J＝4.8Hz),8.33(1H,t,J＝2.0Hz),8.48(1H,d,J＝10.4Hz)ppm.LCMS m/z＝458.1[M+H+]。
实例Z578.(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)异丁酰胺：
(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)异丁酰胺(Z578)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用异丁酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z578)(95％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.19(6H,d,J＝8.4Hz),1.63(3H,dd,J＝10.0,4.0Hz),2.46(1H,m),2.88-2.97(2H,m),3.46-3.66(2H,m),3.83(1H,ddd,J＝26.8,10.8,6.0Hz),4.24-4.31(2H,m),5.21(1H,q,J＝6.4Hz),5.41(1H,dd,J＝8.0,6.4Hz),5.88(1H,m),7.17(1H,dd,J＝5.6,0.8Hz),7.47(1H,dt,J＝9.6,2.0Hz),7.98(1H,dd,J＝5.6,4.4Hz),8.41(1H,dd,J＝6.8,2.8Hz),8.48(1H,d,J＝18.4Hz)ppm.LCMS m/z＝457.3[M+H+]。
实例Z579.(S)-N-(叔丁氧基)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：
(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸二盐酸盐的合成：使用类似于在实例Z520中所描述的化学方法，由(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(99％产率)。LCMS m/z＝402.0[M+H+]。
(S)-N-(叔丁氧基)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(Z579)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用O-叔丁基羟胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z579)(64％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(9H,s),1.63(3H,dd,J＝5.6,1.2Hz),3.18-3.30(1H,m),3.83(1H,m),4.34-4.43(2H,m),4.79-4.84(1H,m),5.18-5.27(1H,m),5.39-5.42(1H,m),7.19(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),7.41-7.46(1H,m),7.67-7.70(1H,m),7.97(1H,t,J＝4.8Hz),8.33(1H,d,J＝2.4Hz),8.48(1H,d,J＝5.6Hz)ppm.LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z580.(S)-2-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酸叔丁酯：
(S)-2-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)乙酸叔丁酯(Z580)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用2-(氮杂环丁-3-基)乙酸叔丁酯盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z580)(83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(9H,d,J＝3.6Hz),1.64(3H,d,J＝6.8Hz),2.52(1H,d,J＝8.0Hz),2.58-2.60(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz)2.61(3H,d,J＝0.8Hz),2.95-3.01(1H,m),3.87(1H,dt,J＝9.6,2.4Hz),4.50-4.65(1H,m),4.24-4.32-4.38(2H,m),5.21(1H,m),5.61(1H,m),6.88(1H,t,J＝1.2Hz),7.42-7.45(1H,m),8.35(1H,d,J＝2.8Hz),8.48(1H,dt,J＝5.2,1.6Hz)ppm.LCMS m/z＝486.2[M+H+]。
实例Z581.(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸新戊酯：
(S)-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)氨基甲酸新戊酯(Z581)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用异丁酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z581)(51％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94(9H,d,J＝2.0Hz),1.65(3H,dd,J＝6.8,2.0Hz),2.80(1H,m),3.43-3.48(2H,m),3.78-3.88(3H,m),3.90-4.05(1H,m),4.28(2H,m),4.62-4.75(1H,m),5.20(1H,q,J＝6.0Hz),5.38(1H,t,J＝6.0Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.45(1H,dd,J＝9.2,1.6Hz),7.98(1H,dd,J＝5.2,2.8Hz),8.35(1H,t,J＝2.8Hz),8.50(1H,d,J＝8.0Hz)ppm.LCMS m/z＝501.2[M+H+]。
实例Z582.(R)-N-((1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)四氢呋喃-3-甲酰胺：
(R)-N-((1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)四氢呋喃-3-甲酰胺(Z582)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用(3R)-四氢呋喃-3-甲酸(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z582)(47％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(3H,dd,J＝6.8,2.0Hz),3.16-3.25(6H,m),3.27-3.42(2H,m),3.55-3.65(1H,m),3.77(1H,m),4.34-4.42(1H,m),4.76(2H,s),5.2(1H,m),5.30(1H,q,J＝5.2Hz),5.42(1H,m),7.16(1H,dd,J＝4.4,1.6Hz),7.66(1H,dd,J＝34.0,7.6Hz),7.93(1H,dd,J＝5.6,2.0Hz),8.31(1H,t,J＝0.8Hz),8.55(1H,d,J＝7.6Hz)ppm.LCMS m/z＝485.3[M+H+]。
实例Z583.(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯(Z583)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用N-(氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z583)(62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(9H,d,J＝9.6Hz),1.65(3H,d,J＝7.2Hz),4.00-4.05(1H,m),4.47-4.56(3H,m),4.90-5.02(2H,s),5.22-5.27(1H,m),5.24-5.48(1H,m),7.17(1H,dd,J＝5.6,0.8Hz),7.42-7.60(1H,m),7.97(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),8.35(1H,dd,J＝2.8,1.2Hz),8.51(1H,dd,J＝3.2,1.6Hz)ppm.LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z584.(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸叔丁酯：
(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-甲酸叔丁酯(Z584)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用咪唑啶-1-甲酸叔丁酯(购自OxChem，伊利诺伊州伍德戴尔)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z584)(59％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(9H,d,J＝9.6Hz),1.65(3H,dd,J＝6.8,1.2Hz),3.59-3.65(2H,m),3.93-4.01(2H,m),5.02(1H,s),5.27-5.38(2H,m),5.42-5.50(2H,m),7.18(1H,dd,J＝5.6,3.2Hz),7.42-7.60(1H,m),7.97(1H,dd,J＝5.6,3.6Hz),8.34(1H,t,J＝3.2Hz),8.51-8.55(1H,d,J＝16.4Hz)ppm.LCMS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z585.(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-N-甲基咪唑啶-1-甲酰胺：
(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-N-甲基咪唑啶-1-甲酰胺(Z585)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用N-甲基氨甲酰氯替代特戊酰氯，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z585)(31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(9H,d,J＝9.6Hz),1.65(3H,dd,J＝6.8,1.2Hz),3.59-3.65(2H,m),3.93-4.01(2H,m),5.02(1H,s),5.27-5.38(2H,m),5.42-5.50(2H,m),7.18(1H,dd,J＝5.6,3.2Hz),7.42-7.60(1H,m),7.97(1H,dd,J＝5.6,3.6Hz),8.34(1H,t,J＝3.2Hz),8.51-8.55(1H,d,J＝16.4Hz)ppm.LCMSm/z＝430.1[M+H+]。
实例Z586.(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)-3,3-二甲基丁酰胺：
(S)-N-((1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)甲基)-3,3-二甲基丁酰胺(Z586)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用叔丁基乙酰氯替代特戊酰氯，由(S)-(3-(氨甲基)氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z586)(54％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.05(9H,d,J＝6.4Hz),1.62(3H,dd,J＝7.2,2.4Hz),2.16(2H,dd,J＝8.4,2.4Hz),2.30(3H,s),2.76-2.90(1H,m),3.55-3.69(1H,m),3.82(1H,dq,J＝31.6,5.6Hz),4.21-4.29(2H,m),4.70(1H,t,J＝9.2Hz),5.13(1H,q,J＝7.2Hz),5.34(1H,dd,J＝15.6,5.2Hz),5.81(1H,m),6.30(1H,m),7.45-7.50(1H,m),7.97(1H,dd,J＝5.6,3.6Hz),8.34(1H,t,J＝3.2Hz),8.43-8.48(1H,d,J＝20.8Hz)ppm.LCMS m/z＝499.3[M+H+]。
实例Z587.(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-N-异丙基咪唑啶-1-甲酰胺：
(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-N-异丙基咪唑啶-1-甲酰胺(Z587)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用于邻二甲苯中的0.5M异氰酸异丙酯溶液(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代特戊酰氯，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z587)(63％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(6H,dd,J＝8.0,5.6Hz),1.64(3H,dd,J＝7.2,2.8Hz),3.50(1H,t,J＝6.8Hz),3.55-3.68(1H,m),3.59-3.65(2H,m),3.99-4.15(2H,m),5.01(1H,m),5.20-5.32(1H,m),5.41(1H,d,J＝18.0,9.6Hz),5.58(1H,d,J＝8.8Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.45-7.54(1H,m),7.97(1H,dd,J＝10.4,5.6Hz),8.34(1H,dd,J＝9.6,2.4Hz),8.51-8.58(1H,d,J＝28.0Hz)ppm。LCMS m/z＝458.1[M+H+]。
