选择性雄激素受体调节剂在治疗转移性和难治性乳癌中的应用

文档序号：1480532 发布日期：2020-02-28 浏览：46次 >En<

阅读说明：本技术 选择性雄激素受体调节剂在治疗转移性和难治性乳癌中的应用 (Use of selective androgen receptor modulators for the treatment of metastatic and refractory breast cancer ) 是由 J·T·多尔顿 M·S·斯坦纳 R·纳拉亚南 S·安于 2013-03-07 设计创作，主要内容包括：本发明涉及由式I结构代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物在制备用于治疗罹患转移性或难治性乳癌的受试者的药物中的应用。<Image he="325" wi="700" file="DDA0002293027840000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The present invention relates to the use of a Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) compound represented by the structure of formula I in the manufacture of a medicament for treating a subject afflicted with metastatic or refractory breast cancer.)

本申请是于2013年3月7日递交的名称为“用选择性雄激素受体调节剂(SARM)治疗雄激素受体(AR)阳性乳癌的方法”的第201380040703.0号中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及治疗受试者(例如女性受试者)的雄激素受体阳性乳癌。更具体而言，本发明涉及选择性雄激素受体调节剂(SARM)在治疗转移性和难治性乳癌中的应用。因此，本发明提供了以下各项的方法：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达***受体(ER)、孕酮受体(PR)和/或人类表皮生长因子受体2(HER2)的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患选择性***受体调节剂(SERM)(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂(AI)、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumabemtansine))、帕妥珠单抗(佩尔热塔(Perjeta))、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；包括向该受试者给予治疗有效量的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物。

背景技术

乳癌是一种每年仅在美国就杀死超过45,000名女性的疾病。每年诊断超过180,000新的乳癌病例，并且据估计八名女性中就有一名将发展乳癌。这些数字指示出乳癌是当今面向女性的最危险疾病之一。癌症研究尚未能确定乳癌的病因，并且尚未找到适合的治疗或预防方法。

护理标准目前包括针对激素受体(***受体(ER)和孕酮受体(PR))和人类表皮生长因子受体2(HER2)激酶的表达水平来筛选肿瘤。目前，诊断患有乳癌的女性可能用手术、化学疗法(在一些情况下是任选的)以及放射预先治疗，随后开始靶向疗法。激素受体阳性乳癌对使用选择性***受体调节剂或SERM(例如他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑)或选择性***受体下调剂或SERD(例如氟维司群)的激素疗法敏感。激素疗法(如芳香酶抑制剂(AI))阻断体内***产生(典型地用于绝经后女性)，而SERM和SERD阻断***对乳癌细胞的增殖作用。HER2阳性乳癌对HER2激酶抑制剂(例如曲妥珠单抗和拉帕替尼)敏感并且总体上用于转移性疾病。转移性疾病中也批准了抗血管生成疗法(贝伐单抗)。尽管有这些靶向治疗的多个层级，但患者通常患有或发展乳癌的难治性形式。难治性乳癌的实例包括三阴性(ER、PR、HER2)、激素抗性(SERM-、SERD-或AI-抗性)或激酶抑制剂抗性的原发性肿瘤或转移性乳癌肿瘤。一旦靶向疗法失败或肿瘤转移，就需要放射和高剂量化学疗法来消融难治性乳癌肿瘤。当前可获得用于治疗难治性乳癌的化学疗法包括蒽环霉素、紫杉烷以及埃博霉素，它们是有毒、危险、昂贵的，并且通常是低效的，尤其在治疗转移性疾病方面。

大量的临床迹象表明雄激素通常抑制***生长。举例来说，患有雄激素缺陷的女性具有增大的发展乳癌的风险。雄激素信号传导在***内稳定方面起到关键作用，抵消***中***信号传导的增殖作用。然而，当雄激素转化成***(芳香酶路径)时，它们会增加细胞增殖和***癌发生风险。历史上，类固醇雄激素受体激动剂睾酮、氟羟***以及二***被用于晚期乳癌。这些药剂遭遇副作用的问题，如过度雄性化、与***受体的交叉反应性以及对***的芳构化。在晚期乳癌中使用类固醇雄激素使针对激素和激酶受体筛选乳癌的日期提前。近年来，已发现AR在50％-90％的***肿瘤中表达，为将雄激素用作AR阳性乳癌的靶向疗法提供了机制。

选择性雄激素受体调节剂(SARM)是展示出AR介导的组织选择性活性的化合物。不同于它们的类固醇前体，SARM是非可芳香化的，总体上在包括ER和PR的其他类固醇受体处展示出无活性，并且是非雄性化的。此外，SARM由于它们应改进它们对高剂量化学疗法的耐受性的高肌同化作用而在难治性乳癌患者中可能是有益的。

在基础科学和临床两个层面均迫切需要新的创新方法来开发适用于以下各项的化合物：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；和/或h)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移。

发明内容

在一个实施例中，本发明涉及治疗受试者(例如女性受试者)的雄激素受体阳性乳癌。因此，本发明提供了以下各项的方法：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；包括向该受试者给予治疗有效量的由式I化合物代表的选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物：

X是一个键、O、CH₂、NH、S、Se、PR、NO或NR；

G是O或S；

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；

R₁是CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₂是H、F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH₂、NHR、N(R)₂、SR；

R₃是H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、Sn(R)₃，或R₃连同其所附接的苯环一起形成由以下结构代表的稠环系统：

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)₃；

Q是CN、烷基、卤素、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR；

或者Q连同其所附接的苯环一起是由结构A、B或C代表的稠环系统：

n是1-4的整数；并且

m是1-3的整数；

和/或如在此所述的其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在一个实施例中，受试者是男性受试者。

附图说明

视为本发明的主题被特别地指出并且在本说明书的结论部分中被清楚地要求。然而，关于操作的组织和方法以及其对象、特征以及优点两方面的本发明可以通过在与随附图式一起阅读时参考以下详细说明来被最佳地了解，在这些随附图式中：

图1示出了DHT和式IX化合物抑制MDA-MB-231三阴性乳癌细胞生长。图1A示出了在转染之后AR的MDA-MB-231细胞表达。图1B示出了AR阳性MDA-MB-231细胞中的IC₅₀。图1C、1D、1E、1F、1G、1H、1I以及1J示出了DHT、式IX、比卡鲁胺以及式IX的(R)对映异构体对细胞存活率百分比(％)的作用。(图1C、1E、1G以及1I细胞在活性炭处理的FBS中处理。图1D、1F、1H以及1J细胞在完全血清中处理)。●MDA-MB-231与lacZ；○MDA-MB-231与AR 200μL；▲MDA-MB-231与AR 500μL。

图2示出了DHT和式IX抑制HCC-38三阴性乳癌细胞生长。图2A示出了在转染之后AR的HCC-38细胞表达。图2B示出了AR阳性HCC-38细胞中的IC₅₀。图2C、2D、2E、2F、2G以及2H示出了DHT、式IX以及比卡鲁胺对细胞存活率百分比(％)的作用。(图2C、2E以及2G细胞在活性炭处理的FBS中处理。图2D、2F以及2H细胞在完全血清中处理)。●HCC-38与lacZ；○HCC-38与AR200μL；▲HCC-38与AR 500μL。

