阅读说明：本技术 阿帕替尼与依托泊苷联合在制备治疗肺癌的药物中的用途 (Application of apatinib and etoposide in preparation of medicine for treating lung cancer ) 是由 蔡晓虹 张芷旋 尹序德 汪闻平 景秋平 于 2019-09-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及阿帕替尼与依托泊苷联合在制备治疗肺癌的药物中的用途。具体而言,本发明涉及阿帕替尼与依托泊苷联合在制备治疗肺癌的药物中的用途,尤其是小细胞肺癌。在本发明的优选实施方案中,小细胞肺癌指的是广泛期的小细胞肺癌,尤其是化疗后广泛期的小细胞肺癌。本发明阿帕替尼联合依托泊苷治疗肺癌的方法,显示了良好的治疗效果。(The invention relates to application of apatinib and etoposide in preparation of a medicine for treating lung cancer. Specifically, the invention relates to an application of the combination of apatinib and etoposide in preparing a medicament for treating lung cancer, in particular to small cell lung cancer. In a preferred embodiment of the invention, small cell lung cancer refers to the extensive stage of small cell lung cancer, especially the extensive stage of small cell lung cancer after chemotherapy. The method for treating the lung cancer by combining apatinib with etoposide has a good treatment effect.)

阿帕替尼与依托泊苷联合在制备治疗肺癌的药物中的用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及阿帕替尼联合依托泊苷在制备治疗肺癌的药物中的用途。

背景技术

小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer,SCLC)是肺癌的一种组织学亚型，约占肺癌患者的15％～20％。SCLC生长迅速、转移快、恶性程度高、易发生早期转移。目前的治疗方式包括手术、化疗和放疗。铂类联合依托泊苷(EP)化疗方案为标准一线化疗方案，但治疗后复发率较高。复发性小细胞肺癌的中位生存期仅4～5个月，所以在完成一线化疗后，同方案或更换方案的维持治疗能否为广泛期稳定的SCLC患者带来获益也是目前研究的热点。

近年来，小细胞肺癌的治疗有所进展，主要是基于mek基因及免疫治疗靶向治疗，但小细胞肺癌的治疗仍以化疗为主，治疗方案在几十年里尚未发生改变，虽然新的化疗药物被开发作为替代品，但总体生存率无显著改善。小细胞肺癌中也存在很多异常的基因突变，如TP53、RB基因突变与小细胞肺癌密切相关，但目前没有针对这些靶点的特异性药物。很多临床研究探索了针对其他靶点的小分子药物，如靶向Bcl-2、mTOR、EGFR、C-kit等的药物，但均以失败告终。有研究探索了抗血管生成治疗在小细胞肺癌中的疗效，如E3501、SALUTE研究等，结果显示联合抗血管生成治疗能延长患者的PFS，但不能转化为OS的获益。近年来唯一影响力较为明显的靶向药物为舒尼替尼，一个以抗血管生成为主的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，舒尼替尼作为小细胞肺癌的维持治疗能延长PFS，维持治疗组相对安慰剂组延长了1.6个月的PFS(3.7vs 2.1，P＝0.037)，同时OS也得以延长，但未达到统计学差异。该研究提示，在小细胞肺癌中尝试靶向药物也不是绝对没有可能的。

肿瘤血管的持续生成及免疫逃逸均被纳入肿瘤十大特征之中。肿瘤微环境中细胞、细胞因子及其他分子之间互相影响且机制复杂，其中VEGF/VFGFR通路在肿瘤免疫逃逸的多个环节发挥重要作用，如树突状细胞(DC)的成熟，诱导成熟DC表达PD-L1，从而影响T细胞活化，并且影响细胞毒性淋巴细胞(CTL)的产生。Kailas等的研究提示，卡博替尼(Cabozantinib)可明显提高肿瘤组织周围的效应T细胞数目。Hodi等采用贝伐单抗联合ipilimumab治疗46例转移性黑色素瘤患者的临床试验，发现联合治疗较ipilimumab单药可以提高肿瘤侵袭淋巴细胞(TIL)和循环记忆细胞表型，从而调节机体免疫。以上研究表明，抗血管生成治疗在阻止肿瘤血管生成的同时，还具有增强机体抗肿瘤免疫功能的作用。