实例Z588.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)异丁酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)异丁酰胺(Z588)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用异丁酰氯替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基-l噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z588)(52％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18-1.21(6H,m),1.60(3H,t,J＝3.2Hz),2.39-2.44(1H,m),2.59(3H,s),4.01(1H,dt,J＝5.6,4.0Hz),4.18-4.4-(1H,m),4.51-4.58(1H,m),4.62-4.82(2H,m),5.17(1H,q,J＝7.2Hz),5.29(1H,dd,J＝9.6,6.8Hz),6.84(1H,d,J＝1.2Hz),6.96(1H,dd,J＝10.8,6.0Hz),7.38-7.43(1H,m),8.35(1H,t,J＝2.4Hz),8.49(1H,dt,J＝8.0,2.0Hz)ppm.LCMS m/z＝457.3[M+H+]。
实例Z589.(S)-1-(3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮：
(S)-1-(3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)咪唑啶-1-基)-3-甲氧基丙-1-酮(Z589)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用3-甲氧基丙酸(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z589)(36％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,dd,J＝7.2,2.8Hz),2.56-2.63(2H,m),3.35-3.38(2H,m),3.59-3.71-3.82(3H,m),3.95-4.17(2H,m),5.17-5.24(1H,m),5.28-5.38(1H,m),5.40-5.48(1H,m),5.50-5.60(1H,m),5.65-5.71(1H,m),7.18(1H,m),7.42-7.54(1H,m),7.97(1H,dd,J＝9.6,6.0Hz),8.34(1H,dd,J＝10.4,2.8Hz),8.51-8.58(1H,m)ppm。LCMS m/z＝459.2[M+H+]。
实例Z590.(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-N,N-二甲基咪唑啶-1-甲酰胺：
(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-N,N-二甲基咪唑啶-1-甲酰胺(Z590)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用二甲基氨基甲酰氯替代特戊酰氯，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z590)(31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(1H,dd,J＝17.6,6.4Hz),1.64(3H,d,J＝7.2Hz),2.95(3H,d,J＝7.2Hz),3.35-3.38(2H,m),3.57-3.64(2H,m),3.70-78(1H,m),3.82-3.88(1H,m),3.95-4.17(2H,m),4.96-5.05(1H,m),5.25-5.35(1H,m),5.40-5.48(1H,m),5.50-5.60(1H,m),5.65-5.71(1H,m),7.18(1H,dd,J＝6.0,2.4Hz),7.41-7.50(1H,m),7.97(1H,dd,J＝7.2,3.6Hz),8.34(1H,dd,J＝10.4,2.8Hz),8.49(1H,d,J＝14.8Hz)ppm。LCMS m/z＝444.2[M+H+]。
实例Z591.(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸新戊酯：
(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸新戊酯(Z591)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的10}化学方法，使用氯甲酸2,2-二甲基丙酯替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z591)(88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94(9H,s),1.62(3H,dd,J＝6.8,1.2Hz),2.60(3H,s),3.80(2H,s),3.99-4.05(1H,m),4.10-4.40(1H,m),4.46-4.56(3H,m),4.98-5.11(1H,m),5.17(1H,q,J＝6.4Hz),5.28(1H,t,J＝6.0Hz),6.84(1H,d,J＝1.6Hz),7.40(1H,ddd,J＝7.2,4.0,1.6Hz),8.35(1H,t,J＝2.4Hz),8.49(1H,dd,J＝4.0,2.4Hz)ppm.LCMS m/z＝501.2[M+H+]。
实例Z592.(S)-N-(叔丁氧基)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺：
(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸二盐酸盐的合成：使用类似于在实例Z520中所描述的化学方法，由(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸叔丁酯，制备标题化合物(95％产率)。LCMS m/z＝416.1[M+H+]。
(S)-N-(叔丁氧基)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(Z592)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用O-叔丁基羟胺盐酸盐替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z592)(45％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(9H,s),1.63(3H,dd,J＝9.6,1.6Hz),2.60(3H,t,J＝1.2Hz),3.78-4.15(1H,m),4.28-4.38(2H,m),4.72-4.81(1H,m),5.13-5.25(1H,m),5.31(1H,m),6.84(1H,t,J＝1.2Hz),7.44(1H,m),7.62-7.83(1H,m),8.35(1H,d,J＝2.8Hz),8.48(1H,d,J＝8.4Hz)ppm.LCMS m/z＝487.3[M+H+]。
实例Z593.(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-N-异丙基咪唑啶-1-甲酰胺：
(S)-3-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-N-异丙基咪唑啶-1-甲酰胺(Z593)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，使用于邻二甲苯中的0.5M异氰酸异丙酯溶液替代特戊酰氯，由(S)-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-methhyl噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)(咪唑啶-1-基)甲酮，制备标题化合物(Z593)(54％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(6H,dd,J＝14.0,8.0Hz),1.63(3H,dd,J＝10.0,1.2Hz),2.60(3H,dd,J＝2.8,0.8Hz),3.45-3.65(2H,m),3.98-4.15(4H,m),4.91(1H,d,J＝2.0Hz),5.14-5.30(1H,m),5.33-5.40(1H,m),5.48-5.58(1H,m),6.85-6.88(1H,m),7.42-7.55(1H,m),8.35(1H,dd,J＝5.2,2.8Hz),8.47-8.57(1H,m)ppm。LCMS m/z＝472.3[M+H+]。
实例Z594.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)特戊酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)异丁酰胺(Z594)的合成：使用类似于在实例Z490中所描述的化学方法，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z594)(62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(9H,d,J＝2.0Hz),1.65(3H,dd,J＝7.2,2.4Hz),4.03(1H,dt,J＝8.8,7.2Hz),4.23(1H,m),4.40(1Hdd,J＝10.8,7.6Hz),4.54-4.59(1H,dt,J＝8.4,1.2Hz),4.62-4.71(1H,s),5.21(1H,q,J＝6.8Hz),5.37(1H,dd,J＝8.8,7.2Hz),6.04(1H dd,J＝37.2,6.0Hz),7.16(1H,dd,J＝5.6,2.4Hz),7.42(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),7.96(1H,dd,J＝5.6,4.8Hz),8.34(1H,t,J＝4.4,2.4Hz),8.49-8.52(1H,d,J＝11.6Hz)ppm.LCMS m/z＝457.3[M+H+]。
实例Z595.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-2-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((R)-2-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z595)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(R)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(购自NetChem，新泽西州新不伦瑞克)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z595)(26mg，67％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.55(3H,d,J＝6.4Hz),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.91(1H,m),2.53(1H,m),2.61(3H,s),4.15(1H,m),4.26(1H,m),4.58(1H,m),4.69(1H,m),5.24(1H,m),6.89(1H,s),7.45(1H,m),8.36(1H,m),8.48(1H,m)ppm。LCMS m/z＝386.1[M+H+]。
实例Z596.(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-2-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮：
(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)((S)-2-甲基氮杂环丁-1-基)甲酮(Z596)的合成：使用类似于在实例Z8中所描述的化学方法，使用(S)-2-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(购自NetChem，新泽西州新不伦瑞克)替代(R)-3-氟吡咯烷，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z596)(19mg，49％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(3H,d,J＝6.4Hz),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),1.91(1H,m),2.43(1H,m),2.61(3H,s),4.15(1H,m),4.26(1H,m),4.58-4.68(2H,m),5.24(1H,m),5.74(1H,br s),6.87(1H,s),7.44(1H,m),8.34(1H,m),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝386.1[M+H+]。
实例Z597.((S)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮：