图3示出了DHT和式IX对MDA-MB-231细胞的作用被比卡鲁胺逆转。图3A、3B、3C以及3D示出了DHT或式IX在存在或不存在比卡鲁胺的情况下对细胞存活率百分比(％)的作用。(图3A和3C细胞在活性炭处理的FBS中处理。图3B和3D细胞在完全血清中处理)。●lacZ与10μM比卡鲁胺；○lacZ；▲AR与10μM比卡鲁胺；ΔAR。图3E示出了在存在或不存在用比卡鲁胺预处理的情况下AR阳性细胞中的IC₅₀值。

图4示出了AR激动剂抑制三阴性乳癌细胞生长。图4A、4B、4E、4F、4G、4H、4K、4L、4M、4N、4O以及4P示出了AR激动剂对细胞存活率百分比(％)的作用。图4C和4D示出了AR拮抗剂对细胞存活率百分比(％)的作用。图4I和4J示出了AR非结合剂对细胞存活率百分比(％)的作用。图4A、4C、4E、4G、4I、4M以及4O细胞在活性炭处理的FBS中处理。图4B、4D、4F、4H、4J、4L、4N以及4P细胞在完全血清中处理。图4Q示出了AR阳性细胞中的EC₅₀和IC₅₀值。

图5示出了生长抑制性配体是MDA-MB-231细胞中的AR激动剂。

图6示出了MDA-MB-231细胞中的生长抑制性作用对AR是选择性的。图6A和6B分别示出了在转染之后MDA-MB-231细胞中的ERα或ERβ的表达。图6C、6D以及6E示出了***(E2)或ICI 182,780(ICI)对细胞存活率百分比(％)的作用。(图6C细胞在活性炭处理的血清中处理。图6D和6E细胞在完全血清中处理)。

图7示出了DHT改变了MDA-MB-231细胞的形态。

图8示出了式VIII对类固醇受体反式激活(激动剂模式)的作用。

图9描绘了式VIII、式IX的化合物、式IX的R-对映异构体以及RU486的PR活性(拮抗剂模式)的剂量反应曲线。实心圆(●)对应于式VIII数据点(IC₅₀＝17.05nM)；空心圆(○)对应于式IX(IC₅₀＝162.9nM)；实心三角形(▼)对应于式IX的R-对映异构体(IC₅₀＝1689nM)；并且空心三角形(Δ)对应于RU486(IC₅₀＝0.048nM)。

图10展示了SARM(式VIII)抑制MDA-MB-231-AR肿瘤生长。在具有来自MDA-MB-231-AR三阴性乳癌细胞的150-200mm³肿瘤的完好雌性裸小鼠中持续35天测量体重(A)和肿瘤大小(B)，并且接着经口给予这些小鼠媒剂或30mg/kg式VIII(●)。

图11展示了SARM(式VIII)抑制MDA-MB-231-AR肿瘤生长。在35天之后在具有来自MDA-MB-231-AR三阴性乳癌细胞的150-200mm³肿瘤的完好雌性裸小鼠中测量肿瘤大小(以mm³为单位)(A)、肿瘤大小变化％(B)以及肿瘤重量(C)，并且这些小鼠接着接受媒剂或30mg/kg式VIII的经口给予。

图12展示了经AR稳定转染的MDA-MB-231乳癌细胞(MDA-MB-231-AR细胞)的形态。结果指示了AR激动剂、DHT、式IX以及式VIII与媒剂、比卡鲁胺或式IX的非活性异构体相比将形态改变成更多锚着表型。这可以指示更少的转移性乳癌表型。

图13展示了指示的配体对HEK-293(A)或MDA-MB-231(B和C)细胞的结合和反式激活。DHT、式IX以及式VIII是乳癌细胞中AR的激动剂。(实例16)

图14展示了DHT和多种SARM在经AR稳定转染的MDA-MB-231乳癌细胞中的抗增殖活性。使用慢病毒经AR稳定转染的MDA-MB-231细胞用指示的配体处理6天，并且使用库尔特计数器对细胞数目进行计数。DHT和多种SARM(而非AR拮抗剂、比卡鲁胺)抑制经AR稳定转染的MDA-MB-231三阴性乳癌细胞的增殖。

具体实施方式

在一个实施例中，本发明涉及治疗受试者的雄激素受体阳性乳癌。因此，本发明提供了以下各项的方法：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；通过以下方式进行：向该受试者给予治疗有效量的本发明的化合物和/或如在此所述的其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是男性。在一个实施例中，受试者是女性。

在本发明的一个实施例中，提供一种用于治疗罹患乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患转移性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的转移性乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患难治性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的难治性乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患AR阳性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的AR阳性乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在一个实施例中，AR阳性乳癌呈ER、PR和HER2阳性。在另一个实施例中，AR阳性乳癌呈ER、PR和HER2阴性。在一个实施例中，AR阳性乳癌呈ER阳性和PR和HER2阴性。在另一个实施例中，AR阳性乳癌呈ER和PR阳性和HER2阴性。在又另一个实施例中，AR阳性乳癌呈ER和HER2阳性和PR阴性。在再另一个实施例中，AR阳性乳癌呈ER阴性和PR和HER2阳性。在另一个实施例中，AR阳性乳癌呈ER和PR阴性和HER2阳性。在再另一个实施例中，AR阳性乳癌呈ER和HER2阴性和PR阳性。在一个实施例中，AR阳性乳癌呈ER阴性。在另一个实施例中，AR阳性乳癌呈ER阳性。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的AR阳性难治性乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的AR阳性转移性乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的AR阳性转移性乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患ER阳性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的ER阳性乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在一个实施例中，ER阳性乳癌呈AR阳性。在另一个实施例中，ER阳性乳癌呈AR阴性。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患三阴性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的三阴性乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患晚期乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的晚期乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患(SERM)(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗该受试者的SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

如在此所用，在一个实施例中，术语“治疗”可能指治疗、预防、延缓进展、预防复发或治疗复发。在一个实施例中，术语“治疗”是指降低与乳癌相关的发病率、死亡率或其组合。

如在此所用，术语“乳癌”可能指乳癌；晚期乳癌；转移性乳癌；AR阳性乳癌；ER阳性乳癌；表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌；表达或不表达ER的AR阳性乳癌；表达或不表达AR的ER阳性乳癌；AR阳性和ER阳性乳癌；难治性乳癌；AR阳性难治性乳癌；ER阳性难治性乳癌；AR阳性转移性乳癌；ER阳性转移性乳癌；SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌；或三阴性乳癌；或其任何组合。

在一个实施例中，术语“乳癌”是指特征为异常细胞在受试者的一个或两个***中异常快速增殖的病况。异常细胞通常被称为“赘生性细胞”，这是指在一些实施例中可以形成实体肿瘤的转化的细胞。术语“肿瘤”在一些实施例中是指由过度或异常细胞***(无论恶性还是良性的)以及前癌和癌细胞引起的异常细胞块团或群体(即两个或更多个细胞)。恶性肿瘤与良性生长物或肿瘤的区别在于除细胞增殖不受控之外，它们还可以侵入周围组织并且可以转移。