阿帕替尼是最新研制出的一种口服抗血管生成药物，它高度选择性结合VEGFR-2位点，阻断下游信号传导，强效抗肿瘤血管生成，同时阻断VEGFR-2可恢复DC细胞的功能，从而增强机体抗肿瘤免疫功能。阿帕替尼在很低的浓度即能有效抑制VEGFR2，较高浓度还能抑制血小板源性生长因子受体(PDGFR)、c-Kit及c-Src等激酶，阿帕替尼的作用部位是蛋白酪氨酸受体胞内ATP结合位点。药效学研究表明阿帕替尼可抑制VEGFR酪氨酸激酶活性，阻断VEGF结合后的信号传导，导致肿瘤血管生成抑制。临床前研究表明，阿帕替尼对肉瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、肝癌等多种人裸小鼠移植瘤的生长具有很强的抑制作用，是广谱抗肿瘤药物。且在已多重耐药的瘤种中，阿帕替尼可逆转多重耐药。已有的临床试验结果表明，阿帕替尼对结直肠癌、非鳞非小细胞肺癌、肝细胞肝癌、乳腺癌等多种肿瘤效果显著。

阿帕替尼在治疗晚期胃癌的III期试验中表明，阿帕替尼能够显著延长晚期胃癌病人的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)，基于I-III期临床试验的结果，中国国家食品药品监督管理局于2014年11月17日批准阿帕替尼上市用于治疗晚期胃癌。此外，阿帕替尼在治疗晚期非鳞非小细胞肺癌、肝细胞癌、结直肠癌、三阴/非三阴乳腺癌Ⅱ期临床试验中也表现出了良好的疗效，能够显著延长病人的无进展生存期(PFS)，目前正在进行非鳞非小细胞肺癌、肝细胞肝癌等多种恶性肿瘤的Ⅲ期临床试验。

本发明提供了阿帕替尼联合依托泊苷治疗肺癌的方法，并显示了良好的治疗效果。

发明内容

本发明提供了一种阿帕替尼联合依托泊苷在制备治疗肺癌的药物中的用途。

所述的肺癌选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌和混合小细胞癌，非小细胞肺癌选自鳞状细胞癌、肺腺癌、大细胞肺癌、腺鳞癌、肉瘤样癌、类癌瘤以及唾液腺癌，优选小细胞肺癌。在优选的实施方案中，本发明的肺癌指的是广泛期的小细胞肺癌，尤其是化疗后广泛期的小细胞肺癌。所述的化疗包含含铂化疗方案，尤其是铂类与依托泊苷联合化疗。

本发明的优选实施方案中，所述阿帕替尼与依托泊苷的重量比例选自0.01-100:1，优选自1:12、1:10、1:9、1:8、2:15、1:7、1:6、1:5、5:24、2:9、1:4、4:15、5:18、2:7、3:10、5:16、1:3、5:14、3:8、2:5、5:12、3:7、4:9、1:2、8:15、5:9、4:7、7:12、3:5、5:8、2:3、7:10、5:7、3:4、7:9、4:5、5:6、6:7、7:8、8:9、9:10、14:15、15:16、1:1、6:5、5:4、4:3、3:2、8:5、2:1、5:2、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1，更优选自1:1、6:5、5:4、4:3、3:2、8:5、2:1、5:2、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1。

在某些实施方式中，阿帕替尼的剂量选自100-1000mg，优选自100-500mg，最优选100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、500mg。

在某些实施方式中，依托泊苷的剂量选自10-500mg，优选自10-200mg，最优选10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg。

本发明的实施方案中，给药途径选自经口给药、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射，优选经口给药。本发明的优选实施方案中，阿帕替尼与依托泊苷均为口服给药。本发明的优选实施方案中，阿帕替尼以片剂形式给药，依托泊苷以软胶囊形式给药。

本发明进一步涉及阿帕替尼与依托泊苷联合在制备治疗肺癌的药物中的用途，其中阿帕替尼的给药频次可以是一日一次、两日一次、三日一次、给药五天停药两天、给药七天停药七天。所述依托泊苷的给药频次可以是一日一次、两日一次、三日一次、给药五天停药两天、给药七天停药七天、给药十四天停药七天。

本发明的优选实施方案中，阿帕替尼每日口服给药一次，250mg，依托泊苷每日口服给药一次，50mg。进一步地，阿帕替尼每日口服给药一次，250mg，每天给药；依托泊苷第1-14天给药，21天为一个疗程，治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。。

本发明还涉及一种含阿帕替尼和依托泊苷的药物组合物，包含任选的一种或多种药用载体、赋形剂和/或稀释剂。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，包含阿帕替尼和依托泊苷药物制剂，可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。

本发明所述的阿帕替尼以及依托泊苷，可以单独给药，或者与一种或多种治疗剂联合使用。

待组合的各成分(例如，阿帕替尼以及依托泊苷，与其他任意组分药物)可同时给药或依次顺序地分开用药。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。