((S)-3-(氨甲基)吡咯烷-1-基)(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(Z597)的合成：使用类似于在实例Z463中所描述的化学方法，使用(R)-(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(购自Ark Pharm，伊利诺伊州利伯蒂维尔)替代(S)-3-(2-氨乙基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐(40.5mg，0.10mmol)，制备标题化合物(Z597)(34mg，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(3H,d,J＝6.8Hz),2.03(1H,m),2.22(1H,m),2.60(3H,s),2.65-2.81(2H,m),3.36(1H,m),3.65(1H,m),3.77-3.87(2H,m),4.02(1H,m),5.20(1H,m),5.37(1H,m),6.85(1H,s),7.44(1H,m),8.33(1H,m),8.49(1H,m)ppm。LCMS m/z＝415.2[M+H+]。
实例Z598.(R)-N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢呋喃-3-甲酰胺：
(R)-N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(Z598)的合成：将(3R)-四氢呋喃-3-甲酸(4.5mg，0.039mmol)(购自Ark Pharm，伊利诺伊州阿林顿高地)和HATU(15mg，0.039mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物，添加到(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮三盐酸盐(15mg，0.03mmol)和DIEA(37μL，0.21mmol)于DMF(0.3mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物3小时，在旋转式蒸发器上浓缩，且通过快速硅胶色谱，用0％到10％甲醇/DCM洗脱来纯化残余物，得到化合物598(70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,dd,J＝7.2Hz),2.17-2.21(2H,m),2.60(3H,t,J＝0.8Hz),2.94-2.98(1H,m),3.80-4.03(5H,m),4.15-4.40(1H,m),4.55(1H,t,J＝9.2Hz),4.66-4.71(1H,m),4.65-5.05(1H,m),5.15(1H,q,J＝7.2Hz),5.34(1H,dd,J＝19.2,6.4Hz),6.21(1H,dd,J＝49.6,6.4Hz),6.84(1H,d,J＝0.8Hz),7.40(1H,m),8.33(1H,d,J＝2.8Hz),8.47(1H,d,J＝6.4Hz)ppm。MS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z599.(S)-N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢呋喃-3-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢呋喃-3-甲酰胺(Z599)的合成：使用类似于在实例Z598中所描述的化学方法，使用(3S)-四氢呋喃-3-甲酸(购自Advanced Chem Blocks，加利福尼亚州伯林盖姆)替代(3R)-四氢呋喃-3-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z599)(15％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.16-2.23(2H,m),2.60(3H,s),2.93-3.01(1H,m),3.79-3.85(1H,m),3.86-4.03(4H,m),4.15-4.40(1H,m),4.55(1H,t,J＝9.2Hz),4.66-4.71(1H,m),4.65-5.05(1H,m),5.15(1H,q,J＝6.8Hz),5.34(1H,dd,J＝19.2,6.4Hz),6.31(1H,dd,J＝10.0,5.6Hz),6.84(1H,d,J＝0.8Hz),7.40(1H,m),8.33(1H,t,J＝3.2Hz),8.47(1H,d,J＝6.4Hz)ppm。MS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z600.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)呋喃-3-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)呋喃-3-甲酰胺(Z600)的合成：使用类似于在实例490中所描述的化学方法，使用呋喃-3-甲酰氯(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z600)(20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝7.2Hz),4.12(1H,td,J＝10.8,4.6Hz),4.36-4.50(1H,m),4.58-4.65(1H,m),4.75-4.85(1H,m),5.08(1H,t,J＝8.0Hz),5.21(1H,m),5.34(1H,t,J＝7.2Hz),6.39-6.60(1H,m),6.73(1H,d,J＝13.2Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.43(1H,d,J＝9.2Hz),7.47(1H,m),7.97(1H,dd,J＝5.6,4.0Hz),8.04(1H,d,J＝6.8Hz),8.33(1H,dd,J＝7.6,2.8Hz),8.50(1H,m)ppm。MS m/z＝467.1[M+H+]。
实例Z601.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺(Z601)的合成：使用类似于在实例490中所描述的化学方法，使用苯甲酰氯(购自Oakwood Chemical，南卡罗来纳州埃斯蒂尔)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z601)(20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,dd,J＝6.8Hz),4.12-4.20(1H,td,J＝12.0,3.6Hz),4.35-4.58(1H,m),4.62-4.68(1H,m),4.86-4.94(1H,m),5.12-5.24(2H,m),5.39(1H,t,J＝8.4Hz),6.60-6.74(1H,m),7.16(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.42-7.49(3H,m),7.52-7.57(1H,m),7.82(2H,td,J＝8.4,1.2Hz),7.96(1H,t,J＝5.2Hz),8.33(1H,dd,J＝13.6,2.8Hz),8.52(1H,d,J＝6.0Hz)ppm。MS m/z＝477.2[M+H+]。
实例Z602.N-(叔丁氧基)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺：
N-(叔丁氧基)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺(Z602)的合成：使用类似于在实例17中所描述的化学方法，使用O-叔丁基羟胺盐酸盐(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z602)(25％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25-1.33(9H,m),1.44-1.52(1H,m),1.62(3H,m),2.00-2.28(2H,m),2.60(3H,m),3.65-3.85(2H,m),3.92-4.02(2H,m),4.02-4.20(1H,m),5.12-5.28(1H,m),5.35-5.55(1H,m),6.85(1H,m),7.52-7.57(1H,m),8.33(1H,d,J＝2.8Hz),8.48(1H,m)ppm。MS m/z＝501.2[M+H+]。
实例Z603.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z603)的合成：向(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(37mg，0.1mmol)于DCM(2mL)中的溶液中，添加DIEA(35μL，0.20mmol)和1-甲基环丙烷甲酰氯(15μL，0.12mmol)，且在室温下搅拌如此获得的混合物1h，且LCMS分析指示反应完成。浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(4g HP silica，Teledyne Isco)，用10％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的化合物603(36mg，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.63-0.67(2H,m),1.21-1.25(2H,m),1.38(3H,s),1.63(3H,d,J＝6.8Hz),4.05(1H,m),4.56(1H,m),4.69(1H,m),4.77(1H,m),5.22(1H,m),5.37(1H,m),6.15(1H,m),7.17(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.43(1H,m),7.97(1H,dd,J＝5.6,4.8Hz),8.35(1H,d,J＝2.8Hz),8.51(1H,d,J＝8.8Hz)ppm。MS m/z＝455.1[M+H+]。
实例Z604.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(Z604)的合成：向(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(37mg，0.1mmol)于DMF(2mL)中的溶液中，添加双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸(17mg，0.15mmol)(购自PharmaBlock，中国南京)、HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(52μL，0.3mmol)。在室温下搅拌如此获得的混合物2h，且LCMS分析指示反应完成。反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用5％NaHCO3、水和盐水洗涤，随后用MgSO4脱水。真空蒸发溶剂，且通过快速硅胶色谱(4g HP silica，TeledyneIsco)，用10％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的化合物604(35mg，75％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.10(6H,s),2.51(1H,d,J＝1.2Hz),4.04(1H,m),4.56(1H,m),4.70(1H,m),4.47(1H,m),5.20(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.37(1H,m),5.96(1H,d,J＝6.8Hz),7.16(1H,dd,J＝5.6,2.0Hz),7.43(1H,m),7.97(1H,dd,J＝5.6,4.0Hz),8.35(1H,d,J＝2.0Hz),8.50(1H,d,J＝9.2Hz)ppm.MS m/z＝467.1[M+H+]。
实例Z605.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环戊烷甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环戊烷甲酰胺(Z605)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用环戊烷甲酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(37mg，0.10mmol)，制备呈白色固体状的标题化合物(Z605)(37mg，79％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.59-1.65(4H,m),1.76-1.90(6H,m),2.57(1H,m),4.02(1H,m),4.36(1H,m),4.57(1H,m),4.71(1H,m),4.96(1H,m),5.21(1H,五重峰,J＝6.4Hz),5.38(1H,t,J＝8.0Hz),5.95(1H,d,J＝6.4Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.43(1H,m),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.43(1H,m),8.51(1H,m)ppm。MS m/z＝469.1[M+H+]。
实例Z606.(S)-3,3,3-三氟-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺：