在乳癌中，可能在仅一个或两个***中并且不在另一组织或器官中、在一个或两个***和一个或多个邻近组织或器官(例如***)中、或者在一个***和乳癌细胞已转移的一个或多个非邻近组织或器官中鉴别出赘生性细胞。

在一些实施例中，术语“癌转移”是指癌细胞从一个器官或组织行进到另一非邻近器官或组织的过程。***(多个)中的癌细胞可以扩散到受试者的组织和器官，并且相反地，来自其他器官或组织的癌细胞可以侵入或转移到一个***。来自***(多个)的癌细胞可以侵入或转移到身体的任何其他器官或组织。乳癌细胞通常侵入***细胞和/或转移到肝、脑和/或骨，并且在这些组织和器官中扩散癌症。在一些实施例中，术语“侵入”是指癌细胞扩散到邻近周围组织。

如在此所用，术语“晚期乳癌”是指已扩散到体内其他位置并且通常不可以用当前治疗治愈或控制的癌症。

如在此所用，术语“AR阳性乳癌”可能指其中至少一部分癌细胞表达至少雄激素受体(AR)的乳癌。

如在此所用，术语“ER阳性乳癌”可能指其中至少一部分癌细胞表达至少***受体(ER)的乳癌。

如在此所用，术语“三阴性乳癌”可能指不具有***受体(ER)、孕酮受体(PR)或大量HER2/neu蛋白的乳癌细胞。“三阴性乳癌”在此也可以被称为“ER阴性PR阴性HER2/neu阴性乳癌”。

如在此所用，术语“难治性”可能指对治疗没有反应的乳癌。乳癌可能在治疗开始时有抗性或者它可能在治疗期间变得有抗性。“难治性乳癌”在此也可以被称为“抗性癌症”。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移的方法，包括以下步骤：以有效治疗、预防、遏抑或抑制该受试者的癌转移的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于延长患有乳癌的受试者的生存期的方法，包括以下步骤：以有效延长患有乳癌的受试者的生存期的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于减缓受试者的乳癌进展的方法，包括以下步骤：以有效减缓该受试者的乳癌进展的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于延长患有乳癌的受试者的无进展生存期的方法，包括以下步骤：以有效延长患有乳癌的受试者的无进展生存期的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于降低患有乳癌的受试者的生物标记物水平的方法，包括以下步骤：以有效降低所述受试者的生物标记物水平的量向该受试者给予本发明的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在另一个实施例中，该方法包括给予本发明的式I-XIV的化合物。

如在此所用，术语“生物标记物”可指用作一种过程、事件或病况的指标的物质。生物标记物可以是一种生物分子，如一种核酸分子(例如微RNA、基因组DNA等)、一种蛋白质、一种多糖等。生物标记物包括肿瘤抗原和肿瘤标记物。在一个实施例中，生物标记物指示癌症(例如乳癌)的存在。在一个实施例中，生物标记物可以用于确定治疗的功效。在一个实施例中，生物标记物可以用于确定一种病况(例如乳癌)的进展。

MUC-1相关抗原或CA 27.29是一种与乳癌高度有关的癌症抗原。如在此所用，术语“CA27.29生物标记物”是指乳癌的生物标记物。在一个实施例中，CA27.29是晚期乳癌的生物标记物。

“PSA(***特异性抗原)生物标记物”被用作***癌的生物标记物，然而，与不患有乳癌的女性相比在患有乳癌的女性血液中也发现了更高水平的PSA。PSA也适用作乳癌的生物标记物。

“CTX生物标记物”和“NTX生物标记物”分别是I型胶原蛋白的C端肽和N端肽，它们被用作骨代谢的生物标记物。NTX和CTX生物标记物可能是乳癌患者中存在骨癌转移的敏感指标。

在一个实施例中，本发明的方法减少受试者的CA27.29生物标记物。在一个实施例中，本发明的方法减少受试者的PSA。在一个实施例中，本发明的方法减少受试者的CTX生物标记物。在本发明一个实施例中，本发明的方法减少受试者的NTX生物标记物。在另一个实施例中，本发明的方法维持受试者的CA27.29水平。在另一个实施例中，本发明的方法维持受试者的PSA水平。在另一个实施例中，本发明的方法维持受试者的CTX生物标记物水平。在另一个实施例中，本发明的方法维持NTX生物标记物的水平。在一个实施例中，受试者患有乳癌。在一个实施例中，受试者患有晚期乳癌。在另一个实施例中，受试者患有难治性乳癌。在又另一个实施例中，受试者患有AR阳性乳癌。在再另一个实施例中，受试者患有ER阳性乳癌。

在一个实施例中，本发明的化合物是一种拮抗剂。在另一个实施例中，本发明的化合物是一种激动剂。在又另一个实施例中，本发明的化合物是一种部分激动剂/部分拮抗剂。在一个实施例中，本发明的化合物是一种AR激动剂。在另一个实施例中，化合物是一种AR拮抗剂。在又另一个实施例中，化合物是一种部分AR激动剂和AR拮抗剂。在一个实施例中，本发明的化合物是一种PR激动剂。在另一个实施例中，化合物是一种PR拮抗剂。在又另一个实施例中，化合物是一种部分PR激动剂和PR拮抗剂。

在一个实施例中，本发明的化合物是一种AR激动剂和一种PR拮抗剂。

在一些实施例中，本发明的SARM化合物可能适用于：a)在受试者中对首次骨相关事件(SRE)进行治疗、预防、延缓发作、延长形成时间，遏抑或抑制骨相关事件(SRE，如病理性骨折、骨手术、骨放射、脊髓压迫、新骨癌转移和/或骨质流失)或降低发展骨相关事件的风险；b)在受试者中治疗、预防、遏抑或抑制多种激素相关病况、或降低发展多种激素相关病况的风险，例如增加***；和/或c)改善受试者的生活质量。

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，其特征为低骨质量和骨组织退化，伴有随之而来的骨脆性增加并且易于骨折。在美国中，该病况影响超过2500万人，并且每年引起超过130万起骨折，包括每年500,000起脊椎骨折、250,000起髋部骨折以及240,000起手腕骨折。髋部骨折是骨质疏松症的最严重后果，其中5％-20％患者在一年内死亡，并且超过50％的存活者丧失行动能力。老年人患骨质疏松症的风险最大，并且因此预测问题随着群体的老化而显著增加。预测全世界骨折发生率经接下来的60年会增加三倍，并且一项研究估计在2050年全世界将会有450万起髋部骨折。

女性相较于男性患骨质疏松症的风险更大。女性在绝经后的五年期间经历骨质流失的急剧加速。增加风险的其他因素包括吸烟、酒精滥用、久坐生活方式以及低钙摄取。然而，骨质疏松症在男性中也时常发生。已明确男性骨矿物质密度随着年龄的增长而降低。骨矿物质含量和密度的减少量与骨强度降低相关，并且倾向于骨折。构成性激素在非生殖组织中的多重效应的分子机制仅被开始了解，但明显的是雄激素和***的生理浓度在整个生命周期中在维持骨内稳态方面起到重要作用。因此，当发生雄激素或***剥夺时，所引起的是骨重构速率增加，这会使吸收和形成的平衡倾斜，从而有利于会促成总骨质量损失的吸收。在男性中，在成熟期性激素的天然减退(引导雄激素减退以及降低来源于雄激素外周芳构化的***水平)与骨骼脆弱有关。在已去势的男性中也观察到了这一作用。

