一种药物组合物及其制备方法和用途
阅读说明：本技术 一种药物组合物及其制备方法和用途 (Pharmaceutical composition and preparation method and application thereof ) 是由 杨洁 吴有斌 曲龙妹 田峦鸢 汪淼 吕金良 杨玉萍 张丽娜 李莉娥 李仕群 杜文 于 2018-09-12 设计创作，主要内容包括：本申请公开了一种药物组合物,其包括镇静药和麻醉药。该药物组合物适用于消化道内镜诊疗的程序化控释给药制剂,可以是一种含有镇静药和麻醉药的鼻用微球制剂,镇静药速释先起效,可先缓解患者紧张、焦虑和恐惧情绪,麻醉药包裹在微球中随后起效,可维持麻醉以便于检查的进行。该制剂既增加了患者的顺应性,而且给药更方便快捷,节约诊断时间,提高诊疗效率。(A pharmaceutical composition comprising a sedative and an anesthetic is disclosed. The pharmaceutical composition is suitable for programmed controlled release administration preparation for alimentary tract endoscope diagnosis and treatment, and can be a nasal microsphere preparation containing sedative and anesthetic, wherein the sedative can be released first to take effect, and can relieve the stress, anxiety and fear of patients, and the anesthetic is wrapped in the microsphere to take effect later, so that the anesthesia can be maintained to facilitate the examination. The preparation not only increases the compliance of patients, but also has the advantages of more convenient and faster administration, saves the diagnosis time and improves the diagnosis and treatment efficiency.)
技术领域
本申请属于医药技术领域，具体地，涉及一种药物组合物，该药物组合物包括镇静药和***；特别地，该药物组合物可用于消化道内镜诊疗。
背景技术
消化道内镜诊疗技术包括胃镜、结肠镜、小肠镜、逆行胰胆管造影术、内镜下黏膜切除术、内镜黏膜下层剥离术等，是消化道疾病最常用、最可靠的诊疗方法。但大部分患者对消化内镜操作怀有紧张、焦虑和恐惧的心理，检查过程中易发生咳嗽、恶心呕吐、心率增快、血压升高、心律失常等，甚至诱发心绞痛、心肌梗死、卒中或心搏骤停等严重并发症。少部分患者不能耐受和配合完成消化内镜操作，从而使内镜医师无法明确地诊治相关疾病。
目前，临床上用于消化道内镜的镇静药主要为苯二氮
发明内容
本发明人开发一种药物组合物，其包含镇静药和***，在用于消化道内镜诊疗时，可以实现镇静药先起效，缓解患者紧张、焦虑和恐惧情绪，***随后起效，可维持麻醉，这样增加了患者的顺应性，而且给药更方便快捷，节约诊断时间，提高诊疗效率。
本申请的目的是提供一种含有镇静药和***的药物组合物。
本申请的另一目的是提供上述药物组合物的制备方法。
本申请的第三个目的是提供上述药物组合物的用途。
具体地，在本申请的实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药选自下列物质组成的组：如式(I)所示化合物、安定、咪达***、阿普***和右美托咪定，或者它们药学上可接受的盐；
式(I)中R1为氢、甲基、乙基、或异丙基，R2为甲基或乙基。
在本申请的另一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的***选自下列物质组成的组：哌替啶、***、右***、芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、依托咪酯、丙泊酚和磷丙泊酚钠，或者它们药学上可接受的盐。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药选自下列物质组成的组：如式(I)所示化合物、安定、咪达***、阿普***和右美托咪定，或者它们药学上可接受的盐；
式(I)中R1为氢、甲基、乙基、或异丙基，R2为甲基或乙基；
所述的***选自下列物质组成的组：哌替啶、***、右***、芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、依托咪酯、丙泊酚和磷丙泊酚钠，或者它们药学上可接受的盐。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种药物组合物，其中，所述镇静药与***的质量比为1:1～1:48。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种药物组合物，其中，所述镇静药中药学上可接受的盐可以是但不限于盐酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、或乙磺酸盐。