(S)-3,3,3-三氟-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺(Z606)的合成：使用类似于在实例Z604中所描述的化学方法，使用3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(购自Ark Pharm，伊利诺伊州阿林顿高地)替代双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(37mg，0.10mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z606)(39mg，76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(6H,s),1.64(3H,d,J＝7.2Hz),4.03(1H,td,J＝10.8,4.8Hz),4.32(1H,m),4.58(1H,m),4.68(1H,m),4.96(1H,m),5.21(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.38(1H,m),6.28(1H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.43(1H,m),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.34(1H,m),8.51(1H,m)ppm。MS m/z＝511.2[M+H+]。
实例Z607.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氧杂环丁烷-3-甲酰胺(Z607)的合成：使用类似于在实例Z598中所描述的化学方法，使用氧杂环丁烷-3-甲酸(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-四氢呋喃-3-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z607)(21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,d,J＝6.4Hz),1.70-2.00(1H,m),3.75-3.80(1H,m),4.00-4.10(1H,m),4.24-4.46(1H,m),4.54-4.62(1H,m),4.68-4.86(1H,m),4.80-4.90(4H,m),5.02-5.10(1H,m),5.42-5.54(1H,m),7.17(1H,dd,J＝5.6,2.0Hz),7.46(1H,m),7.96(1H,t,J＝5.6Hz),8.33(1H,dd,J＝6.4,2.8Hz),8.52(1H,m)ppm。MS m/z＝457.1[M+H+]。
实例Z608.N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺：
N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-甲基四氢呋喃-3-甲酰胺(Z608)的合成：使用类似于在实例Z598中所描述的化学方法，使用3-甲基四氢呋喃-3-甲酸(购自Advanced ChemBlocks，加利福尼亚州伯林盖姆)替代(3R)-四氢呋喃-3-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z608)(19％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(3H,d,J＝2.8Hz),1.65(3H,d,J＝7.2Hz),1.85-1.95(1H,m),2.25-2.38(1H,m),3.44-3.46(1H,m),3.89-3.93(1H,m),3.98-4.12(4H,m),4.53-4.59(1H,m),4.42-4.72(1H,m),5.05(1H,m),5.17-5.23(1H,m),5.42-5.44(1H,m),6.54-6.66(1H,m),7.17(1H,dd,J＝5.2,2.4Hz),7.41-7.46(1H,m),7.98(1H,t,J＝4.8Hz),8.34(1H,t,J＝3.2Hz),8.50(1H,m)ppm。MS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z609.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(Z609)的合成：使用类似于在实例Z604中所描述的化学方法，使用1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酸(购自Ark Pharm，伊利诺伊州阿林顿高地)替代双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(37mg，0.10mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z609)(42mg，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25-1.32(2H,m),1.46-1.55(2H,m),1.64(3H,d,J＝7.2Hz),4.08(1H,m),4.54(1H,m),4.58(1H,m),4.71(1H,m),4.78(1H,m),5.24(1H,m),5.40(1H,m),6.45(1H,m),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.43(1H,m),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.35(1H,m),8.51(1H,m)ppm。MS m/z＝509.1[M+H+]。
实例Z610.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环己烷甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环己烷甲酰胺(Z610)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用环己烷甲酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈白色固体状的标题化合物(Z610)(20mg，83％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.21-1.35(3H,m),1.40-1.52(2H,m),1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.70(1H,m),1.78-1.93(4H,m),2.13(1H,m),4.01(1H,td,J＝8.0,4.8Hz),4.34(1H,m),4.56(1H,m),4.70(1H,m),4.97(1H,m),5.21(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.38(1H,t,J＝8.0Hz),5.94(1H,d,J＝6.8Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.43(1H,m),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.43(1H,m),8.51(1H,m)ppm。MS m/z＝483.2[M+H+]。
实例Z611.(S)-1-(叔丁基)-3-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)脲：
(S)-1-(叔丁基)-3-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)脲(Z611)的合成：向(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(37mg，0.1mmol)于DCM(2mL)中的溶液中，添加DIEA(52μL，0.30mmol)和异氰酸叔丁酯(23μL，0.2mmol)(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)，且在室温下搅拌如此获得的混合物2h，且观测到70％转化。添加额外异氰酸叔丁酯(23μL)，且搅拌反应混合物额外2h，且观测到反应完成。浓缩反应混合物，且通过快速硅胶色谱(4g HP silica，Teledyne Isco)，用15％到50％溶剂A(DCM/MeOH/NH4OH，100/10/1)/DCM洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色固体状的化合物611(40mg，85％产率)(40mg，85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(9H,s),1.63(3H,d,J＝7.2Hz),3.95(1H,m),4.34-4.66(4H,m),4.78(1H,m),4.93(1H,m),5.21(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.46(1H,d,J＝7.2Hz),7.15(1H,d,J＝5.6Hz),7.45(1H,m),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.34(1H,m),8.51(1H,m)ppm。MS m/z＝472.3[M+H+]。
实例Z612.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺(Z612)的合成：使用类似于在实例Z604中所描述的化学方法，使用3-四氢吡喃-4-基丙酸(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(37mg，0.10mmol)，制备呈白色固体状的标题化合物(Z612)(40mg，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.26-1.36(2H,m),1.54(1H,m),1.56-1.66(7H,m),2.25-2.29(2H,m),3.37(2H,t,J＝12.0Hz),3.94-4.05(3H,m),4.35(1H,m),4.55(1H,m),4.72(1H,m),4.93(1H,m),5.20(1H,m),5.37(1H,d,J＝6.8Hz),6.00(1H,d,J＝6.4Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.42(1H,m),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.34(1H,d,J＝2.8Hz),8.50(1H,m)ppm。MS m/z＝513.2[M+H+]。
实例Z613.(S)-3-氟-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺：
(S)-3-氟-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺(Z613)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用3-氟苯甲基氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z613)(20mg，81％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝6.8Hz),4.17(1H,m),4.48(1H,m),4.65(1H,m),4.86(1H,m),5.05(1H,m),5.12(1H,m),5.37(1H,m),6.80(1H,m),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.25(1H,m),7.41-7.48(2H,m),7.56-7.65(2H,m),7.96(1H,d,J＝5.6Hz),8.33(1H,d,J＝2.8Hz),8.50(1H,m)ppm。MS m/z＝495.2[M+H+]。
实例Z614.(S)-2-氟-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺：
(S)-2-氟-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺(Z614)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用2-氟苯甲基氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z614)(18mg，73％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.64(3H,d,J＝7.2Hz),4.17(1H,td.J＝12.0,5.6Hz),4.51(1H,m),4.66(1H,m),4.92(1H,m),5.06(1H,m),5.26(1H,m),5.38(1H,m),7.14-7.20(3H,m),7.25(1H,m),7.31(1H,t,J＝8.0Hz),7.44(1H,m),7.53(1H,m),7.98(1H,d,J＝5.6Hz),8.13(1H,m),8.33(1H,d,J＝2.8Hz),8.51(1H,m)ppm。MS m/z＝495.2[M+H+]。
实例Z615.(S)-3-氯-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺：
(S)-3-氯-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺(Z615)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用3-氯苯甲基氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z615)(24mg，94％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(3H,d,J＝7.2Hz),4.14(1H,m),4.44(1H,t,J＝9.6Hz),4.67-4.86(2H,m),5.08(1H,m),5.25(1H,m),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.54(1H,td,J＝8.0,1.6Hz),7.64(1H,m),7.74(1H,m),7.84-7.94(3H,m),8.30(1H,d,J＝5.6Hz),8.37(1H,m),8.41(1H,d,J＝2.4Hz),8.53(1H,m),9.20(1H,m)ppm。MS m/z＝511.1[M+H+]。
