阅读说明：本技术 卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式和固体分散体 (Amorphous form and solid dispersion of rumepilone p-toluenesulfonate ) 是由 V·佩蒂 R·S·沃谷瑞 于 2018-04-09 设计创作，主要内容包括：本申请涉及卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固态形式及其制备方法。本申请提供无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物的固体分散体,它们的方法。本申请的无定形形式和无定形固体分散体可容易地重现并适于加工成剂型。(The present application relates to solid state forms of rumepilone p-toluenesulfonate and methods for preparing the same. The present application provides amorphous lupeolepin p-toluenesulfonate and a solid dispersion comprising amorphous lupeolepin p-toluenesulfonate and one or more pharmaceutically acceptable polymers, methods thereof. The amorphous forms and amorphous solid dispersions of the present application are readily reproducible and suitable for processing into dosage forms.)

卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式和固体分散体

技术领域

本申请涉及卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固态形式及其制备方法。

该药物化合物具有通用名称(adopted name)“卢美哌隆”，并且其具有化学名称：1-(4-氟苯基)-4-[(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-六氢化-3-甲基-1H-吡啶并[3',4':4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基]1-丁酮；和式I所示的结构。

国际专利申请公布WO2000077002A1、WO2009145900A1和WO2013155504A1(其全部内容援引加入本文)报道了卢美哌隆及其相关化合物。已发现这些化合物可用作5-HT2受体激动剂和拮抗剂，用于治疗中枢神经系统病症，包括与5HT2C或5HT2A受体调节相关的病症，所述病症选自肥胖症、厌食症、食欲过盛、抑郁症、焦虑症、精神病、精神***症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁症、精神***症、偏头痛、注意缺陷障碍、注意缺陷多动障碍、强迫症、睡眠障碍、与头疼相关的病症、社交恐惧症、胃肠病症如胃肠道蠕动功能障碍。国际专利申请公布WO2008112280A1公开了用于制备卢美哌隆及其盐的方法。

国际专利申请公布WO2009114181 A2公开了式(I)的化合物的对甲苯磺酸盐的结晶形式，WO 2017172784 A1公开了卢美哌隆的草酸盐、氨基水杨酸盐、环己氨基磺酸盐，WO2017172811 A1公开了卢美哌隆与异烟酰胺、烟酰胺的共结晶，WO 2018031535 A1公开了卢美哌隆二甲苯磺酸盐的结晶形式F1。

因为它们高度有序的网格状结构，结晶固体通常需要大量能量来溶解。例如，药物分子从晶体中逸出所需的能量大于从无定形或非晶形式逸出所需的能量。已知许多药物的无定形形式表现出不同的溶解特征，并且在一些情况下与结晶形式相比表现出不同的生物利用度模式。对于一些治疗适应症，一种生物利用度模式可能比另一种生物利用度模式有利。因此，期望具有高纯度的药物无定形形式以满足管理机构的需要，并且还期望具有用于它们的制备的高重现性方法。

鉴于上述，因此期望卢美哌隆对甲苯磺酸盐的稳定无定形形式。本文提供的无定形形式就纯度、储存而言在普通稳定性条件下是至少稳定的，并且是自由流动的粉末。

通常已知药物的无定形固体分散体改善药物产品的稳定性和溶解度。然而，发现这些无定形固体分散体中的一些随时间是不稳定的。药物的无定形固体分散体倾向于随时间转化为结晶形式，由于与无定形药物材料相比结晶药物材料的溶解度差异，这可能导致不适当的给药。然而，本发明提供具有改善的溶解度的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的稳定无定形固体分散体。此外，本发明提供可容易地重现并适于加工成剂型的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固体分散体。

发明内容

在第一实施方案中，本申请提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式。

在第二实施方案中，本申请提供无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐，其可以由图1或图2所示的其PXRD图表征。

在第三实施方案中，本申请提供用于制备卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式的方法，其包括以下步骤：

a)提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐在溶剂中的溶液；和

b)分离无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐。

在第四实施方案中，本申请提供药物组合物，其包含卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在第五实施方案中，本申请提供固体分散体，其包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物。