在一个实施例中，本发明提供了如在此描述的化合物、或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或其任何组合的用途，它用于：a)治疗骨相关病症；b)预防骨相关病症；c)遏抑骨相关病症；d)抑制骨相关病症；e)增加受试者的骨强度；f)增加受试者的骨质量；g)用于破骨细胞生成抑制。

在一个实施例中，本发明提供了如在此描述的化合物、或其前药、类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学上可接受的盐、药用产品、多晶型物、晶体、杂质、N-氧化物、水合物或其任何组合的用途，它用于：a)加速骨修复；b)治疗骨病症；c)治疗骨密度损失；d)治疗低骨矿物质密度(BMD)；e)治疗骨质量减小；f)治疗代谢性骨疾病；g)促进骨生长或再生；h)促进骨复原；i)促进骨折修复；j)促进骨重构；k)在包括面部、髋部或关节的重建手术之后治疗骨损伤；l)增强骨强度和功能；m)增加皮质骨质量；n)增加骨小梁连接性。

在一个实施例中，骨相关病症是一种遗传病症，或在另一个实施例中，是由于对既定疾病的治疗方案而诱发的。举例来说，并且在一个实施例中，如在此描述的化合物适用于治疗受试者中由于癌转移到骨或在另一个实施例中由于雄激素剥夺疗法(例如既定响应于***癌发生)而产生的骨相关病症。

如在此所用，“***剥夺疗法”可能指既定响应于受试者的乳癌的疗法。已知治疗包括使用SERM、SERD或芳香酶抑制剂(AI)的治疗。举例来说，并且在一个实施例中，如在此描述的化合物适用于治疗受试者中由于癌转移到骨或在另一个实施例中由于***剥夺疗法(例如既定响应于乳癌)而产生的骨相关病症。

在一个实施例中，骨相关病症是骨矿物质密度(BMD)的损失。在另一个实施例中，骨相关病症是骨质疏松症。在另一个实施例中，骨相关病症是骨质减少。在另一个实施例中，骨相关病症是骨质再吸收增加。在另一个实施例中，骨相关病症是骨折。在另一个实施例中，骨相关病症是骨骼脆弱。在另一个实施例中，骨相关病症是骨质疏松症、骨质减少、骨质再吸收增加、骨折、骨骼脆弱以及BMD损失的任何组合。每一病症代表本发明的一个独立实施例。

在一个实施例中，“骨质疏松症”是指因钙和骨蛋白耗乏所致的骨薄化与骨质量减少。在另一个实施例中，骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，其特征为低骨质量和骨组织退化，伴有随之而来的骨脆性增加并且易于骨折。在骨质疏松患者中，骨强度异常，在一个实施例中，伴有随之增加的骨折风险。在另一个实施例中，骨质疏松症耗尽骨中通常可见的钙和蛋白质胶原蛋白两者，在一个实施例中，引起或者异常骨质量或者骨密度降低。在另一个实施例中，受骨质疏松症影响的骨可以在仅一次通常将不引起骨折的轻微跌倒或损伤的情况下骨折。在一个实施例中，骨折可以或者呈开裂形式(如在髋部骨折中)或者呈塌陷形式(如在脊椎的压迫骨折中)。脊椎、髋部以及手腕是骨质疏松症诱发的骨折的常见区域，不过骨折也可以发生在其他骨骼区域中。在另一个实施例中，未经检查的骨质疏松症可以引起体态变化、身体异常以及行动性降低。

在一个实施例中，骨质疏松症由雄激素剥夺造成。在另一个实施例中，骨质疏松症在雄激素剥夺之后发生。在另一个实施例中，骨质疏松症由***剥夺疗法造成。在另一个实施例中，骨质疏松症在***剥夺疗法之后发生。在另一个实施例中，骨质疏松症是原发性骨质疏松症。在另一个实施例中，骨质疏松症是继发性骨质疏松症。在另一个实施例中，骨质疏松症是绝经后骨质疏松症。在另一个实施例中，骨质疏松症是青少年骨质疏松症。在另一个实施例中，骨质疏松症是特发性骨质疏松症。在另一个实施例中，骨质疏松症是老年骨质疏松症。

在另一个实施例中，原发性骨质疏松症是I型原发性骨质疏松症。在另一个实施例中，原发性骨质疏松症是II型原发性骨质疏松症。每种类型的骨质疏松症代表本发明的一个独立实施例。

根据本发明的这一方面并且在一个实施例中，骨相关病症用如在此描述的一种化合物或其组合治疗。在另一个实施例中，其他骨刺激性化合物可以在给予如在此描述的一种化合物或多种化合物之前、同时或之后提供给受试者。在一个实施例中，所述骨刺激性化合物可以包括天然或合成物质。

在一个实施例中，如本领域普通技术人员将了解，骨刺激性化合物可以包括一种骨形态生成蛋白(BMP)；一种生长因子，如表皮生长因子(EGF)、一种成纤维细胞生长因子(FGF)、一种转化生长因子(TGF)，一种胰岛素生长因子(IGF)、一种血小板衍生生长因子(PDGF)；刺猬蛋白，如索尼克(sonic)、印度和沙漠刺猬；一种激素，如卵泡刺激激素、副甲状腺激素；副甲状腺激素相关肽；激活素；抑制素；卵泡抑素；卷曲、frzb或磨损(frazzled)蛋白；BMP结合蛋白，如脊索生成素和胎球蛋白；一种细胞因子，如IL-3、IL-7、GM-CSF；一种趋化因子，如嗜酸性粒细胞趋化因子；一种胶原蛋白；骨钙蛋白；骨粘连蛋白等。

在另一个实施例中，用于治疗本发明的一种骨病症的组合物可以包括如在此描述的一种化合物或多种化合物、一种或多种另外的骨刺激性化合物以及成骨性细胞。在一个实施例中，成骨性细胞可以是一种可以被诱导从而分化成为成骨细胞的干细胞或祖细胞。在另一个实施例中，该细胞可以是一种成骨细胞。在另一个实施例中，可以向受试者给予编码骨刺激性化合物的核酸，这将被视为本发明的一部分。

在一个实施例中，本发明提供了在患有癌症的受试者中对骨相关事件(SRE，如骨折、骨手术、骨放射、脊髓压迫、新骨癌转移、骨质流失或其组合)的治疗、预防、遏抑或抑制或者降低发展骨相关事件的风险，包括给予如在此描述的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物或其任何组合。本发明尤其涉及(a)在正在经历或已经历雄激素剥夺疗法(ADT)的患有***癌的受试者中或者(b)在正在经历或已经历***剥夺疗法的患有乳癌的受试者中，使用本发明的化合物治疗一种SRE。