在本申请的实施方案中，本申请提供的一种药物组合物，其中，本申请所述***中药学上可接受的盐可以是但不限于盐酸盐、或枸橼酸盐。
在本申请的示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药选自如式(I)所示化合物或其药学可接受盐：
式(I)中R1为氢、甲基、乙基、或异丙基，R2为甲基或乙基；
所述的***选自下列物质组成的组：哌替啶、***、右***、芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、依托咪酯、丙泊酚和磷丙泊酚钠，或者它们药学上可接受的盐。
在本申请的示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药选自如式(I)所示化合物或其药学可接受盐：
式(I)中R1为氢，R2为甲基；或者，R1为氢，R2为乙基；或者，R1为甲基，R2为甲基；或者，R1为甲基，R2为乙基；或者，R1为乙基，R2为甲基；或者，R1为乙基，R2为乙基；或者，R1为异丙基，R2为甲基；或者，R1为异丙基，R2为乙基。
在本申请的一些示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药选自如式(I)所示化合物或其其药学可接受盐：
式(I)中R1为氢、甲基、乙基、或异丙基，R2为甲基或乙基；优选地，R1为甲基，R2为甲基；或R1为异丙基，R2为乙基；
所述的***为阿芬太尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药选自如式(I)所示化合物或其其药学可接受盐：
式(I)中R1为氢、甲基、乙基、或异丙基，R2为甲基或乙基；优选地，R1为甲基，R2为甲基；
所述的***为芬太尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的一些示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药选自如式(I)所示化合物或其药学可接受盐：
式(I)中R1为氢、甲基、乙基、或异丙基，R2为甲基或乙基；
所述的***为右***或其药学上可接受的盐。
在本申请的一种示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药为右美托咪定或其药学上可接受的盐；所述的***为右***或其药学上可接受的盐。
在本申请的一种示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药为右美托咪定或其药学上可接受的盐；所述的***为磷丙泊酚二钠或其药学上可接受的盐。
在本申请的一种示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药为右美托咪定或其药学上可接受的盐；所述的***为瑞芬太尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的一种示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药为咪达***或其药学上可接受的盐；所述的***为阿芬太尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的一种示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药为阿普***或其药学上可接受的盐；所述的***为右***或其药学上可接受的盐。
在本申请的一种示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药为安定或其药学上可接受的盐；所述的***为右***或其药学上可接受的盐。
在本申请的一种示例性实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的镇静药为咪达***或其药学上可接受的盐；所述的***为舒芬太尼或其药学上可接受的盐。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的***与药物载体形成***微球，然后，所述***微球与镇静药混合。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述***微球中的药物载体选自淀粉、壳聚糖、明胶和卡波姆中的一种或几种。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；还包括其他辅料，所述的其他辅料选自交联剂、助悬剂、增溶剂、和渗透压调节剂中的一种或多种。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***，还包括选自交联剂、助悬剂、增溶剂、和渗透压调节剂中的一种或多种的其他辅料；其中，所述的交联剂选自戊二醛、甲醛、和苯二甲酞氯的饱和氯仿溶液中的一种或几种。