在第六实施方案中，本申请提供用于制备包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物的固体分散体的方法，其包括以下步骤：

a)提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物在溶剂中的混合物；和

b)分离包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物的固体分散体。

附图说明

图1是根据实施例1制备的卢美哌隆对甲苯磺酸盐无定形形式的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。

图2是根据实施例3制备的卢美哌隆对甲苯磺酸盐无定形形式的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。

图3是根据实施例4的以无定形固体分散体存在的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。

图4是根据实施例5的以无定形固体分散体存在的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。

图5是根据实施例6的以无定形固体分散体存在的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。

图6是根据实施例7的以无定形固体分散体存在的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的粉末X射线衍射(“PXRD”)图的图示。

具体实施方式

在实施方案中，本申请提供用于制备卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式的方法，其包括以下步骤：

a)提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐在溶剂中的溶液；和

b)分离无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐。

在步骤a)中提供溶液包括：

i)直接使用含有卢美哌隆对甲苯磺酸盐的混合物，所述混合物在其合成过程中获得，或者通过将卢美哌隆对甲苯磺酸盐溶解在合适的溶剂中制备；或

ii)在合适的溶剂中用对甲苯磺酸处理卢美哌隆游离形式。

可以在本文上述方法实施方案的步骤(a)中使用任何物理形式的卢美哌隆对甲苯磺酸盐。

可以在用于制备无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐的步骤(a)中使用的合适的溶剂可由本领域技术人员从以下溶剂列表中选择，所述溶剂包括但不限于：醇溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇等；酮类如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮等；酯类如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯等；醚类如二***、二甲醚、二异丙基醚、1,4-二氧六环等；腈类如乙腈、丙腈等；卤代烃如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等；烃类如甲苯、二甲苯等；有机酸如甲酸、乙酸等；溶剂如DMSO、DMF、DMA等；水及其两种或更多种的任何混合物。

可以任选地过滤步骤(a)中获得的溶液以除去任何不溶性颗粒。除去不溶性颗粒的合适技术是过滤、微米过滤器、离心、倾析以及本领域中已知的任何其它技术。溶液可通过穿过纸、玻璃纤维或其它膜材料或澄清剂如硅藻土来过滤。取决于所使用的设备以及溶液的浓度和温度，过滤设备可能需要预热以避免固体的过早沉淀。

步骤b)涉及分离无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐。

在一个方面，本申请涉及通过从步骤(a)中获得的溶液中除去溶剂，或者通过在步骤(a)中获得的溶液中加入合适的反溶剂，或者通过冷却至导致形成无定形形式的合适的温度，来分离无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐。可用于除去溶剂的合适的技术包括但不限于蒸发、闪蒸、简单蒸发、旋转干燥、喷雾干燥、薄膜干燥(例如搅拌薄膜干燥(ATFD))、搅拌吸滤器(agitated nutsche filter)干燥、压力吸滤器干燥、冷冻干燥、旋转真空桨式干燥器(RVPD)或本领域中已知的任何其它合适的技术。

可任选地在减压下，在小于约100℃、小于约75℃、小于约60℃、小于约50℃、小于约40℃的温度或任何其它合适的温度下除去溶剂。

本领域技术人员可从上述溶剂列表中选择可使用的合适的反溶剂。

可以将步骤a)的混合物冷却的合适温度包括但不限于小于60℃，优选小于40℃，更优选小于20℃的任何温度。

在另一个方面，本申请涉及在除去溶剂后回收卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式。所述回收可以通过使用本领域中已知的方法进行。所得固体可以通过使用诸如通过刮取或通过摇动容器的技术或专用于所使用设备的其它技术来收集。

可任选地进一步干燥所得化合物以提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式。干燥可以在盘式干燥器、真空烘箱、空气烘箱、锥形真空干燥器、旋转真空干燥器、流化床干燥器、旋转快速干燥器、快速干燥器等中进行。干燥可在小于约100℃、小于约70℃、小于约40℃、小于约30℃、小于约20℃的温度或任何其它合适的温度下；在大气压下或者在减压下进行；只要卢美哌隆对甲苯磺酸盐在其质量上没有降低即可。干燥可以进行任何所需的时间，直至达到所需的产品质量。干燥的合适时间可以为几分钟至几小时，例如约30分钟至约24小时或更多小时。