本发明还提供了一种药物包装盒，其中包装有本发明所述的阿帕替尼以及依托泊苷的药物组合物。

本发明提供了一种阿帕替尼和依托泊苷联合治疗肺癌的方法，该方法治疗效果好，PFS方面具有优势。

发明详述

本发明中，阿帕替尼指的是包含阿帕替尼或其可药用盐等一切阿帕替尼的可药用形式的药物组合物。依托泊苷指的是包含依托泊苷或其可药用盐等一切依托泊苷的可药用形式的药物组合物。

本发明关于“联合”是一种给药方式，是指在一定时间期限内给予至少一种剂量的阿帕替尼和至少一种剂量的依托泊苷，其中两种物质都显示药理学作用。所述的时间期限可以是一个给药周期内，优选4周内，3周内，2周内，1周内，或24小时以内，更优选12小时以内。可以同时或依次给予阿帕替尼和依托泊苷。这种期限包括这样的治疗，其中通过相同给药途径或不同给药途径给予阿帕替尼和依托泊苷。本发明所述联合的给药方式选自同时给药、独立地配制并共给药或独立地配制并相继给药。在一个优选的实施方案中，阿帕替尼餐后给药，例如餐后半小时给药，依托泊苷餐前服用。

本发明的联合可以指同时给与阿帕替尼和依托泊苷，所述“同时”用于本文指阿帕替尼和依托泊苷的施用至少部分在时间上重叠。因此，同时施用包括一种药物的施用在停止另外一种药物的施用后仍继续的给药方案。例如，阿帕替尼的施用在停止依托泊苷的施用后仍继续。

术语“有效量”指在哺乳动物中有效治疗疾病或病症的药物量。在癌症的情况中，治疗有效量的药物可减少癌细胞的数目；缩小肿瘤的尺寸；抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即一定程度的减缓和优选阻止)肿瘤转移；一定程度的抑制肿瘤生长；和/或一定程度的减轻一种或多种与该病症有关的症状。根据药物可阻止现有癌细胞生长和/或杀死现有癌细胞的程度，它可以是细胞抑制性的和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可通过评估存活持续时间、无进展存活(PFS)持续时间、响应率(RR)、响应持续时间和/或生活质量来测量体内功效。

“含铂化疗方案”指的是化疗方案中包含铂类抗肿瘤药，任选的还可以包含其他化疗药。所述的铂类抗肿瘤药选自顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂(Nedaplatin)、乐铂(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、环铂(cycloplatin)、米铂(Miboplatin)、Enloplatin、Iproplatin、Dicycloplatin等。化疗剂的例子包括烷化剂类(alkylating agents)，诸如塞替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclophosphamide)；磺酸烷基酯类(alkyl sulfonates)，诸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类(aziridines)，诸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)和乌瑞替派(uredepa)；乙撑亚胺类(ethylenimines)和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；番荔枝内酯类(acetogenin)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)；苔藓抑素(bryostatin)；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；隐藻素类(cryptophycins)(特别是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；duocarmycin(包括合成类似物，KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；pancratistatin；sarcodictyin；海绵抑素(spongistatin)；氮芥类(nitrogen mustards)，诸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、双氯乙基甲胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝脲类(nitrosoureas)，诸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素类，诸如烯二炔类抗生素(enediyne)(如加利车霉素(calicheamicin)，尤其是加利车霉素γ1I和加利车霉素ωI1；蒽环类抗生素(dynemicin)，包括dynemicin A；二膦酸盐类(bisphosphonates)，诸如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新制癌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔类抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomycin)、平阳霉素、放线菌素(actinomycin)、氨茴霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包括吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-吡咯代多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)，诸如丝裂霉素C、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物类，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤(mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、表硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺类，诸如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，诸如亚叶酸(folinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；bestrabucil；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defosfamide)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；elfornithine；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃坡霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟脲(hydroxyurea)；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；美登木素生物碱类(maytansinoids)，诸如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼(ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西索菲兰(sizofiran)；螺旋锗(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2″-三氯三乙胺；单端孢菌素类(trichothecenes)(尤其是T-2毒素、疣孢菌素(verrucarin)A、杆孢菌素(roridin)A和蛇行菌素(anguidin))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿糖胞苷(arabinoside)；环磷酰胺；塞替派(thiotepa)；类紫杉醇(taxoids)，例如紫杉醇、ABRAXANE、克列莫佛(Cremophor)，清蛋白改造的纳米颗粒剂型紫杉醇和多西他塞(doxetaxel)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤(thioguanine)；巯基嘌呤(mercaptopurine)；甲氨蝶呤(methotrexate)；长春碱(vinblastine)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；拓扑替康；异环磷酰胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙(edatrexate)；道诺霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；xeloda；伊本膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(Camptosar,CPT-11)(包括伊立替康与5-FU和亚叶酸的治疗方案)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类维A酸(retinoids)，诸如维A酸(retinoicacid)；卡培他滨(capecitabine)；combretastatin；亚叶酸(LV)；拉帕替尼(lapatinib)([image])；PKC-alpha、Raf、H-Ras、EGFR(例如厄洛替尼(erlotinib)和VEGF-A的减少细胞增殖的抑制剂，以及任何上述物质的药学可接受盐、酸或衍生物。