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***，还包括选自交联剂、助悬剂、增溶剂、和渗透压调节剂中的一种或多种的其他辅料；其中，所述的助悬剂选自甘油、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、卡波普、和聚维酮中的一种或几种。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***，还包括选自交联剂、助悬剂、增溶剂、和渗透压调节剂中的一种或多种的其他辅料；其中，所述的增溶剂选自吐温20、吐温80、和KolliphorHS 15中的一种或几种。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***，还包括选自交联剂、助悬剂、增溶剂、和渗透压调节剂中的一种或多种的其他辅料；其中，所述的渗透压调节剂为氯化钠。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的药物组合物为鼻腔给药、或鼻腔用药。
在本申请的实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的药物组合物为进行消化道内镜诊疗时鼻腔给药、或进行消化道内镜诊疗时鼻腔用药。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合物，其包括镇静药和***；其中，所述的药物组合物任选地为鼻腔给药、或鼻腔用药；其中，所述的***与药物载体形成***微球，然后，所述***微球与镇静药混合；
所述的镇静药选自下列物质组成的组：如式(I)所示化合物、安定、咪达***、阿普***和右美托咪定，或者它们药学上可接受的盐，
式(I)中R1为氢、甲基、乙基、或异丙基，R2为甲基或乙基；
所述的***选自下列物质组成的组：哌替啶、***、右***、芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、依托咪酯、丙泊酚和磷丙泊酚钠，或者它们药学上可接受的盐；
任选地，所述镇静药与***的质量比为1:1～1:48。
另一方面，本申请提供了上述镇静药和***的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
A.将***溶解在药物载体溶液中得到水相；
B.在电动搅拌下，将步骤A得到的水相通过注射器缓慢加入至油相中，高速乳化制成W/O型乳剂；
C.缓缓加入交联剂，固化，静置至无气泡；
D.利用喷雾干燥机在设定的进口温度、空气流速和出口温度下进行喷雾干燥，即得***微球；
E.将***微球用镇静药溶液重悬后装入滴瓶，即可。
本申请提供的上述药物组合物制备方法，其中，步骤A中药物载体水溶液中药物载体的质量体积百分比浓度为1％～5％(g/100ml)。
本申请提供的上述药物组合物制备方法，其中，步骤B中水相与油相的体积比为1:2～1:10。
本申请提供的上述药物组合物制备方法，其中，可以根据药物载体的情况，步骤C中交联剂用量为1～100ml。
本申请提供的上述药物组合物制备方法，其中，步骤E中镇静药溶液为水溶液，其浓度为0.1mg/ml～8mg/ml。
本申请提供的上述药物组合物制备方法，其中，步骤E的镇静药溶液中还含有助悬剂或者增溶剂，增稠剂或者增溶剂占镇静药溶液的质量体积百分比例(g/100ml)不超过5％。
本申请提供的上述药物组合物制备方法，其中，步骤E中镇静药溶液还含有质量体积百分比(g/100ml)为0.7％～0.9％的氯化钠作为渗透压调节剂。
第三方面，本发明提供了上述药物组合物在消化道内镜诊疗药物中的用途。本申请所述药物组合物在进行消化道内镜诊疗时根据患者体重酌情换算后滴入鼻中即可。滴鼻用药时让患者处于仰卧垂头位：患者仰卧于床上，肩下垫枕，头后仰，使鼻孔朝天，鼻孔和前额的连线与手术台面垂直。每侧鼻孔内滴入药液约1min后再坐起，低头，使多余的药液由鼻腔顶部流向鼻底，这样药液可均匀地分布于鼻黏膜表面，确保最大程度吸收药液。也可以将使用黏膜雾化装置(mucosal atomizing decice，MAD)经鼻给药，它可以使药液均匀地分散成较小液滴，更容易吸附在鼻黏膜上，保证最大程度吸收药液。
本申请与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
(1)本发明人通过大量研究发现，本申请所述药物组合物的稳定性良好，长期存放12个月仍保持稳定；
(2)本申请制备的制剂镇静药速释先起效，可先缓解患者紧张、焦虑和恐惧情绪，***包裹在微球中随后起效，可维持麻醉以便于检查的进行，这样既增加了患者的顺应性，而且给药更方便快捷，节约诊断时间，提高诊疗效率；
(3)本申请采用的是对鼻腔纤毛毒性低且具有良好黏附性的材料，制备出的鼻用微球不影响鼻纤毛的运动，对鼻黏膜无明显刺激性，安全性良好；
(4)本申请所述药物组合物的生物利用度达到90％以上，基本接近微泵或者注射给药的生物利用度；
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1表示的是本申请含有镇静药和***的鼻用微球制剂结构示意图；
图2表示的是本申请实施例1含有镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的鼻用微球形态图；