在又一个实施方案中，可以通过以本领域中已知的技术如热熔挤出(HME)、双螺杆挤出(TSE)熔融卢美哌隆对甲苯磺酸盐来制备无定形形式。

在另一个实施方案中，本申请提供由图1和2表征的卢美哌隆对甲苯磺酸盐(1:1)的无定形形式。

在又一实施方案中，本申请提供固体分散体，其包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物。

如本文使用的固体分散体是指一种或多种活性成分在惰性赋形剂或聚合物或载体中的分散体，其中所述活性成分可以以细微结晶、溶解或无定形状态存在(Sareen等人，2012和Kapoor等人，2012)。固体分散体由两种或更多种组分，通常是聚合物或载体和药物，任选地与稳定剂(和/或表面活性剂或其它添加剂)一起组成。固体分散体中添加的聚合物的最重要作用是降低药物的分子流动性以避免在储存期间药物的相分离和再结晶。所得固体分散体可具有增加的溶解度。固体分散体中的药物溶解度增加主要是因为药物保持在无定形形式(与结晶形式相比，其与更高能量状态相关联)，并且是由于其需要非常少的外部能量来溶解。

固体分散体是化合物(特别是药物物质)在聚合物或载体内的分子分散体。分子分散体的形成提供将粒度减小到几乎分子水平(即不存在颗粒)的手段。当聚合物溶解时，药物作为无定形的细颗粒被暴露于溶解介质，其可以溶解并且比较大颗粒更快速地被吸收。

一般而言，术语“固体分散体”是指处于固态的体系，其包含至少两种组分，其中一种组分分散在整个另一组分或其它多种组分中。本文所用的术语“固体分散体”是指包含无定形药物物质和一种或多种聚合物或载体的稳定固体分散体。进一步地，本文所用的术语“固体分散体”还指包含无定形药物物质和具有或不具有吸附剂/吸收剂的一种或多种聚合物或载体的稳定固体分散体。“无定形药物物质”是指无定形固体含有基本上无定形固态形式的药物物质，即分散体中至少约80％的药物物质呈无定形形式。更优选地，分散体中至少约90％且最优选至少约95％的药物物质呈无定形形式。

本发明的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固体分散体可通过多种方法中的任一种制备，所述方法得到包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固体分散体。几种方法可用于制备固体分散体，所述方法包括喷雾干燥、熔融法、溶剂蒸发、热熔挤出、粒度减小、超临界流体(SCF)方法、捏合、包合复合物、静电旋压法、熔融结晶和表面活性载体。

可以以无定形形式将卢美哌隆对甲苯磺酸盐加入到分散体中。

分散剂通常由基本上不干扰卢美哌隆对甲苯磺酸盐的药物作用的药学上可接受的物质组成。短语“药学上可接受的”在本文中用于指那些物质，它们在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。在一些实施方案中，载体在室温(例如约22℃)下是固体。

合适的聚合物或载体的非限制性实例如纤维素(例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)；多糖、杂多糖(果胶)；泊洛沙姆；泊洛沙胺；乙烯乙酸乙烯酯；聚乙二醇；葡聚糖；聚乙烯吡咯烷酮；壳聚糖；聚乙烯醇；丙二醇；聚乙酸乙烯酯；磷脂酰胆碱(卵磷脂)；miglyol类；聚乳酸；聚羟基丁酸；其两种或更多种的混合物、其共聚物、其衍生物等。载体的其它实例包括共聚物体系如聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)、聚乙二醇-聚羟基丁酸(PEG-PHB)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯醇(PVP-PVA)，以及衍生化的共聚物如N-乙烯基嘌呤(或嘧啶)衍生物和N-乙烯基吡咯烷酮的共聚物。

根据本发明，还可以使用肠溶包衣聚合物。肠溶包衣聚合物的具体实例包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸乙酯羟甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基乙酸马来酸酯、羟丙基甲基偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯(polyvinyl butyrate phthalate)、聚乙酸乙烯醇邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物和甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基乙酸马来酸酯和羟丙基甲基偏苯三酸酯。