实例Z616.(S)-3,4-二氟-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺：
(S)-3,4-二氟-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺(Z616)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用3,4-二氟苯甲基氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z616)(21mg，82％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(3H,d,J＝7.2Hz),4.14(1H,m),4.44(1H,t,J＝9.6Hz),4.66-4.85(2H,m),5.10(1H,m),5.24(1H,m),7.21(1H,d,J＝5.6Hz),7.60(1H,m),7.71-7.83(2H,m),7.86-7.98(2H,m),8.30(1H,d,J＝5.6Hz),8.37(1H,m),8.41(1H,d,J＝2.8Hz),8.53(1H,m),9.18(1H,m)ppm.MS m/z＝513.2[M+H+]。
实例Z617.(S)-4-氯-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺：
(S)-4-氯-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺(Z617)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用4-氯苯甲基氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈白色固体状的标题化合物(Z617)(22mg，86％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.60(3H,d,J＝6.8Hz),4.16(1H,m),4.44(1H,m),4.70(1H,m),4.63(1H,m),4.75-5.10(2H,m),5.15(1H,m),5.34(1H,m),6.87(1H,m),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.41-7.46(3H,m),7.80(1H,d,J＝8.4Hz),7.84(1H,d,J＝8.4Hz),7.96(1H,d,J＝5.6Hz),8.32(1H,d,J＝2.8Hz),8.49(1H,m)ppm。MS m/z＝511.1[M+H+]。
实例Z618.(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸环戊酯：
(S)-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)氨基甲酸环戊酯(Z618)的合成：使用类似于在实例490中所描述的化学方法，使用氯甲酸环戊酯(购自Combi-Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z618)(20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.63(3H,m),1.68-1.76(4H,m),1.80-1.92(2H,m),4.01-4.05(1H,m),4.25-4.75(1H,m),4.52-4.59(2H,m),4.75-5.06(2H,m),5.13(1H,m),5.23(1H,td,J＝6.8,2.4Hz),5.37(1H,t,J＝6.0Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.43(1H,d,J＝9.2Hz),7.53(1H,dd,J＝9.6,2.4Hz),7.98(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),8.34(1H,d,J＝2.4Hz),8.51(1H,m)ppm。MS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z619.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)异烟酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)异烟酰胺(Z619)的合成：使用类似于在实例Z598中所描述的化学方法，使用异烟酸(购自TCI America，俄勒冈州波特兰)替代(3R)-四氢呋喃-3-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z619)(40％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.62(3H,d,J＝3.2Hz),4.24(1H,q,J＝5.6Hz),4.57(1H,t,J＝4.8Hz),4.70-4.90(2H,m),5.20-5.35(2H,m),7.16(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.67-7.72(1H,m),7.83(2H,td,J＝4.8,2.0Hz),8.13(1H,dd,J＝6.0,2.0Hz),8.28(1H,dd,J＝16.4,3.2Hz),8.49(1H,d,J＝6.8Hz),8.72(2H,dd,J＝6.0,0.8Hz)ppm。MSm/z＝478.1[M+H+]。
实例Z620.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)烟酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)烟酰胺(Z620)的合成：使用类似于在实例Z598中所描述的化学方法，使用烟碱酸(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-四氢呋喃-3-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z620)(20％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.62(3H,d,J＝7.2Hz),4.24(1H,q,J＝5.6Hz),4.57(1H,t,J＝4.8Hz),4.72-4.95(2H,m),5.20-5.35(2H,m),7.16(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.56(1H,dd,J＝8.9,5.2Hz),7.68-7.71(1H,m),8.13(1H,dd,J＝5.2,2.0Hz),8.29-8.32(2H,m),8.49(1H,d,J＝7.2Hz),8.71(1H,d,J＝4.8Hz),9.03(1H,dd,J＝4.0,2.0Hz)ppm。MS m/z＝478.1[M+H+]。
实例Z621.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-3-甲基氮杂环丁-3-基)环丙烷甲酰胺：
N-[1-[2-[[(1S)-1-(5-氟-3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯的合成：使用类似于在实例17中所描述的化学方法，使用N-(3-甲基氮杂环丁-3-基)氨基甲酸叔丁酯(购自J&W PharmLab，宾夕法尼亚州莱维顿镇)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(S)-2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(95％产率)。MS m/z＝487.3[M+H+]。
(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[2-[[(1S)-1-(5-氟-3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]甲酮三盐酸盐的合成：使用类似于在实例358中所描述的化学方法，由N-[1-[2-[[(1S)-1-(5-氟-3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基]-3-甲基-氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯，制备标题化合物(100％产率)。MS m/z＝387.2[M+H+]。
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)-3-甲基氮杂环丁-3-基)环丙烷甲酰胺(Z621)的合成：使用类似于在实例490中所描述的化学方法，使用环丙烷甲酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代特戊酰氯，由(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)-[2-[[(1S)-1-(5-氟-3-吡啶基)乙基]氨基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]甲酮，制备标题化合物(Z621)(20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.78(2H,dd,J＝7.6,2.8Hz),0.94-1.04(2H,m),1.35-1.40(1H,m),1.53(3H,m),1.64(3H,s),4.09(1H,t,J＝10.8Hz),m),4.27(2H,dd,J＝12.0,10.8Hz),),4.64(2H,m),5.23(1H,dd,J＝13.6,10.2Hz),5.41(1H,d,J＝6.4Hz),5.88(1H,d,J＝2.8Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.43-7.47(1H,m),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.34(1H,t,J＝2.8Hz),8.51(1H,d,J＝8.0Hz)ppm。MS m/z＝455.1[M+H+]。
实例Z622.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(Z622)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用四氢吡喃-4-甲酰氯(购自Ark Pharm，伊利诺伊州阿林顿高地)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈白色固体状的标题化合物(Z622)(20mg，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.21-1.35(3H,m),1.40-1.52(2H,m),1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.70(1H,m),1.78-1.93(4H,m),2.13(1H,m),4.01(1H,td,J＝8.0,4.8Hz),4.34(1H,m),4.56(1H,m),4.70(1H,m),4.97(1H,m),5.21(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.38(1H,t,J＝8.0Hz),5.94(1H,d,J＝6.8Hz),7.16(1H,d,J＝5.6Hz),7.43(1H,m),7.97(1H,d,J＝5.6Hz),8.43(1H,m),8.51(1H,m)ppm。MS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z623.(S)-1-环丁基-3-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)脲：
(S)-1-环丁基-3-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)脲(Z623)的合成：使用类似于在实例Z611中所描述的化学方法，使用异氰酸环丁酯(购自Oakwood Products，南卡罗来纳州埃斯蒂尔)替代异氰酸叔丁酯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(28mg，0.075mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z623)(29mg，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,d,J＝6.8Hz),1.67-1.74(2H,m),1.78-1.89(2H,m),2.31-2.38(2H,m),3.97(1H,m),4.16(1H,m),4.33(1H,m),4.49-4.65(2H,m),4.74-4.93(2H,m),500(1H,m),5.19(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.46(1H,d,J＝6.8Hz),7.15(1H,d,J＝5.6Hz),7.45(1H,m),7.95(1H,d,J＝5.6Hz),8.34(1H,m),8.50(1H,m)ppm。MS m/z＝470.1[M+H+]。
实例Z624.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)特戊酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)特戊酰胺(Z624)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用特戊酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(10mg，0.026mmol)，制备呈白色固体状的标题化合物(Z624)(9.5mg，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(9H,s),1.65(3H,d,J＝7.2Hz),2.31(3H,d,J＝1.2Hz),4.00(1H,m),4.56(1H,m),4.57(1H,m),4.68(1H,m),4.47(1H,m),5.20(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.42(1H,d,J＝7.2Hz),6.03(1H,d,J＝5.6Hz),7.45(1H,dt,J＝9.6,2.0Hz),7.59(1H,d,J＝1.2Hz),8.33(1H,d,J＝2.0Hz),8.53(1H,m)ppm。MS m/z＝457.1[M+H+]。