图3表示的是本申请实施例1含有镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的鼻用微球体外累积释药曲线；
图4是实施例1中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果；
图5是实施例2中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果；
图6是实施例3中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果；
图7是实施例4中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果；
图8是实施例5中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果；
图9是实施例6中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果；
图10是实施例7中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果；
图11是实施例8中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果；
图12是实施例9中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果；
图13是实施例10中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将结合附图对本申请的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
以下实施例仅仅是为了例证说明的目的而给出，并不意图将其视为对本申请的限制，其可能存在多种不背离本申请精神和范围的变体。
仪器：
实施例1制备含有镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的鼻用微球制剂
①称取2g壳聚糖，溶于100ml体积比为5％的醋酸水溶液中，即得2％(g/100ml)的壳聚糖溶液；称取50mg盐酸阿芬太尼溶解于10ml 2％(g/100ml)的壳聚糖溶液，用1mol/L的NaOH调节pH至2.9～3.7，作为水相；
②取含2％(v/v)Span80的液体石蜡100ml，作为油相；在电动搅拌的搅拌速度为1200r/min，温度为室温条件下，将水相通过注射器缓慢加入至油相中，高速乳化15min，制成W/O型乳剂；
③在室温的条件下，以400r/min搅拌速度，缓缓加入交联剂戊二醛1ml，固化90min，静置至无气泡；利用喷雾干燥机在进口温度120℃、空气流量在0.6L/min和出口温度为75℃的条件下进行喷雾干燥，即得盐酸阿芬太尼微球；
④称取0.2g Kolliphor HS 15和0.85g氯化钠，在搅拌状态下加入到100ml水中，即得0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液；称取500mg镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)，溶解在0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液中，即得重悬液；
⑤称取10mg盐酸阿芬太尼微球，分散在2ml重悬液中，即得含有镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的微球混悬液。
实施例2制备含有盐酸右美托咪定和盐酸右***的鼻用微球制剂
①称取2g壳聚糖，溶于100ml体积比为5％的醋酸水溶液中，即得2％的壳聚糖溶液；称取46mg盐酸右***溶解于10ml 2％(g/100ml)的壳聚糖溶液，用1mol/L的HCl调节pH至2.9～3.7，作为水相；
②取含2％(v/v)Span80的液体石蜡100ml，作为油相；在电动搅拌的搅拌速度为1200r/min，温度为室温条件下，将水相通过注射器缓慢加入至油相中，高速乳化15min，制成W/O型乳剂；
③在室温的条件下，以400r/min搅拌速度，缓缓加入交联剂戊二醛1ml，固化90min，静置至无气泡；利用喷雾干燥机在进口温度120℃、空气流量在0.6L/min和出口温度为75℃的条件下进行喷雾干燥，即得盐酸右***微球；
④称取500mg盐酸右美托咪定，在搅拌状态下加入到含有100mg羧甲基纤维素钠和0.85g氯化钠的100ml水中，即得重悬液；
⑤称取10mg盐酸右***微球，分散在2ml重悬液中，即得含有盐酸右美托咪定和盐酸右***的微球混悬液。
实施例3制备含有镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，甲苯磺酸盐)和枸橼酸芬太尼的鼻用微球制剂
①称取2g壳聚糖，溶于100ml为5％(v/v)的醋酸水溶液中，即得2％(g/100ml)的壳聚糖溶液；称取56mg枸橼酸芬太尼溶解于10ml 2％(g/100ml)的壳聚糖溶液，用1mol/L的HCl调节pH至2.8～3.5，作为水相；