在本发明的一个方面，聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或其衍生物。PVP是与多种物质形成复合物的聚酰胺并且被认为是化学和生理学惰性的。合适的PVP的实例包括平均分子量为约10,000至约50,000的聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约10,000至约20,000的平均分子量。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮具有约15,000至约20,000的分子量。

在另一实施方案中，本申请提供用于制备包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物的固体分散体的方法，其包括以下步骤：

a)提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物在溶剂中的混合物；和

b)分离包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物的固体分散体。

可以使用卢美哌隆对甲苯磺酸盐的任何物理形式来提供步骤(a)中的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的混合物。

在用于制备包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物或载体的固体分散体的方面中，步骤(a)涉及混合卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物或载体以提供步骤(a)中的溶液或悬浮液。

步骤(a)中获得的溶液中的任何未溶解的颗粒可通过本文以上所述的合适方法或本领域中已知的任何其它技术除去。

在步骤a)的混合物是悬浮液的情况下，可以在添加一种或多种药学上可接受的聚合物或载体前过滤卢美哌隆对甲苯磺酸盐在溶剂中的溶液。

可用于制备卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固体分散体的合适的溶剂与本文以上所述相同。

可以在步骤(a)中使用的为分散剂的合适的药学上可接受的聚合物或载体包括但不限于：稀释剂如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉末状纤维素、微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露糖醇、山梨糖醇、糖等；粘合剂如***胶、瓜尔胶、黄芪胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉等；崩解剂如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等；助流剂如胶体二氧化硅(Syloid、Aerosil、Cab-o-sil等)等；溶解度或润湿增强剂如阴离子或阳离子或中性表面活性剂；复合物形成剂如各种等级的环糊精和树脂；释放速率控制剂如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、各种等级的甲基丙烯酸甲酯、蜡等。使用的其它药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、粘度增强剂、防腐剂、抗氧化剂等。

步骤b)涉及分离包含无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐和一种或多种药学上可接受的聚合物的固体分散体。

在一个方面，固体分散体的分离可以通过从步骤(a)中获得的溶液中除去溶剂来进行。

可用于除去溶剂的合适的技术与本文以上所述相同或者是本领域中已知的任何其它技术。

尽管本发明的固体分散体优选使用常规喷雾干燥技术制备，但应理解，合适的固体分散体可利用本领域技术人员已知的其它常规技术如真空干燥、ATFD、流化床干燥、冷冻干燥、旋转蒸发、转鼓干燥或其它溶剂去除方法形成。

本发明的另一个方面涉及通过熔融加工制备卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固体分散体，其中将化合物和载体加热至高于载体和化合物的熔点的温度，这导致形成化合物颗粒的细的胶体(与分子相对)分散体，其中化合物中一些溶解在载体基质中。这种熔融混合物的加工通常包括快速冷却，这导致形成冻凝块，其必须随后被研磨以产生可以填充到胶囊中或制成片剂的粉末。

在另一方面，本申请涉及回收包含卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式和一种或多种药学上可接受的聚合物或载体的固体分散体。所述回收可以通过本文以上所述的方法或本领域中已知的任何其它技术进行。

可任选地进一步干燥所得包含卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式和一种或多种药学上可接受的聚合物或载体的固体分散体。干燥可以通过本文以上所述的方法或本领域中已知的任何其它技术进行。

本发明的固体分散体中的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的量为固体分散体的约0.1重量％至约90重量％；或固体分散体的约10重量％至约70重量％；或固体分散体的约20重量％至约60重量％；或固体分散体的约20重量％至约40重量％；或固体分散体的约30重量％。在一些方面，卢美哌隆对甲苯磺酸盐与聚合物或载体的重量比是约1:99至约99:1。在一些方面，卢美哌隆对甲苯磺酸盐与聚合物或载体的重量比是约1:99至约75:25或约1:99至约60:40。在进一步的方面，卢美哌隆对甲苯磺酸盐与聚合物或载体的重量比是约1:99至约15:85；约1:99至约10:90；或约1:99至约5:95；在进一步的方面，卢美哌隆对甲苯磺酸盐与聚合物或载体的重量比是约25:75至约75:25、约40:60至约60:40或者约1:1或约2:1。典型地，卢美哌隆对甲苯磺酸盐和载体介质以与溶剂1:0.1至1:20的重量比存在。