实例Z625.(S)-3-氯-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺：
(S)-3-氯-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)苯甲酰胺(Z625)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用3-氯苯甲基氯替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(10mg，0.026mmol)，制备呈淡黄色固体状的标题化合物(Z625)(12.5mg，92％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.57(3H,d,J＝7.2Hz),2.6(3H,d,J＝1.2Hz),4.15(1H,dd,J＝10.8,5.2Hz),4.43(1H,t,J＝8.4Hz),4.62(1H,dd,J＝10.8,5.2Hz),4.79(1H,m),5.01(1H,dd,J＝9.6,8.0Hz),5.25(1H,五重峰,J＝7.2Hz),7.51(1H,t,J＝8.0Hz),7.60(1H,m),7.64(1H,m),7.71(1H,m),7.84(1H,d,J＝1.6Hz),7.93(1H,m),8.34(1H,dd,J＝11.2,2.4Hz),8.55(1H,t,J＝2.0Hz),8.99(1H,m)ppm。MS m/z＝525.2[M+H+]。
实例Z626.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-甲基苯甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-甲基苯甲酰胺(Z626)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用3-甲基苯甲酰氯(购自Oakwood Products，南卡罗来纳州埃斯蒂尔)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z626)(15mg，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.56(3H,d,J＝7.2Hz),2.37(3H,s),4.15(1H,dd,J＝10.8,4.8Hz),4.43(1H,t,J＝10.0Hz),4.62(1H,m),4.80(1H,m),5.02(1H,m),5.28(1H,五重峰,J＝7.2Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.34-7.37(2H,m),7.62(1H,d,J＝8.4Hz),7.67-7.72(3H,m),8.24(1H,d,J＝5.6Hz),8.35(1H,dd,J＝10.0,2.8Hz),8.53(1H,m),8.81(1H,m)ppm。MS m/z＝491.1[M+H+]。
实例Z627.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基环丁烷-1-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基环丁烷-1-甲酰胺(Z627)的合成：使用类似于在实例490中所描述的化学方法，使用1-甲基环丁烷甲酰氯(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z627)(20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(3H,d,J＝2.8Hz),1.64(3H,d,J＝6.8Hz),1.82-1.90(2H,m),1.96-2.06(1H,m),2.38-2.48(2H,m),4.02(1H,dt,J＝16.8,5.2Hz),4.20-4.47(1H,m),4.57(1H,m),4.65-4.78(1H,m),4.85-5.10(1H,m),5.13(1H,m),5.23(1H,q,J＝6.8Hz),5.37(1H,t,J＝7.2Hz),5.76-5.91(1H,m),7.16(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),7.43(1H,tt,J＝9.2,1.6Hz),7.98(1H,dd,J＝9.2,4.4Hz),8.34(1H,t,J＝6.8Hz),8.51(1H,d,J＝11.6Hz)ppm。MS m/z＝469.3[M+H+]。
实例Z628.(R)-N-(环戊基氧基)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺：
(R)-N-(环戊基氧基)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酰胺(Z628)的合成：使用类似于在实例Z17中所描述的化学方法，使用O-环戊基羟胺(购自Enamine，纽约蒙茅斯章克申)替代(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐，由(R)-1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)吡咯烷-3-甲酸二盐酸盐，制备标题化合物(Z628)(26％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.62(3H,dd,J＝13.2,6.0Hz),1.65-1.82(4H,m),2.00-2.20(4H,m),2.60-2.80(1H,m),3.25-3.40(1H,m),3.60-3.85(2H,m),3.92-4.02(2H,m),4.02-4.20(1H,m),4.50-4.62(1H,m),5.12-5.28(1H,m),5.35-5.55(1H,m),6.85(1H,m),7.16(1H,dd,J＝5.6,3.2Hz),7.42-7.45(1H,m),7.96(1H,dt,J＝7.2,2.0Hz),8.33(1H,t,J＝3.2Hz),8.52(1H,m)ppm。MS m/z＝499.3[M+H+]。
实例Z629.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺(Z629)的合成：使用类似于在实例Z598中所描述的化学方法，使用5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-四氢呋喃-3-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z629)(22％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.63(3H,d,J＝6.4Hz),4.24(1H,dt,J＝15.6,3.6Hz),4.63-4.68(1H,m),4.82-5.15(2H,m),5.23(1H,dd,J＝14.4,7.2Hz),5.36(1H,t,J＝6.4Hz),6.75-6.85(1H,m),6.92-6.94(1H,m),7.16(1H,dd,J＝5.6,1.2Hz),7.22(1H,d,J＝3.6Hz),7.45(1H,dq,J＝7.2,2.4Hz),7.98(1H,dd,J＝5.6,3.2Hz),8.33(1H,dd,J＝12.0,2.8Hz),8.52(1H,dd,J＝10.4,2.0Hz)ppm。MS m/z＝535.1[M+H+]。
实例Z630.(S)-1-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-(戊-3-基)脲：
(S)-1-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-(戊-3-基)脲(Z630)的合成：使用类似于在实例Z611中所描述的化学方法，使用3-异氰酸基戊烷(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代异氰酸叔丁酯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z630)(20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90-0.94(6H,m),1.34-1.42(2H,m),1.50-1.58(2H,m),1.64(3H,d,J＝6.8Hz),3.95-4.01(1H,m),4.21(1H,dd,J＝25.6,8.8Hz),4.30-4.47(1H,m),4.50-4.70(2H,m),4.78(1H,t,J＝8.0Hz),4.75-5.01(1H,m),5.21(1H,m),5.41(1H,t,J＝6.4Hz),7.16(1H,d,J＝5.2Hz),7.43(1H,tt,J＝8.8Hz),7.95(1H,dd,J＝5.6,4.0Hz),8.34(1H,t,J＝2.4Hz),8.52(1H,d,J＝8.8Hz)ppm。MSm/z＝486.2[M+H+]。
实例Z631.(3S,5S,7S)-N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)金刚烷-1-甲酰胺：
(3S,5S,7S)-N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)金刚烷-1-甲酰胺(Z631)的合成：使用类似于在实例490中所描述的化学方法，使用金刚烷-1-甲酰氯(购自Combi-Blocks，加利福尼亚州圣地亚哥)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z631)(23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.56(3H,d,J＝5.6Hz),1.65-1.73(6H,m),1.82(6H,s),1.99(3H,s),3.95-4.05(1H,m),4.28-4.40(1H,m),4.52-4.58(1H,m),4.82-5.00(1H,m),5.27(1H,t,J＝8.0Hz),7.18(1H,d,J＝5.2Hz),7.61(1H,d,J＝8.4Hz),7.67-7.80(2H,m),8.25(1H,d,J＝6.0Hz),8.37(1H,t,J＝6.8Hz),8.53(1H,d,J＝8.0Hz)ppm。MS m/z＝535.3[M+H+]。
实例Z632.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺：
((S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺(Z632)的合成：使用类似于在实例Z598中所描述的化学方法，使用5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代(3R)-四氢呋喃-3-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(Z632)(22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.55(3H,d,J＝6.8Hz),2.57(3H,d,J＝1.2Hz),4.15(1H,dd,J＝10.8,5.6Hz),4.41(1H,t,J＝10.4Hz),4.70-4.82(2H,m),4.85-5.10(1H,m),5.24(1H,t,J＝7.2Hz),6.92(1H,d,J＝1.2Hz),7.30(1H,t,J＝4.4Hz),7.32(1H,dd,J＝3.6,0.8Hz),7.51(1H,d,J＝8.0Hz),7.65-7.76(1H,m),8.33(1H,dd,J＝13.2,2.8Hz),8.52(1H,m),9.10-.915(1H,m)ppm。MS m/z＝549.2[M+H+]。
实例Z633.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(Z633)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用3-(三氟甲基)苯甲酰氯(购自Oakwood Products，南卡罗来纳州埃斯蒂尔)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z633)(18mg，66％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.57(3H,d,J＝7.2Hz),4.19(1H,dd,J＝10.8,5.2Hz),4.47(1H,t,J＝10.4Hz),4.65(1H,m),4.83(1H,m),5.05(1H,m),5.29(1H,五重峰,J＝7.2Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.62(1H,d,J＝7.6Hz),7.71(1H,m),7.75(1H,d,J＝8.0Hz),7.91(1H,d,J＝7.6Hz),8.20(1H,m),8.23(1H,m),8.26(1H,d,J＝5.6Hz),8.35(1H,m),8.53(1H,m),9.13(1H,m)ppm。MS m/z＝545.2[M+H+]。
实例Z634.(S)-1-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-苯基脲：