②取含2％(v/v)Span80的液体石蜡100ml，作为油相；在电动搅拌的搅拌速度为1200r/min，温度为室温条件下，将水相通过注射器缓慢加入至油相中，高速乳化15min，制成W/O型乳剂；
③在室温的条件下，以400r/min搅拌速度，缓缓加入交联剂戊二醛1ml，固化90min，静置至无气泡；利用喷雾干燥机在进口温度120℃、空气流量在0.6L/min和出口温度为75℃的条件下进行喷雾干燥，即得枸橼酸芬太尼微球；
④称取0.2g Kolliphor HS 15和0.85g氯化钠，在搅拌状态下加入到100ml水中，即得0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液；称取500mg镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3)，溶解在0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液中，即得重悬液；
⑤称取10mg枸橼酸芬太尼微球，分散在2ml重悬液中，即得含有镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，甲苯磺酸盐)和枸橼酸芬太尼的微球混悬液。
实施例4制备含有盐酸右美托咪定和磷丙泊酚二钠的鼻用微球制剂
①称取2g壳聚糖，溶于100ml 5％(v/v)的醋酸水溶液中，即得2％(g/100ml)的壳聚糖溶液；称取74mg磷丙泊酚二钠溶解于10ml 2％(g/100ml)的壳聚糖溶液，作为水相；
②取含2％(v/v)Span80的液体石蜡100ml，作为油相；在电动搅拌的搅拌速度为1200r/min，温度为室温条件下，将水相通过注射器缓慢加入至油相中，高速乳化15min，制成W/O型乳剂；
③在室温的条件下，以400r/min搅拌速度，缓缓加入交联剂戊二醛1ml，固化90min，静置至无气泡；利用喷雾干燥机在进口温度120℃、空气流量在0.6L/min和出口温度为75℃的条件下进行喷雾干燥，即得磷丙泊酚二钠微球；
④称取500mg盐酸右美托咪定，在搅拌状态下加入到含有100mg羧甲基纤维素钠和0.85g氯化钠的100ml水中，即得重悬液；
⑤称取8mg磷丙泊酚二钠微球，分散在2ml重悬液中，即得含有盐酸右美托咪定和磷丙泊酚二钠的微球混悬液。
实施例5制备含有镇静药(式(I)，R1＝CH(CH3)2，R2＝CH2CH3，乙磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的鼻用微球制剂
①称取2g壳聚糖，溶于100ml 5％(v/v)的醋酸水溶液中，即得2％(g/100ml)的壳聚糖溶液；称取50mg盐酸阿芬太尼溶解于10ml 2％(g/100ml)的壳聚糖溶液，用1mol/L的NaOH调节PH至2.9～3.7，作为水相；
②取含2％(v/v)Span80的液体石蜡100ml，作为油相；在电动搅拌的搅拌速度为1200r/min，温度为室温条件下，将水相通过注射器缓慢加入至油相中，高速乳化15min，制成W/O型乳剂；
③在室温的条件下，以400r/min搅拌速度，缓缓加入交联剂戊二醛1ml，固化90min，静置至无气泡；利用喷雾干燥机在进口温度120℃、空气流量在0.6L/min和出口温度为75℃的条件下进行喷雾干燥，即得盐酸阿芬太尼微球；
④称取0.2g Kolliphor HS 15和0.85g氯化钠，在搅拌状态下加入到100ml水中，即得0.2％(g/ml)的Kolliphor HS 15溶液；称取487mg镇静药(式(I)，R1＝CH(CH3)2，R2＝CH2CH3，乙磺酸盐)，溶解在0.2％(g/ml)Kolliphor HS15溶液中，即得重悬液；
⑤称取10mg盐酸阿芬太尼微球，分散在2ml重悬液中，即得含有镇静药(式(I)，R1＝CH(CH3)2，R2＝CH2CH3，乙磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的微球混悬液。
实施例6制备含有盐酸右美托咪定和盐酸瑞芬太尼的鼻用微球制剂
①称取3g壳聚糖，溶于100ml 5％(v/v)的醋酸水溶液中，即得3％(g/100ml)的壳聚糖溶液；称取46mg盐酸瑞芬太尼溶解于20ml 3％(g/100ml)的壳聚糖溶液，作为水相；
②取含2％(v/v)Span80的液体石蜡100ml，作为油相；在电动搅拌的搅拌速度为1200r/min，温度为室温条件下，将水相通过注射器缓慢加入至油相中，高速乳化15min，制成W/O型乳剂；
③在室温的条件下，以600r/min搅拌速度，缓缓加入交联剂戊二醛1ml，固化120min，静置至无气泡；利用喷雾干燥机在进口温度120℃、空气流量在0.6L/min和出口温度为75℃的条件下进行喷雾干燥，即得盐酸瑞芬太尼微球；
④称取400mg盐酸右美托咪定，在搅拌状态下加入到含有100mg羧甲基纤维素钠和0.85g氯化钠的100ml水中，即得重悬液；
⑤称取8mg盐酸瑞芬太尼微球，分散在2ml重悬液中，即得含有盐酸右美托咪定和盐酸瑞芬太尼的微球混悬液。
实施例7制备含有咪达***和盐酸阿芬太尼的鼻用微球制剂
①称取盐酸阿芬太尼2mg、CMS-Na0.4g、0.1g牛血清蛋白混合均匀，加入pH7.4的磷酸盐缓冲液若干，用1mol/mlNaOH溶液调pH至8。加入0.7ml10％(g/100ml)明胶充分搅拌混合均匀作为水相；
②取若干蓖麻油，加入0.5ml吐温-80混匀作为油相。