在一个实施例中，使用在此提供的这些方法和/或使用在此提供的这些组合物治疗的骨骼相关事件是骨折，在一个实施例中，这些骨折是病理性骨折、非创伤性骨折、椎骨骨折、非椎骨骨折、形态测定骨折或其组合。在一些实施例中，骨折可以是简单、复合、横向、青枝或粉碎性骨折。在一个实施例中，骨折可以是针对体内的任何骨，在一个实施例中，骨折是在手臂、手腕、手、手指、腿、脚踝、脚、脚趾、髋部、锁骨或其组合中的任何一个或多个骨的骨折。

在另一个实施例中，在此提供的方法和/或组合物有效治疗、预防、遏抑、抑制骨骼相关事件(如病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症、骨相关疼痛或其组合)或减少骨骼相关事件的风险。

在另一个实施例中，寻求使用在此提供的方法和/或使用在此提供的组合物治疗的骨骼相关事件包括对骨手术和/或骨放射的必要性，这在一些实施例中，是用于治疗在一个实施例中由骨损伤或神经压迫引起的疼痛。在另一个实施例中，寻求使用在此提供的方法和/或使用在此提供的组合物治疗的骨骼相关事件包括受试者中的脊髓压迫，或对于抗瘤形成疗法变化(包括激素疗法变化)的必要性。在一些实施例中，寻求使用在此提供的方法和/或使用在此提供的组合物治疗的骨骼相关事件包括治疗、遏抑、预防骨癌转移或骨质流失，减少骨癌转移或骨质流失的发生率，或延缓骨癌转移或骨质流失的进展或严重度。在一个实施例中，骨质流失可以包括骨质疏松症、骨质减少或其组合。在一个实施例中，骨骼相关事件可以包括在此所列的实施例的任何组合。

在一个实施例中，在此提供的方法和/或使用在此提供的组合物有效减少对骨的癌转移，如就病灶数目、病灶大小或其组合来说。根据本发明的这一方面并且在一个实施例中，本文中提供一种预防或抑制受试者中对骨的癌转移的方法，包括以下步骤：向该受试者给予一种包括托瑞米芬、雷诺昔酚、他莫昔芬或其类似物、功能性衍生物、代谢物或组合或其药学上可接受的盐的组合物。在一个实施例中，这些代谢物可以包括奥培米芬、非培米芬或其组合。在一个实施例中，癌症是***癌。在一个实施例中，癌症是乳癌。

在一个实施例中，骨骼相关事件是癌症疗法的结果。在一个实施例中，骨骼相关事件是激素剥夺疗法的结果，而在另一个实施例中，它们是雄激素剥夺疗法(ADT)的产物，而在另一个实施例中，它们是***剥夺疗法的产物

如在此所用，术语“***”可能指性需要，或如实例9中所定义。

如在此所用，术语“生活质量”可能指对罹患一种病况或疾病(例如罹患乳癌)的受试者在治疗后直到生命结束的健康和生活的关注。该术语涵盖受试者在诊断和治疗阶段以外所面对的生理、社会心理以及经济问题。术语“生活质量”在此也可以被称为“生存者享有权”。在一个实施例中，生存者享有权包括了涉及得到医疗保健以及后续治疗的能力、治疗的后期作用、第二癌症以及生活质量的问题。家庭成员、朋友以及看护者也被视为生存者享有权经历的一部分。

在一个实施例中，本发明的方法适用于受试者，该受试者是人类。在一个实施例中，受试者是男性。在另一个实施例中，受试者是女性。在一些实施例中，虽然如在此所述的方法可以适用于治疗或者男性或者女性，但女性可能更有利地响应于针对某些方法中某些化合物的给予。在其他实施例中，虽然如在此所述的方法可以适用于治疗或者男性或者女性，但男性可能更有利地响应于针对某些方法中某些化合物的给予。

选择性雄激素受体调节剂(SARM)化合物

在一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式I结构代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

X是一个键、O、CH₂、NH、S、Se、PR、NO或NR；

G是O或S；

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；

R₁是CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

R₂是H、F、Cl、Br、I、CH₃、CF₃、OH、CN、NO₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、烷基、芳基烷基、OR、NH₂、NHR、N(R)₂、SR；

R₃是H、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、COR、COOH、CONHR、CF₃、Sn(R)₃，或R₃连同其所附接的苯环一起形成由以下结构代表的稠环系统：

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是CF₃、F、Br、Cl、I、CN或Sn(R)₃；

或者Q连同其所附接的苯环一起是由结构A、B或C代表的稠环系统：

n是1-4的整数；并且

m是1-3的整数。

在一个实施例中，式I中的G是O。在另一个实施例中，式I中的X是O。在另一个实施例中，式I中的T是OH。在另一个实施例中，式I中的R₁是CH₃。在另一个实施例中，式I中的Z是NO₂。在另一个实施例中，式I中的Z是CN。在另一个实施例中，式I中的Y是CF₃。在另一个实施例中，式I中的Y是Cl。在另一个实施例中，式I中的Q是CN。在另一个实施例中，式I中的Q是卤素。在另一个实施例中，式I中的Q是F。在另一个实施例中，式I中的Q是Cl。在另一个实施例中，式I中的Q是NHCOCH₃。在另一个实施例中，式I中的Q是CN并且R₂是F。在另一个实施例中，式I中的Q是Cl并且R₂是F。在另一个实施例中，式I中的Q处于对位。在另一个实施例中，式I中的Z处于对位。在另一个实施例中，式I中的Y处于间位。

取代基Z、Y和R₃可以处于携带这些取代基的环(以下称作“A环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Z处于A环的对位。在另一个实施例中，取代基Y处于A环的间位。在另一个实施例中，取代基Z处于A环的对位并且取代基Y处于A环的间位。

取代基Q和R₂可以处于携带这些取代基的环(以下称作“B环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Q处于B环的对位。在另一个实施例中，取代基R₂处于B环的间位。在另一个实施例中，取代基Q是CN并且处于B环的对位。

如在此预期，当整数m和n大于一时，取代基R₂和R₃不限于一个具体取代基，并且可以是上文所列的取代基的任何组合。

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式II化合物代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

其中X是一个键、O、CH₂、NH、Se、PR或NR；

G是O或S；

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

Z是NO₂、CN、COR、COOH或CONHR；

Y是I、CF₃、Br、Cl或Sn(R)₃；

或者Q连同其所附接的苯环一起是由结构A、B或C代表的稠环系统：

R是C₁-C₄烷基、芳基、苯基、烯基、羟基、C₁-C₄卤烷基、卤素或卤烯基；并且

R₁是CH₃、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃。

在一个实施例中，式II中的G是O。在另一个实施例中，式II中的X是O。在另一个实施例中，式II中的T是OH。在另一个实施例中，式II中的R₁是CH₃。在另一个实施例中，式II中的Z是NO₂。在另一个实施例中，式II中的Z是CN。在另一个实施例中，式II中的Y是CF₃。在另一个实施例中，式II中的Y是卤素。在另一个实施例中，式II中的Y是Cl。在另一个实施例中，式II中的Q是CN。在另一个实施例中，式II中的Q是卤素。在另一个实施例中，式II中的Q是Cl。在另一个实施例中，式II中的Q是F。在另一个实施例中，式II中的Q是NHCOCH₃。在另一个实施例中，式II中的Q处于对位。在另一个实施例中，式II中的Z处于对位。在另一个实施例中，式II中的Y处于间位。在另一个实施例中，式II中的G是O，T是OH，R₁是CH₃，X是O，Z是CN，Y是CF₃或卤素并且Q是CN或F。在另一个实施例中，式II中的G是O，T是OH，R₁是CH₃，X是O，Z是NO₂，Y是CF₃并且Q是NHCOCH₃、F或Cl。