(S)-1-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-苯基脲(Z634)的合成：使用类似于在实例Z611中所描述的化学方法，使用异氰酸苯酯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代异氰酸叔丁酯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z634)(18mg，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.57(3H,d,J＝7.2Hz),3.98(1H,dd,J＝10.8,5.2Hz),4.40(1H,t,J＝10.4Hz),4.50(1H,m),4.52(1H,m),4.97(1H,m),5.29(1H,五重峰,J＝7.2Hz),6.75(1H,m),6.98(1H,tt,J＝7.6,1.2Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.21-7.25(2H,m),7.40(1H,m),7.42(1H,m),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,dt,J＝10.0,2.0Hz),8.25(1H,d,J＝5.6Hz),8.37(1H,m),8.55(1H,m)ppm。MS m/z＝492.2[M+H+]。
实例Z635.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(Z635)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用3-甲氧基苯甲基氯(购自Oakwood Products，南卡罗来纳州埃斯蒂尔)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z635)(25mg，99％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.55(3H,d,J＝7.2Hz),3.82(3H,s),4.16(1H,dd,J＝11.2,5.6Hz),4.43(1H,t,J＝9.6Hz),4.63(1H,m),4.79(1H,m),5.02(1H,m),5.28(1H,五重峰,J＝7.2Hz),7.10(1H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.38(1H,t,J＝8.0Hz),7.44-7.48(2H,m),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.70(1H,m),8.24(1H,d,J＝5.6Hz),8.35(1H,dd,J＝9.6,2.8Hz),8.53(1H,m),8.83(1H,m)ppm。MS m/z＝507.2[M+H+]。
实例Z636.(S)-1-氰基-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环丙烷-1-甲酰胺：
(S)-1-氰基-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环丙烷-1-甲酰胺(Z636)的合成：使用类似于在实例Z604中所描述的化学方法，使用1-氰基环丙烷甲酸(购自Ark Pharm，伊利诺伊州阿林顿高地)替代双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z636)(21mg，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.56-1.58(7H,m),4.12(1H,dd,J＝11.2,5.6Hz),4.34(1H,t,J＝9.4Hz),4.53(1H,m),4.64(1H,m),4.92(1H,m),5.28(1H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.71(1H,m),8.25(1H,d,J＝5.6Hz),8.38(1H,d,J＝2.8Hz),8.53(1H,d,J＝8.0Hz),8.61(1H,m)ppm。MS m/z＝466.1[M+H+]。
实例Z637.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(Z637)的合成：使用类似于在实例Z604中所描述的化学方法，使用双环[2.2.2]辛烷-4-甲酸(购自PharmaBlock，中国南京)替代双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z637)(21mg，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at80℃)δ1.52-1.60(10H,m),1.63-1.69(6H,m),4.01(1H,m),4.31(1H,m),4.43(1H,m),4.55(1H,m),4.91(1H,m),5.27(1H,五重峰,J＝6.8Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.67-7.77(2H,m),8.24(1H,d,J＝5.6Hz),8.37(1H,m),8.53(1H,d,J＝8.0Hz)ppm。MS m/z＝509.1[M+H+]。
实例Z638.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3,3-二甲基环丁烷-1-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3,3-二甲基环丁烷-1-甲酰胺(Z638)的合成：使用类似于在实例Z604中所描述的化学方法，使用3,3-二甲基环丁烷甲酸(购自Ark Pharm，伊利诺伊州阿林顿高地)替代双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z638)(22mg，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.05(3H,s),1.15(3H,s),1.56(3H,d,J＝7.2Hz),1.82-1.87(2H,m),1.93-1.98(2H,m),2.92(1H,m),3.96(1H,m),4.34(1H,t,J＝10.4Hz),4.43(1H,m),4.52(1H,m),4.91(1H,m),5.22(1H,五重峰,J＝7.2Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.60(1H,d,J＝8.0Hz),7.70(1H,m),8.10(1H,m),8.23(1H,d,J＝5.6Hz),8.37(1H,m),8.52(1H,m)ppm。MS m/z＝483.2[M+H+]。
实例Z639.反式-N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-4-甲基环己烷-1-甲酰胺：
反式-N-(1-(2-(((S)-1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-4-甲基环己烷-1-甲酰胺(Z639)的合成：使用类似于在实例Z604中所描述的化学方法，使用反式-4-甲基环己烷-1-甲酸(购自Ark Pharm，伊利诺伊州阿林顿高地)替代双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z639)(23mg，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ0.88(3H,d,J＝6.8Hz),0.90-0.97(2H,m),1.26-1.44(3H,m),1.56(3H,d,J＝7.2Hz),1.71-1.79(4H,m),2.05(1H,m),3.96(1H,m),4.34(1H,m),4.43(1H,m),4.53(1H,m),4.93(1H,m),5.27(1H,五重峰,J＝7.2Hz),5.40(1H,m),7.18(1H,d,J＝5.2Hz),7.43(1H,m),7.62(1H,d,J＝8.0Hz),7.71(1H,m),8.15(1H,m),8.24(1H,d,J＝5.2Hz),8.38(1H,m),8.53(1H,m)ppm。MS m/z＝497.1[M+H+]。
实例Z640.(S)-4,4-二氟-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环己烷-1-甲酰胺：
(S)-4,4-二氟-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)环己烷-1-甲酰胺(Z640)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用4,4-二氟环己烷甲酰氯(购自Enamine，新泽西州蒙茅斯章克申)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈白色固体状的标题化合物(Z640)(24mg，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.57(3H,d,J＝6.8Hz),1.63-1.80(3H,m),1.82-1.91(3H,m),2.05-2.12(2H,m),2.30(1H,m),3.98(1H,m),4.36(1H,t,J＝8.0Hz),4.43(1H,m),4.56(1H,m),4.94(1H,m),5.27(1H,五重峰,J＝6.8Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.63(1H,d,J＝8.0Hz),7.71(1H,m),8.25(1H,d,J＝5.6Hz),8.31(1H,m),8.38(1H,m),8.53(1H,m)ppm。MS m/z＝519.2[M+H+]。
实例Z641.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z641)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用1-甲基环丙烷甲酰氯替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈白色固体状的标题化合物(Z641)(21mg，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ0.54-0.55(2H,m),1.00-1.02(2H,m),1.30(3H,s),1.56(3H,d,J＝6.8Hz),4.07(1H,m),4.33(1H,m),4.42(1H,m),4.61(1H,m),4.91(1H,m),5.24(1H,五重峰,J＝6.8Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.63(1H,d,J＝8.0Hz),7.88(1H,m),7.93(1H,m),8.25(1H,d,J＝5.6Hz),8.44(1H,d,J＝2.4Hz),8.60(1H,m)ppm。MS m/z＝471.2[M+H+]。
实例Z642.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)特戊酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)特戊酰胺(Z642)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用特戊酰氯替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z642)(21mg，89％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.13(9H,s),1.55(3H,d,J＝7.2Hz),4.03(1H,m),4.44(1H,m),4.57(1H,m),4.92(1H,m),5.24(1H,五重峰,J＝7.2Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.62(1H,d,J＝8.0Hz),7.84(1H,m),7.92(1H,m),8.24(1H,d,J＝5.6Hz),8.43(1H,m),8.59(1H,m)ppm。MS m/z＝473.1[M+H+]。
实例Z643.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酰胺(Z643)的合成：使用类似于在实例Z604中所描述的化学方法，使用1-(三氟甲基)环丁烷-1-甲酸(购自Oakwood Products，南卡罗来纳州埃斯蒂尔)替代双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(37mg，0.1mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z643)(49mg，94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.56(3H,d,J＝6.8Hz),1.84-1.95(2H,m),2.32-2.41(2H,m),2.50-2.60(2H,m),4.06(1H,m),4.37(1H,m),4.50(1H,m),4.66(1H,m),4.96(1H,m),5.26(1H,五重峰,J＝6.8Hz),5.40(1H,m),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.62(1H,d,J＝8.0Hz),7.70(1H,m),8.24(1H,d,J＝5.6Hz),8.36(1H,dd,J＝6.0,2.4Hz),8.48(1H,d,J＝6.8Hz),8.52(1H,m)ppm。MS m/z＝523.2[M+H+]。