在完成产品的干燥之前或之后，本申请的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式或固体分散体可任选地经受粒度减小程序，以产生所需的粒度和分布。可以进行研磨或微粉化，以获得所需的粒度或分布。可用于粒度减小的设备包括但不限于球磨机、辊磨机、锤磨机和喷射磨机。

在另一个一般方面，提供卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式或包含卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式的固体分散体，其具有如下粒度分布，其中D90小于约500微米，或小于约200微米，或小于约100微米，或小于约50微米，或小于约40微米，或小于约30微米，或小于约20微米，或小于约10微米，或任何其它合适的粒度。

在一个方面，本申请提供药物制剂，其包含卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式或包含卢美哌隆对甲苯磺酸盐的无定形形式的固体分散体，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本申请的卢美哌隆对甲苯磺酸盐与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起可以配制为：固体口服剂型，诸如但不限于散剂、颗粒剂、丸剂、片剂和胶囊剂；液体口服剂型，诸如但不限于糖浆剂、混悬剂、分散剂和乳剂；和可注射制剂，诸如但不限于溶液剂、分散剂和冷冻干燥组合物。制剂可以是立即释放、延迟释放或调节释放的形式。此外，立即释放组合物可以是常规的、可分散的、可咀嚼的、口腔溶解的或快速熔化的制剂，且调节释放组合物可包含亲水或疏水或者亲水和疏水组合的释放速率控制物质，以形成基质或储器或者基质系统和储器系统的组合。组合物可以使用任何一种或多种技术如直接共混、干法制粒、湿法制粒以及挤出和滚圆来制备。组合物可以作为未包衣的、薄膜包衣的、糖包衣的、粉末包衣的、肠溶包衣的和调节释放包衣的形式存在。

可在本申请中使用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于：稀释剂如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉末状纤维素、微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、甘露糖醇、山梨糖醇、糖等；粘合剂如***胶、瓜尔胶、黄芪胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉等；崩解剂如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌等；助流剂如胶体二氧化硅等；溶解度或润湿增强剂如阴离子、阳离子或中性表面活性剂；复合物形成剂如各种等级的环糊精和树脂；以及释放速率控制剂如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、各种等级的甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可使用的其它药学上可接受的赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、甜味剂、粘度增强剂、防腐剂、抗氧化剂等。

根据本发明的药物剂型可以用一种或多种包衣材料包衣或是未包衣的。包衣材料没有特别限制，并且是本领域技术人员已知的。

根据本发明的药物剂型可以进一步包含另外的赋形剂和辅剂，它们是药学上可接受的和一般的包衣材料，其优选作为包衣施加于本发明的药物剂型。这样的另外的赋形剂和辅剂是本领域技术人员已知的。

本发明的药物组合物通常以例如硬或软明胶胶囊剂、片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂或混悬剂的形式口服给药至患者，包括但不限于哺乳动物，例如人类。药物剂型可以通过本领域中已知的方法如直接压制或湿法制粒或直接压制来制备。共混物压制成片芯可以使用常规压片机或旋转压片机进行。片芯的形状可以变化，并且可以是例如圆形、椭圆形、长圆形、圆柱形或任何其它合适的形状。芯也可以根据治疗剂的浓度在尺寸上变化。

可用作本申请的固体状态的制备方法中的输入的卢美哌隆对甲苯磺酸盐可以通过本领域中已知的任何方法制备。

本申请的卢美哌隆对甲苯磺酸盐的固体形式可以通过粉末X射线衍射图(PXRD)表征。也可以使用其它技术如固态NMR、傅立叶变换红外光谱(FTIR)、差示扫描量热法(DSC)。

通过根据本领域中已知的程序测定的X射线粉末衍射图来最佳表征本申请的化合物。使用波长的CuKα辐射并且使用Bruker AXS D8高级粉末X射线衍射仪和PANalytical X’Pert PRO仪器获得本文报道的PXRD数据。关于这些技术的讨论，参见J.Haleblain,J.Pharm.Sci.197564:1269-1288，和J.Haleblain和W.McCrone,J.Pharm.Sci.1969 58:911-929。