取代基Z和Y可以处于携带这些取代基的环(以下称作“A环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Z处于A环的对位。在另一个实施例中，取代基Y处于A环的间位。在另一个实施例中，取代基Z处于A环的对位并且取代基Y处于A环的间位。

取代基Q可以处于携带这一取代基的环(以下称作“B环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Q处于B环的对位。在另一个实施例中，取代基Q是CN并且处于B环的对位。

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式III结构代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

其中

Z是NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y是CF₃、F、I、Br、Cl、CN、C(R)₃或Sn(R)₃；

或者Q连同其所附接的苯环一起是由结构A、B或C代表的稠环系统：

R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。

在一个实施例中，式III中的Z是NO₂。在另一个实施例中，式III中的Z是CN。在另一个实施例中，式III中的Y是CF₃。在另一个实施例中，式III中的Y是Cl。在另一个实施例中，式III中的Y是卤素。在另一个实施例中，式III中的Q是CN。在另一个实施例中，式III中的Q是卤素。在另一个实施例中，式III中的Q是F。在另一个实施例中，式III中的Q是Cl。在另一个实施例中，式III中的Q是NHCOCH₃。在另一个实施例中，Z是CN，Y是CF₃或卤素，并且Q是CN或F。在另一个实施例中，Z是NO₂，Y是CF₃，并且Q是NHCOCH₃、F或Cl。

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式IV结构代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

其中X是一个键、O、CH₂、NH、S、Se、PR、NO或NR；

G是O或S；

R₁是CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、CH₂CH₃或CF₂CF₃；

T是OH、OR、-NHCOCH₃或NHCOR；

R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、烯基或OH；

A是选自以下各项的环：

B是选自以下各项的环：

其中A和B不可以同时为苯环；

Z是NO₂、CN、COOH、COR、NHCOR或CONHR；

Y是CF₃、F、I、Br、Cl、CN、C(R)₃或Sn(R)₃；

Q₁和Q₂独立地是氢、烷基、卤素、CF₃、CN、C(R)₃、Sn(R)₃、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R、SR，

Q₃和Q₄彼此独立地是氢、烷基、卤素、CF₃、CN、C(R)₃、Sn(R)₃、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR；

W₁是O、NH、NR、NO或S；并且

W₂是N或NO。

在一个实施例中，式IV中的G是O。在另一个实施例中，式IV中的X是O。在另一个实施例中，式IV中的T是OH。在另一个实施例中，式IV中的R₁是CH₃。在另一个实施例中，式IV中的Z是NO₂。在另一个实施例中，式IV中的Z是CN。在另一个实施例中，式IV中的Y是CF₃。在另一个实施例中，式IV中的Y是卤素。在另一个实施例中，式IV中的Y是Cl。在另一个实施例中，式II中的Q₁是CN。在另一个实施例中，式IV中的Q₁是F。在另一个实施例中，式IV中的Q₁是Cl。在另一个实施例中，式II中的Q₁是NHCOCH₃。在另一个实施例中，式IV中的Q₁处于对位。在另一个实施例中，式IV中的Z处于对位。在另一个实施例中，式IV中的Y处于间位。在另一个实施例中，式IV中的G是O，T是OH，R₁是CH₃，X是O，Z是NO₂或CN，Y是CF₃或卤素并且Q₁是CN、F、Cl或NHCOCH₃。

取代基Q₁和Q₂可以处于携带这些取代基的环(以下称作“B环”)的任何位置。在一个实施例中，取代基Q₁处于B环的对位。在另一个实施例中，取代基是Q₂是H。在另一个实施例中，取代基Q₁处于B环的对位并且取代基是Q₂是H。在另一个实施例中，取代基Q₁是CN并且处于B环的对位，并且取代基是Q₂是H。

如在此预期，化合物的其他特定实施例包括在本发明的范围内，并且它们适用于：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；它们是式V或VI。应理解包括在本发明的范围内的是这些化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体、前药或其组合：

其中Q是CN、烷基、卤素、N(R)₂、NHCOCH₃、NHCOCF₃、NHCOR、NHCONHR、NHCOOR、OCONHR、CONHR、NHCSCH₃、NHCSCF₃、NHCSR NHSO₂CH₃、NHSO₂R、OR、COR、OCOR、OSO₂R、SO₂R或SR；

或者Q连同其所附接的苯环一起是由结构A、B或C代表的稠环系统：

R是烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃、芳基、苯基、卤素、烯基或OH。

在一个实施例中，式V或VI中的Q是CN。在一个实施例中，式V或VI中的Q是卤素。在一个实施例中，式V或VI中的Q是F。在一个实施例中，式V或VI中的Q是Cl。在一个实施例中，式V或VI中的Q是NHCOCH₃。

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式VII结构代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

其中Z是Cl或CF₃。

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式VIII结构代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式IX结构代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式X结构代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式XI结构代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式XII结构代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式XIII化合物代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

在另一个实施例中，本发明的化合物有效：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；该化合物是由式XIV结构代表的化合物和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合：

在一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的类似物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的衍生物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的异构体。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的代谢物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的药用产品。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的水合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的N-氧化物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的多晶型物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的晶体。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的前药。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体或前药中的任一者的组合。

在一个实施例中，本发明的方法包括给予式I-XIV的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式I的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式II的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式III的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式IV的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式V的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式VI的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式VII的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式VIII的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式IX的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式X的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式XI的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式XII的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式XIII的化合物。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予式XIV的化合物。

或者单独或呈药物组合物形式的本发明的化合物适用于：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期。

本发明的化合物提供优于类固醇雄激素治疗的重大进展，因为用这些化合物治疗乳癌将不会伴随有严重副作用、不便的给予模式或者高成本并且还具有口服生物可用性、缺乏与其他类固醇受体的交叉反应性以及长生物半衰期的优点。

在一个实施例中，本发明涉及治疗受试者的雄激素受体阳性乳癌。因此，本发明提供了以下各项的方法：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期；通过以下方式进行：向该受试者给予治疗有效量的本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或如在此所述的其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。

如在此定义的，术语“异构体”包括(但不限于)光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。如在此所用，术语“异构体”在此也可以被称为具有“异构体”的所有质量和特性的“对映异构体”。

在一个实施例中，本发明涵盖使用选择性雄激素受体调节剂的不同光学异构体。本领域的普通技术人员应了解，本发明的选择性雄激素受体调节剂包含至少一个手性中心。因此，用于本发明的方法的选择性雄激素受体调节剂可以光学活性或外消旋形式存在并且以这些形式分离。一些化合物还可以展现多晶型现象。应了解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其任何组合，该形式具有适用于治疗在此描述的雄激素相关病况的特性。在一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂是纯的(R)-异构体。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂是纯的(S)-异构体。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂是(R)和(S)异构体的混合物。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂是包括等量(R)和(S)异构体的外消旋混合物。本领域中众所周知如何制备光学活性形式(例如通过用再结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性起始物质合成、通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。