实例Z644.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基环丁烷-1-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-1-甲基环丁烷-1-甲酰胺(Z644)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用1-甲基环丁烷甲酰氯替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氯吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z644)(20mg，91％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.35(3H,s),1.55(3H,d,J＝6.8Hz),1.67-1.76(3H,m),1.88(1H,m),2.35-2.39(2H,m),4.02(1H,m),4.34(1H,m),4.46(1H,m),4.60(1H,m),4.93(1H,m),5.24(1H,五重峰,J＝6.8Hz),7.17(1H,d,J＝5.6Hz),7.63(1H,d,J＝8.0Hz),7.87-7.93(2H,m),8.24(1H,d,J＝5.6Hz),8.43(1H,m),8.60(1H,m)ppm。MS m/z＝485.1[M+H+]。
实例Z645.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺(Z645)的合成：使用类似于在实例Z603中所描述的化学方法，使用[1,1'-联苯基]-4-甲酰氯(购自Sigma-Aldrich，密苏里州圣路易斯)替代1-甲基环丙烷甲酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮(19mg，0.05mmol)，制备呈灰白色固体状的标题化合物(Z645)(27mg，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.57(3H,d,J＝6.8Hz),4.19(1H,dd,J＝11.2,5.6Hz),4.46(1H,t,J＝10.4Hz),4.66(1H,m),4.84(1H,m),5.05(1H,m),5.30(1H,五重峰,J＝6.8Hz),7.19(1H,d,J＝5.6Hz),7.41(1H,m),7.48-7.52(2H,m),7.63(1H,d,J＝8.0Hz),7.70-7.74(3H,m),7.77-7.79(2H,m),7.98-8.01(2H,m),8.26(1H,d,J＝5.6Hz),8.55(1H,m),8.93(1H,m)ppm。MS m/z＝553.3[M+H+]。
实例Z646.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3,5-二甲基苯甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-3,5-二甲基苯甲酰胺(646)的合成：使用类似于在实例490中所描述的化学方法，使用3,5-二甲基苯甲酰氯(购自Oakwood Chemical，南卡罗来纳州埃斯蒂尔)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(646)(60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.56(3H,d,J＝7.2Hz),2.48(6H,s),4.14(1H,dd,J＝10.8,5.2Hz),4.42(1H,t,J＝10.0Hz),4.53-4.81(1H,m),4.75-4.81(1H,m),4.91-5.01(1H,m),5.27(1H,五重峰,J＝8.0Hz),7.17(2H,d,J＝5.6Hz),7.49(2H,d,J＝5.2Hz),7.61(1H,d,J＝10.0Hz),7.71(1H,d,J＝10.0Hz),8.24(1H,d,J＝5.6Hz)8.35(1H,dd,J＝10.0,2.4Hz),8.53(1H,s),8.76(1H,dd,J＝10.0,7.2Hz ppm).MS m/z＝505.3[M+H+]。
实例Z647.(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺：
(S)-N-(1-(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-羰基)氮杂环丁-3-基)-2,5-二甲基呋喃-3-甲酰胺(647)的合成：使用类似于在实例490中所描述的化学方法，使用2,5-二甲基呋喃-3-甲酰氯(购自ChemCruzBiotechnologies，德克萨斯州达拉斯)替代特戊酰氯，由(S)-(3-氨基氮杂环丁-1-基)(2-((1-(5-氟吡啶-3-基)乙基)氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)甲酮，制备标题化合物(647)(60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6at 80℃)δ1.56(3H,d,J＝7.2Hz),2.23(6H,s),4.05-4.12(1H,m),4.40(1H,t,J＝10.0Hz),4.53-4.68(1H,m),4.70-4.78(1H,m),4.90-5.08(1H,m),5.28(1H,五重峰,J＝7.2Hz),6.44(1H,d,J＝8.8Hz),7.18(1H,d,J＝5.6Hz),7.62(1H,,d,J＝8.0Hz),7.71(1H,d,J＝10.0Hz),8.24(1H,d,J＝6.0Hz),8.33(1H,dd,J＝6.8,2.4Hz),8.53(1H,s)ppm。MSm/z＝495.2[M+H+]。
实例648：化合物(例如，腺苷受体调节剂)和活性分析结果
表1.化合物(例如，腺苷受体调节剂)和活性分析结果。图例如下：A＝<10nM；B＝10-50nM；C＝50-100nM；D＝100-500；以及E＝>500nM。比率对应于A2A活性:A2B活性；或A2A/A2B。
序列表
<110> 科尔沃斯制药股份有限公司
Z·李
L·K·菲洛诺娃
E·K·布拉德利
E·弗纳
<120> 用于调节腺苷A2B受体和腺苷A2A受体的化合物和方法
<130> 048517-527001WO
<150> 62/553,006
<151> 2017-08-31
<150> 62/654,181
<151> 2018-04-06
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 411
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 1
Met Pro Ile Met Gly Ser Ser Val Tyr Ile Thr Val Glu Leu Ala Ile
1 5 10 15
Ala Val Leu Ala Ile Leu Gly Asn Val Leu Val Cys Trp Ala Val Trp
20 25 30
Leu Asn Ser Asn Leu Gln Asn Val Thr Asn Tyr Phe Val Val Ser Leu
35 40 45
Ala Ala Ala Asp Ile Ala Val Gly Val Leu Ala Ile Pro Phe Ala Ile
50 55 60
Thr Ile Ser Thr Gly Phe Cys Ala Ala Cys His Gly Cys Leu Phe Ile
65 70 75 80
Ala Cys Phe Val Leu Val Leu Thr Gln Ser Ser Ile Phe Ser Leu Leu
85 90 95
Ala Ile Ala Ile Asp Arg Tyr Ile Ala Ile Arg Ile Pro Leu Arg Tyr
100 105 110
Asn Gly Leu Val Thr Gly Thr Arg Ala Lys Gly Ile Ile Ala Ile Cys
115 120 125
Trp Val Leu Ser Phe Ala Ile Gly Leu Thr Pro Met Leu Gly Trp Asn
130 135 140
Asn Cys Gly Gln Pro Lys Glu Gly Lys Asn His Ser Gln Gly Cys Gly
145 150 155 160
Glu Gly Gln Val Ala Cys Leu Phe Glu Asp Val Pro Met Asn Tyr Met
165 170 175
Val Tyr Phe Asn Phe Phe Ala Cys Val Leu Val Pro Leu Leu Leu Met
180 185 190
Leu Gly Val Tyr Leu Arg Ile Phe Leu Ala Ala Arg Arg Gln Leu Lys
195 200 205
Gln Met Glu Ser Gln Pro Leu Pro Gly Glu Arg Ala Arg Ser Thr Leu
210 215 220
Gln Lys Glu Val His Ala Ala Lys Ser Leu Ala Ile Ile Val Gly Leu
225 230 235 240
Phe Ala Leu Cys Trp Leu Pro Leu His Ile Ile Asn Cys Phe Thr Phe
245 250 255
Phe Cys Pro Asp Cys Ser His Ala Pro Leu Trp Leu Met Tyr Leu Ala
260 265 270
Ile Val Leu Ser His Thr Asn Ser Val Val Asn Pro Phe Ile Tyr Ala
275 280 285
Tyr Arg Ile Arg Glu Phe Arg Gln Thr Phe Arg Lys Ile Ile Arg Ser
290 295 300
His Val Leu Arg Gln Gln Glu Pro Phe Lys Ala Ala Gly Thr Ser Ala
305 310 315 320
Arg Val Leu Ala Ala His Gly Ser Asp Gly Glu Gln Val Ser Leu Arg
325 330 335
Leu Asn Gly His Pro Pro Gly Val Trp Ala Asn Gly Ser Ala Pro His
340 345 350
Pro Glu Arg Arg Pro Asn Gly Tyr Ala Leu Gly Leu Val Ser Gly Gly
355 360 365
Ser Ala Gln Glu Ser Gln Gly Asn Thr Gly Leu Pro Asp Val Glu Leu
370 375 380
Leu Ser His Glu Leu Lys Gly Val Cys Pro Glu Pro Pro Gly Leu Asp
385 390 395 400
Asp Pro Leu Ala Gln Asp Gly Ala Gly Val Ser
405 410
<210> 2
<211> 332
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成多肽
<400> 2
Met Leu Leu Glu Thr Gln Asp Ala Leu Tyr Val Ala Leu Glu Leu Val
1 5 10 15
Ile Ala Ala Leu Ser Val Ala Gly Asn Val Leu Val Cys Ala Ala Val
20 25 30
Gly Thr Ala Asn Thr Leu Gln Thr Pro Thr Asn Tyr Phe Leu Val Ser
35 40 45
Leu Ala Ala Ala Asp Val Ala Val Gly Leu Phe Ala Ile Pro Phe Ala
50 55 60
Ile Thr Ile Ser Leu Gly Phe Cys Thr Asp Phe Tyr Gly Cys Leu Phe
65 70 75 80
Leu Ala Cys Phe Val Leu Val Leu Thr Gln Ser Ser Ile Phe Ser Leu
85 90 95
Leu Ala Val Ala Val Asp Arg Tyr Leu Ala Ile Cys Val Pro Leu Arg
100 105 110
Tyr Lys Ser Leu Val Thr Gly Thr Arg Ala Arg Gly Val Ile Ala Val
115 120 125
Leu Trp Val Leu Ala Phe Gly Ile Gly Leu Thr Pro Phe Leu Gly Trp
130 135 140
Asn Ser Lys Asp Ser Ala Thr Asn Asn Cys Thr Glu Pro Trp Asp Gly
145 150 155 160
Thr Thr Asn Glu Ser Cys Cys Leu Val Lys Cys Leu Phe Glu Asn Val
165 170 175
Val Pro Met Ser Tyr Met Val Tyr Phe Asn Phe Phe Gly Cys Val Leu
180 185 190
Pro Pro Leu Leu Ile Met Leu Val Ile Tyr Ile Lys Ile Phe Leu Val
195 200 205
Ala Cys Arg Gln Leu Gln Arg Thr Glu Leu Met Asp His Ser Arg Thr
210 215 220
Thr Leu Gln Arg Glu Ile His Ala Ala Lys Ser Leu Ala Met Ile Val
225 230 235 240
Gly Ile Phe Ala Leu Cys Trp Leu Pro Val His Ala Val Asn Cys Val
245 250 255
Thr Leu Phe Gln Pro Ala Gln Gly Lys Asn Lys Pro Lys Trp Ala Met
260 265 270
Asn Met Ala Ile Leu Leu Ser His Ala Asn Ser Val Val Asn Pro Ile
275 280 285
Val Tyr Ala Tyr Arg Asn Arg Asp Phe Arg Tyr Thr Phe His Lys Ile
290 295 300
Ile Ser Arg Tyr Leu Leu Cys Gln Ala Asp Val Lys Ser Gly Asn Gly
305 310 315 320
Gln Ala Gly Val Gln Pro Ala Leu Gly Val Gly Leu
325 330
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：治疗癌症的方法及组合疗法