通常，粉末X射线衍射中的衍射角(2θ)可具有在±0.2°范围内的误差。因此，前述衍射角值应被理解为包括在约±0.2°范围内的值。因此，本申请不仅包括其粉末X射线衍射测量中的峰值衍射角彼此完全重合的晶体，也包括其峰值衍射角彼此重合(其中误差为约±0.2°)的晶体。因此，在本说明书中，短语“在7.9°的衍射角(2θ±0.20°)处具有衍射峰”是指“在7.7°至8.1°的衍射角(2θ)处具有衍射峰”。虽然不同批次的化合物的X射线粉末衍射图中的峰强度可能稍微变化，但是峰和峰位置对于特定的多晶形是特征性的。或者，术语“约”是指在本领域普通技术人员考虑时，在平均值的可接受的标准误差内。PXRD峰的相对强度可以根据样品制备技术、晶体尺寸分布、所使用的各种过滤器、样品安装程序和所采用的特定仪器而变化。此外，仪器变化和其它因素可影响2θ值。因此，术语“基本上”在PXRD的上下文中意为涵盖峰值分配可以在正负约0.2度之间变化。此外，根据机器的类型或设置(例如，是否使用Ni过滤器)，可能观察到新的峰或者现有的峰可能消失。

D10、D50和D90值是用于指示粒度分布的有用方式。D90是指至少90体积％的颗粒具有小于所述值的尺寸。类似地，D10是指10体积％的颗粒具有小于所述值的尺寸。D50是指50体积％的颗粒具有小于所述值的尺寸。用于测定D10、D50和D90的方法包括激光衍射，诸如使用来自英国乌斯特郡莫尔文(Malvern,Worcestershire)的马尔文仪器有限公司(Malvern Instruments Ltd.)的设备。

将参考以下实施例更详细地解释本申请的某些具体方面和实施方案，这些实施例仅作为说明提供，并且不应被解释为以任何方式限制本申请的范围。

定义

除非上下文另外指出，否则本申请使用以下定义。多晶型物是具有相同分子式，但与相同式的其它多晶型物相比具有不同物理性质的不同固体。缩写“MC”是指含湿量。例如，通过Karl Fischer法可以方便地测量含湿量。

本文所用的“无定形形式”是指固体状态，其中在所述固体状态中无定形含量为至少约35％，或至少约40％，或至少约45％，或至少约50％，或至少约55％，或至少约60％，或至少约65％，或至少约70％或至少约75％，或至少约80％，或至少约85％，或至少约90％，或至少约95％，或至少约96％，或至少约97％，或至少约98％，或至少约99％，或约100％。

除非上下文另外指出，否则本文所用的所有百分比和比率均按总组合物的重量计。除非另外指明，否则所有温度都是摄氏度，并且除非另外指出，否则所有测量均在25℃和正常压力下进行。本公开可包括本公开中讨论的组分以及本文所述的其他成分或元素。

如本文所使用，“包括”是指所述的元素或它们在结构或功能上的等同物，加上未描述的任何其他一种或多种元素。除非上下文另有提示，否则术语“具有”和“包含”也应被解释为开放式的。

本文所述的所有范围包括端点，包括叙述两个值“之间”的范围的那些。

术语如“约”、“通常”、“基本上”等应被解释为修饰术语或值使其不是绝对的。这些术语将由它们所修饰的情况和术语来定义，因为那些术语是本领域技术人员所理解的。这至少包括用于测量值的给定技术的预期实验误差、技术误差和仪器误差的程度。

在本文件参照图、谱或其他图形数据提及材料(如在本例中，卢美哌隆对甲苯磺酸盐和其它们的固态形式)时，可通过使得它们在图中“基本上”示出或绘出，或通过一个或更多个数据点来这样做。关于在这样的上下文中使用“基本上”，会理解，由于本领域技术人员已知的许多因素，图、谱和其它图形数据可以在它们的位置、相对强度和/或值方面有移动。