本发明包括本发明的化合物的“药学上可接受的盐”，它们可以通过本发明的化合物与一种酸或碱的反应产生。

本发明包括氨基取代的化合物与有机和无机酸(例如柠檬酸和盐酸)的药学上可接受的盐。本发明还包括在此描述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。药学上可接受药学上可接受的盐还可以通过用无机碱(例如氢氧化钠)处理而从酚类化合物制备。此外，酚类化合物的酯可以用脂肪族和芳香族羧酸制得，例如乙酸和苯甲酸酯。

式I-XIV的化合物的适合的药学上可接受的盐可以从一种无机酸或从一种有机酸制备。在一个实施例中，本发明的化合物的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫磺酸盐、硝酸盐、高硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、卤素取代的烷基磺酸盐、卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐以及硫氰酸盐。

在一个实施例中，本发明的化合物的有机盐的实例可以选自脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸以及磺酸类的有机酸，它们的实例是乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙烷磺酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖二酸盐、葡糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-氧基萘甲酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、单羧酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、8-氯茶碱盐、三卤乙酸盐、三乙基碘、三羧酸盐、十一烷酸盐以及戊酸盐。

在一个实施例中，这些盐可以通过常规方式形成，如通过使产物的游离碱或游离酸形式与一个或多个当量的适当酸或碱在盐不溶的溶剂或介质中或者在可在真空中或通过冷冻干燥去除的溶剂(如水)中反应来进行，或者通过使现有盐的离子与另一种离子或适合的离子交换树脂交换来进行。

本发明进一步包括选择性雄激素受体调节剂的衍生物。术语“衍生物”包括(但不限于)醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。另外，本发明进一步包括选择性雄激素受体调节剂的水合物。术语“水合物”包括(但不限于)半水合物、单水合物、二水合物、三水合物等。

本发明进一步包括选择性雄激素受体调节剂的代谢物。术语“代谢物”意指通过代谢或一种代谢过程由另一种物质产生的任何物质。

本发明进一步包括选择性雄激素受体调节剂的药用产品。术语“药用产品”意指如在此定义的适于药用的组合物(药物组合物)。

本发明进一步包括选择性雄激素受体调节剂的前药。术语“前药”意指可以通过如水解、酯化、去酯化、活化、盐形成等的反应在体内转化成生物活性剂的物质。

本发明进一步包括选择性雄激素受体调节剂的晶体。此外，本发明提供了选择性雄激素受体调节剂的多晶型物。术语“晶体”意指呈结晶状态的物质。术语“多晶型物”是指一种物质的一种具体结晶状态，具有具体的物理特性，如X射线衍射、IR光谱、熔点等。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患转移性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的转移性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患难治性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的难治性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患AR阳性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的AR阳性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的AR阳性难治性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的AR阳性转移性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患ER阳性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的ER阳性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的AR阳性转移性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患ER阳性难治性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的ER阳性难治性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患ER阳性转移性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的ER阳性转移性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在一个实施例中，ER阳性乳癌呈AR阳性。在另一个实施例中，ER阳性乳癌呈AR阴性。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患晚期乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的晚期乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的AR阳性和ER阳性难治性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患AR阳性和ER阴性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的AR阳性和ER阴性转移性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患三阴性乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的三阴性乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者的方法，包括以下步骤：以有效治疗受试者的SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移的方法，包括以下步骤：以有效治疗、预防、遏抑或抑制该受试者的癌转移的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于治疗和/或预防患病受试者的骨骼相关事件的方法，包括以下步骤：以有效治疗和/或预防受试者的骨骼相关事件的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于提高受试者的***的方法，包括以下步骤：以有效提高受试者的***的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

在本发明的另一个实施例中，提供一种用于改善受试者的生活质量的方法，包括以下步骤：以有效于受试者的生活质量的量向该受试者给予本发明的式I-XIV的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药用产品、水合物、N-氧化物、晶体、多晶型物、前药或其任何组合。在一个实施例中，受试者是女性受试者。在另一个实施例中，受试者是男性受试者。

取代基R在此被定义为一种烷基、卤烷基、二卤烷基、三卤烷基、CH₂F、CHF₂、CF₃、CF₂CF₃；芳基、苯基、卤素、烯基或羟基(OH)。

“烷基”是指饱和脂肪族烃，包括直链、分支链以及环状烷基。在一个实施例中，烷基具有1-12个碳。在另一个实施例中，烷基具有1-7个碳。在另一个实施例中，烷基具有1-6个碳。在另一个实施例中，烷基具有1-4个碳。烷基可以是未经取代的或经一个或多个选自以下各项的基团取代：卤素、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基以及硫代烷基。

“卤烷基”是指经一个或多个卤素原子(例如经F、Cl、Br或I)取代的如上所定义的烷基。

“芳基”是指具有至少一个碳环芳香族基团或杂环芳香族基团的芳香族基团，它可以是未经取代的或经一个或多个选自以下各项的基团取代：卤素、卤烷基、羟基、烷氧基羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基或硫基或硫代烷基。芳基环的非限制性实例是苯基、萘基、吡喃基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基等。

“羟基”是指OH基团。“烯基”是指具有至少一个碳碳双键的基团。卤基是指F、Cl、Br或I。

“芳基烷基”是指结合于芳基的烷基，其中烷基和芳基是如上所定义。芳烷基的一个实例是苯甲基。

选择性雄激素受体调节剂的生物活性

在此提供的选择性雄激素受体调节剂是一类新的化合物，这些化合物遏抑AR阳性乳癌的生长。本发明的这些化合物对雄激素受体具有非类固醇配体的组织选择性肌同化活性概况。此外，本发明的这些化合物是非可芳香化、非雄性化的，并且通常不与ER和PR具有交叉反应。另外，在一个实施例中，本发明的选择性雄激素受体调节剂(SARM)对因同化作用而经历化学疗法的难治性乳癌患者是有益的。

如在此预期，本发明的被恰当取代的选择性雄激素受体调节剂适用于：a)治疗罹患乳癌的受试者；b)治疗罹患转移性乳癌的受试者；c)治疗罹患难治性乳癌的受试者；d)治疗罹患AR阳性乳癌的受试者；e)治疗罹患AR阳性难治性乳癌的受试者；f)治疗罹患AR阳性转移性乳癌的受试者；g)治疗罹患AR阳性和ER阳性乳癌的受试者；h)治疗罹患表达或不表达ER、PR和/或HER2的AR阳性乳癌的受试者；i)治疗罹患三阴性乳癌的受试者；j)治疗罹患晚期乳癌的受试者；k)治疗罹患SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和/或氟维司群治疗已失败的乳癌的受试者；l)治疗罹患ER阳性乳癌的受试者；m)治疗、预防、遏抑或抑制罹患乳癌的受试者的癌转移；n)延长患有乳癌的受试者的生存期；o)减缓受试者的乳癌进展；和/或p)延长患有乳癌的受试者的无进展生存期。