③在42℃适当转速搅拌下，将水相缓慢滴加入油相中，取液滴在显微镜下观察，待分散均匀后，加入1ml对苯二甲酞氯的饱和氯仿溶液进行交联，交联2h后，依次用含5％(v/v)span的乙醇、乙醇洗涤三次，在42℃下干燥，即得盐酸阿芬太尼微球；
④称取0.2g Kolliphor HS 15，在搅拌状态下加入到含有0.78g氯化钠的100ml水中，即得0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液；称取15mg咪达***，溶解在0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液中，即得重悬液；
⑤称取2mg盐酸阿芬太尼微球，分散在2ml重悬液中，即得含有咪达***和盐酸阿芬太尼的微球混悬液。
实施例8制备含有阿普***和盐酸右***的鼻用微球制剂
①称取盐酸右***2.4mg、CMS-Na0.35g、0.1g牛血清蛋白混合均匀，加入pH7.4的磷酸盐缓冲液若干，用1mol/mlNaOH溶液调pH至8。加入0.7ml10％(g/100ml)明胶充分搅拌混合均匀作为水相；
②取若干蓖麻油，加入0.5ml吐温-80混匀作为油相。
③在42℃适当转速搅拌下，将水相缓慢滴加入油相中，取液滴在显微镜下观察，待分散均匀后，加入1ml对苯二甲酞氯的饱和氯仿溶液进行交联，交联2h后，依次用含5％(g/100ml)span的乙醇、乙醇洗涤三次，在42℃下干燥，即得盐酸右***微球；
④称取0.2g Kolliphor HS 15，在搅拌状态下加入到含有0.79g氯化钠的100ml水中，即得0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液；称取15mg阿普***，溶解在0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液中，即得重悬液；
⑤称取2mg盐酸右***微球，分散在2ml重悬液中，即得含有阿普***和盐酸右***的微球混悬液。
实施例9制备含有安定和盐酸右***的鼻用微球制剂
①称取盐酸右***2.4mg、CMS-Na0.35g、0.1g牛血清蛋白混合均匀，加入pH7.4的磷酸盐缓冲液若干，用1mol/mlNaOH溶液调pH至8。加入0.7ml10％(g/100ml)明胶充分搅拌混合均匀作为水相；
②取若干蓖麻油，加入0.5ml吐温-80混匀作为油相。
③在42℃适当转速搅拌下，将水相缓慢滴加入油相中，取液滴在显微镜下观察，待分散均匀后，加入1ml对苯二甲酞氯的饱和氯仿溶液进行交联，交联2h后，依次用含5％(v/v)span的乙醇、乙醇洗涤三次，在42℃下干燥，即得盐酸右***微球；
④称取0.2g Kolliphor HS 15，在搅拌状态下加入到含有0.79g氯化钠的100ml水中，即得0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液；称取13mg安定，溶解在0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液中，即得重悬液；
⑤称取2mg盐酸右***微球，分散在2ml重悬液中，即得含有安定和盐酸右***的微球混悬液。
实施例10制备含有咪达***和枸橼酸舒芬太尼的鼻用微球制剂
①称取0.2g壳聚糖，溶于100ml 5％(g/ml)的醋酸水溶液中，即得0.2％(g/100ml)的壳聚糖溶液；称取14mg枸橼酸舒芬太尼溶解于10ml 0.2％(g/100ml)的壳聚糖溶液，用1mol/L的NaOH调节pH至2.9～3.7，作为水相；
②取含0.2％(v/v)Span80的液体石蜡100ml，作为油相；在电动搅拌的搅拌速度为1200r/min，温度为室温条件下，将水相通过注射器缓慢加入至油相中，高速乳化15min，制成W/O型乳剂；
③在室温的条件下，以400r/min搅拌速度，缓缓加入交联剂戊二醛1ml，固化90min，静置至无气泡；利用喷雾干燥机在进口温度120℃、空气流量在0.6L/min和出口温度为75℃的条件下进行喷雾干燥，即得枸橼酸舒芬太尼微球；
④称取0.2g Kolliphor HS 15和0.85g氯化钠，在搅拌状态下加入到100ml水中，即得0.2％(g/100ml)Span80的Kolliphor HS 15溶液；称取469mg咪达***，溶解在0.2％(g/100ml)的Kolliphor HS 15溶液中，即得重悬液；
⑤称取6mg枸橼酸舒芬太尼微球，分散在2ml重悬液中，即得含有咪达***和枸橼酸舒芬太尼的微球混悬液。
实施例11本申请制备的微球制剂组合物的质量评价
微球粒径及粒度分布、体外释放实验使用微球混悬液，微球形态、载药量、包封率实验使用喷雾干燥后的含***物的微球。
①微球形态、粒径及粒度分布
将制成的微球混悬液均匀分散于载玻片上，在带有标尺的光学显微镜下观察干态的微球的球形及分散性，选择有代表性的区域，测定个微球的粒径，计算出平均粒径，数据如下表：
取实施例1中干燥的盐酸阿芬太尼微球均匀分散在样品台上，用导电胶固定后喷金，用扫描电镜观察微球表面形态，可见微球圆整，表面光滑，见图2。
②载药量和包封率的测定