此外，在提及附图时，允许并且本文件包括和涵盖在任何相关联和所记载的误差容限内选择在附图中示出的独特定义该固态形式的任何数量的数据点用于标识目的。

当分子或其它材料在本文中被鉴定为“纯”时，其通常是指，除非另有说明，否则该材料为99％纯或更高，如通过本领域常规方法如高效液相色谱(HPLC)或光学方法测定的。通常，这是指关于不需要的残留溶剂、反应副产物、杂质和未反应原料的纯度。在立体异构体的情况下，“纯”也意指99％的一种对映异构体或非对映异构体，视情况而定。“基本上”纯意指与“纯”相同，除了下限为约98％纯或更高，同样，“本质上”纯意指与“纯”相同，除了下限为约95％纯。

如本文使用，术语“室温”是指约20℃至约35℃、约25℃至约35℃、约25℃至约30℃或者例如约25℃的温度。

如本文使用，术语“过夜”是指约14小时至约24小时，或约14小时至约20小时，例如约16小时的时间间隔。

如本文使用，“聚合物”或“载体”或“赋形剂”可互换地是指为药学上可接受的非活性成分的任何物质或物质的混合物。

术语“分散的”是指治疗活性物质在整个载体中的随机分布。

将参考以下实施例更详细地解释本申请的某些具体方面和实施方案，所述实施例仅为说明目的提供，并且不应被解释为以任何方式限制本申请的范围。所描述的程序的合理变体意欲包括在本发明的范围内。虽然已经示出和描述了本发明的特定方面，但是对本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下可以做出各种其它改变和修饰。因此，意图在所附权利要求书中涵盖属于本发明范围内的所有这些改变和修饰。

实施例

实施例1：无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐的制备

在室温下将卢美哌隆对甲苯磺酸盐(500mg)溶解在甲醇(25mL)中得到澄清溶液，并过滤以除去未溶解的颗粒。使用旋转蒸发器在约55℃下对所得滤液进行快速溶剂蒸发，以得到固体化合物。将所述固体在真空下在约45℃下干燥，以得到根据图1的无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐。

实施例2：无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐的制备

在室温下将卢美哌隆对甲苯磺酸盐(500mg)溶解在丙酮(80mL)中得到澄清溶液，并过滤以除去未溶解的颗粒。使用旋转蒸发器在约55℃下对所得滤液进行快速溶剂蒸发，以得到标题化合物。

实施例3：无定形卢美哌隆对甲苯磺酸盐的制备

将卢美哌隆对甲苯磺酸盐(3g)溶解在甲醇(150mL)中。过滤溶液以除去未溶解的颗粒并且在70℃的入口温度和约33℃的出口温度下以4.9mL/min的流速对滤液进行喷雾干燥，以得到根据图2的标题化合物。

实施例4：具有PVPK-30的卢美哌隆对甲苯磺酸盐固体分散体(1:1w/w)的制备

在室温下将卢美哌隆对甲苯磺酸盐(500mg)、PVP K30(500mg)溶解于甲醇(40mL)中得到澄清溶液。然后过滤混合物，并在约55℃下对滤液进行溶剂蒸发，以得到具有根据图3的X射线粉末衍射的标题无定形固体分散体。

实施例5：具有HPC的卢美哌隆对甲苯磺酸盐固体分散体(1:1w/w)的制备

在室温下将卢美哌隆对甲苯磺酸盐(500mg)、HPC(500mg)溶解于甲醇(55mL)中得到澄清溶液。然后过滤混合物，并在约55℃下对滤液进行溶剂蒸发，以得到具有根据图4的X射线粉末衍射的标题无定形固体分散体。

实施例6：具有HPMC的卢美哌隆对甲苯磺酸盐固体分散体(1:1w/w)的制备

在室温下将卢美哌隆对甲苯磺酸盐(500mg)、HPMC(500mg)溶解于甲醇(50mL)中得到澄清溶液。然后过滤混合物，并在约55℃下对滤液进行溶剂蒸发，以得到具有根据图5的X射线粉末衍射的标题无定形固体分散体。

实施例7：具有SYLOID 244FP的卢美哌隆对甲苯磺酸盐固体分散体(1:1w/w)的制备

在室温下将卢美哌隆对甲苯磺酸盐(200mg)溶解在甲醇(30mL)中得到澄清溶液，随后过滤以除去未溶解的材料。将syloid 244FP(200mg)加入滤液中，并且在约55℃下对所得悬浮液进行快速蒸发，以得到具有根据图6的X射线粉末衍射的标题无定形固体分散体。