小细胞肺癌分为局限期和广泛期。局限期是指肿瘤局限于一侧胸腔内，包括已有纵膈、同侧锁骨上和前斜角肌***转移的患者。广泛期是指肿瘤的发展超过局限期的范围。

具体实施方式

实施例1：阿帕替尼联合依托泊苷在一线后广泛期小细胞肺癌患者中维持治疗的前瞻性、单臂、探索性临床研究

本研究的目的在于观察和评价阿帕替尼联合依托泊苷在一线后广泛期小细胞肺癌中维持治疗的有效性和安全性。

1、受试药物

市售甲磺酸阿帕替尼片；市售依托泊苷软胶囊。

2、入组患者

男性或女性患者：≧18岁；

一线治疗后的广泛期小细胞肺癌患者；

ECOG体力状况评分：0～2分；

预计生存期≧12周；

主要器官功能良好，即入组前一周内相关检查指标满足以下要求：

a)血常规检查：

i.血红蛋白>80g/L(14天内未输血)；

ii.中性粒细胞计数>1.5×109/L；

iii.血小板计数>80×109/L；

b)生化检查：

iv.总胆红素≤1.5×ULN(正常值上限)；

v.血谷丙转氨酶(ALT)或血谷草转氨酶(AST)≤2×ULN；如有肝转移，则ALT或AST≤5×ULN；

c)内生肌酐清除率≥60ml/min(Cockcroft-Gault公式)；

3、治疗方案：

阿帕替尼250mg，口服，每天一次，每天给药；依托泊苷50mg，口服，d1-d14，每21天为一疗程；治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

4、剂量调整及停止给药

剂量暂停的标准：

–血液学毒性达到3级才允许进行剂量暂停；

–非血液学毒性达到2级才允许进行剂量暂停；

–非血液学毒性中，可以控制的恶心、呕吐、脱发、具有确定原因的发热(如感染或肿瘤)、3/4级的碱性磷酸酶(AKP)升高，可进行积极对症处理和治疗，不进行剂量暂停。

剂量暂停的规定：

每次暂停时间、每个给药周期给药暂停累计时间不得超过2周时间；每个周期暂停不得超过2次，以保证试验中的受试者接受治疗的药物强度。若暂停时间或暂停次数超过规定则退出研究治疗，但仍将按照研究流程进行肿瘤评估。

5、评价指标：

·主要疗效指标：

无进展生存期(PFS)

·次要疗效指标：

总生存期(OS)、缓解持续时间(DOR)、缓解率(RR)、生存质量(QoL，依据EORTC QLQ-C30)

·主要安全性指标：生命体征(发热、贫血等)、实验室指标(血小板数量、白细胞数量等)、不良事件(AE，如口腔溃疡、高血压、蛋白尿、手足皮肤综合征、头晕、腹泻、乏力等)、严重不良事件(SAE)、药物相关性AE及SAE及该类药物特定的AE

6、试验结果

2017年6月14日到2018年2月8日期间共入组7位患者，其中患者A的PFS为7.26，脑PD，肺SD，未见不良反应；患者B持续用药已经10.53个月，目前还在持续用药，SD，不良反应为口腔溃疡II级、手足皮肤综合症II级，患者C的PFS为7.16，OS为7.16，不良反应为高血压II级、手足皮肤综合症II级。

AE按NCI《常见急性及亚急性毒性分级标准》分为0-5级(NCI-CTCAE 4.0)。如NCI毒性分级标准未列出的AE，可根据以下标准判断：

Ⅰ级(轻微)：有不舒服的感觉，但不影响正常的日常活动；

Ⅱ级(中度)：不舒服的程度达到足以减少或影响正常的日常活动；

Ⅲ级(严重)：不能工作或正常的日常活动；

Ⅳ级(致命)：致残或致死。