取实施例1中干燥的盐酸阿芬太尼微球，无水乙醇为溶剂，超声破碎20min，用细胞粉碎机充分打散，溶液过滤后取滤液稀释后测定盐酸阿芬太尼的含量。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L四丁基硫酸氢铵-乙腈(86∶14)为流动相；流速1ml/min；检测波长为235nm。按下述公式计算微球的载药量和包封率：
载药量＝(微球内药物质量/微球的总质量)×100％，
包封率＝(微球内药物含量/理论药物含量)×100％
经计算，载药率是18.9％，包封率是82.3％。
③重悬液中镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)含量测定
取适量重悬液稀释，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解至1000ml，用磷酸调pH至3.50)-甲醇(40:60)为流动相，流速1ml/min，检测波长230nm。
测得镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)含量为99.2％。
④沉降体积比测定
用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：
沉降体积比＝H/H0，结果显示体系稳定性良好，具体数据如下表：
⑤体外释放
取实施例1中含有镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的微球混悬液5ml，置于200ml的锥形瓶中，加入90ml的磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中，37℃水浴振荡，分别于10，20，30，40，50，60，70，80，90min取样测定镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的含量。计算累积释放率，绘制的释放曲线见图3。结果表明微球在90min内基本释放完全。
其他实施例的样品也进行了相同的质量评价并得到了类似的结果。
实施例12本申请制备的微球制剂组合物的初步稳定性试验
取实施例1中制备的样品置于25℃±2.0℃、75％RH±5％RH条件下进行加速稳定性研究，分别于0、1、2、3、6个月取样检测关键质量指标，结果如表1所示。
表1加速试验研究结果
上表结果表明，本申请所述制剂在加速条件下放置6个月，产品的关键质量指标均合格，稳定性良好。
取实施例1中制备的样品置于6℃±2℃、RH60％±10％条件下进行长期试验研究，分别于0、1、3、6、9、12关键质量指标，结果如表2所示。
表2长期试验研究结果
其他实施例样品也得到类似的试验结果。
实施例13本申请制备的微球制剂组合物的鼻腔给药毒性试验
本试验以在体蟾蜍上腭黏膜纤毛为动物模型。取中华大蟾蜍，随机分组，每组6只。分别于上颚黏膜处滴加含有①生理盐水、②镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3)和盐酸阿芬太尼混合液、③空白微球悬浮液、④镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3)和盐酸阿芬太尼微球悬浮液0.6ml(本申请实施例1)。接触90min后用生理盐水洗净，分离上腭黏膜进行显微观察。分别记录粘膜纤毛运动停止所需要的时间。结果见表3。
表3各组样品对鼻纤毛的影响
**P>0.05，与生理盐水组相比。
其他实施例样品也得到类似的试验结果。
实施例14微球制剂组合物的体内药代动力学研究
取10只健康Wistar雄性大鼠分为两组，每组5只。给药前禁食，可自由饮水。实验前，鼻腔给药组将大鼠固定，用微量注射器鼻腔给药(取实施例1中制备的样品)，剂量均为0.2mg/只(指镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼均为0.2mg)；注射组尾静脉注射给药，先给与镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)，剂量为0.2mg/只，9min后再给与盐酸阿芬太尼，剂量为0.2mg/只。然后分别在不同时间点(0.5、2、4、8、10、20、40、60、80、100min)锁骨下静脉窦采血置于含有肝素的EP管中，4000rpm离心15min，取血装于-20℃冰箱保存，采用LC-MS/MS测定镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的浓度，绘制药代动力学曲线。
图4是实施例1中制备的微球制剂组合的体内药代动力学研究结果，其中图4a是本申请实施例1含有镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的鼻用微球在大鼠鼻腔给药的药时曲线，图4b是大鼠静脉给予镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的药时曲线，比较图4a和图4b可知，含有镇静药(式(I)，R1＝CH3，R2＝CH3，苯磺酸盐)和盐酸阿芬太尼的鼻用微球制剂与注射给药的生物利用度基本接近。
其他实施例样品也得到类似的试验结果，参见图5至图13(5a-13a分别对应实施例2-10鼻用微球制剂；5b-13b分别对应大鼠静脉给予实施例2-10的镇静药和***)。
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。