在一个实施例中，“难治性乳癌”是尚未响应于治疗的乳癌。在另一个实施例中，“难治性乳癌”是对治疗具有抗性的乳癌。在一个实施例中，难治性乳癌是难治性转移性乳癌。在一个实施例中，难治性乳癌尚未响应于使用蒽环霉素、紫杉烷、卡培他滨、依沙比酮、SERM(他莫昔芬、托瑞米芬)、芳香酶抑制剂、曲妥珠单抗(赫塞汀、阿多-曲妥珠单抗恩他新)、帕妥珠单抗(佩尔热塔)、拉帕替尼、依西美坦(阿诺新)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)、氟维司群或其任何组合的治疗。

在一个实施例中，“三阴性乳癌”通过缺乏***、孕酮以及ErbB2(也称为人类表皮生长因子受体2(HER2))受体的表达来定义。这一亚群占所有乳癌类型的15％。这一亚型的乳癌被临床地表征为更具侵略性并且更少响应于标准治疗并且与更差的整体患者预后有关。

在一个实施例中，本发明的方法是针对治疗罹患AR阳性乳癌的受试者，与等级、阶段或先前治疗无关。

在一个实施例中，本发明的方法是针对乳癌的第一、第二、第三或第四线疗法。一种第一线疗法是指被推荐用于一种疾病、征象或症状的初始治疗的一种医学疗法。一种第二线疗法疗法是在初始治疗(第一线疗法)并不起作用或停止起作用时给予的。第三线疗法是在初始治疗(第一线疗法)和后续治疗(第二线疗法)均并不起作用或停止起作用等时给予的。

如在此所用，“激酶”是催化磷酸酯基从一个供体(如ADP或ATP)转移到一个接受体的酶的群组。在一个实施例中，磷酸化通过改变酶活性、细胞位置或与其他蛋白激酶缔合来引起目标蛋白(底物)的功能变化。激酶调节大部分细胞路径，尤其是涉及信号转导的那些。在一个实施例中，失调的激酶活性是疾病(特别是癌症)的一个常见病因，其中激酶调节会控制细胞生长、移动以及死亡的许多方面。在一个实施例中，抑制特定激酶的药物被用于治疗激酶相关疾病，包括癌症。在一个实施例中，HER2阳性乳癌对HER2激酶抑制剂(例如曲妥珠单抗和拉帕替尼)敏感并且总体上被用于转移性疾病。然而，一些乳癌对HER2激酶抑制剂治疗是难治性的。

如在此所用，胞外信号传导分子的受体被统称为“细胞信号传导受体”。许多细胞信号传导受体是细胞表面上的跨膜蛋白；在它们结合一个胞外信号传导分子(即，一个配体)时，它们变得激活以便产生会改变细胞行为的胞内信号级联。相比之下，在一些情况下，受体在细胞内部，并且信号传导配体必须进入细胞以将它们激活；这些信号传导分子因此必须足够小并且是疏水性的以跨细胞质膜扩散。

类固醇激素是小疏水性分子的一个实例，它们直接跨目标细胞质膜扩散并且结合于胞内细胞信号传导受体。这些受体结构地相关并且构成胞内受体超家族(或类固醇激素受体超家族)。类固醇激素受体包括(但不限于)孕酮受体、***受体、雄激素受体、糖皮质激素受体以及盐皮质激素受体。在一个实施例中，本发明是针对雄激素受体。在一个实施例中，本发明是针对雄激素受体激动剂。在一个实施例中，本发明是针对孕酮受体。在一个实施例中，本发明是针对孕酮受体拮抗剂。

除配体结合于受体之外，受体还可以被阻断以防止配体结合。当一种物质结合于一个受体时，该物质的三维结构以球窝式构型配适到由该受体的三维结构形成的一个间隙中。球越好地配适到窝中，它就被越紧地固持。这种现象被称为亲和力。如果一种物质的亲和力大于原始激素，那么它将与该激素竞争并且更频繁地结合该结合位点。一旦结合，信号就可以通过受体发送到细胞中，引起细胞以一些方式响应。这被称为激活。在激活时，激活的受体接着直接调节特定基因的转录。但是，该物质和该受体可以除具有亲和力外还具有某些属性以便激活该细胞。物质的原子与受体的原子之间的化学键可形成。在一些情况下，这会引起受体构型的变化，该变化足以开始激活过程(称为信号转导)。

在一个实施例中，本发明的化合物抑制会经由对AR的作用促进乳癌发展的基因的肿瘤内表达以及路径。在一个实施例中，本发明的化合物抑制Muc1、SLUG、VCAM1、SPARC或MMP2或其任何组合的肿瘤内表达。在另一个实施例中，化合物VIII抑制会促进乳癌的基因表达。

在一个实施例中，受体拮抗剂是一种结合受体并且使这些受体失活的物质。在一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂是一种展现体内组织选择性的分子，与在雄激素组织中相比以更大程度激活合成代谢(肌肉、骨等)组织中雄激素受体(AR)的信号传导活性。因此，在一个实施例中，本发明的选择性雄激素受体调节剂适用于结合并且激活类固醇激素受体。在一个实施例中，本发明的SARM化合物是一种结合雄激素受体的激动剂。在另一个实施例中，化合物对雄激素受体具有高亲和力。

确定本发明的化合物是否是AR激动剂或拮抗剂的测定是本领域的普通技术人员所熟知的。举例来说，AR激动活性可以通过以下方式确定：监测选择性雄激素受体调节剂在去势动物中维持和/或刺激含有AR的雄激素组织(如***和精囊)的生长，如通过重量测量。AR拮抗活性可以通过以下方式确定：监测选择性雄激素受体调节剂在完好动物中抑制含有AR的组织的生长或在去势动物中抵消睾酮作用的能力。

雄激素受体(AR)是任何物种(例如哺乳动物)的雄激素受体。在一个实施例中，雄激素受体是人类的雄激素受体。因此，在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂可逆地结合于人类的雄激素受体。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂可逆地结合于一种哺乳动物的雄激素受体。

如在此预期，术语“选择性雄激素受体调节剂”(SARM)在一个实施例中是指展现体内组织选择性的分子，与在雄激素组织中相比以更大程度激活合成代谢(肌肉、骨等)组织中雄激素受体的信号传导活性。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂选择性结合雄激素受体。在另一个实施例中，选择性雄激素受体调节剂选择性地影响经由雄激素受体的信号传导。在一个实施例中，SARM是一种部分激动剂。在一个实施例中，SARM是一种组织选择性激动剂，或在一些实施例中是一种组织选择性拮抗剂。

在一个实施例中，本发明的SARM以组织依赖性方式对雄激素受体发挥其作用。在一个实施例中，本发明的SARM将具有相对于AR的IC₅₀或EC₅₀，如使用如本领域中已知或在其他实施例中如在此所述的AR反式激活测定所确定的。

在一些实施例中，术语“IC₅₀”是指将目标(例如AR)的活性减小到最大水平的一半时的SARM的浓度。

在一些实施例中，术语“EC₅₀”是指产生最大作用的一半时的SARM的浓度。

举例来说，使用反式激活测定，图5展示本发明的化合物在经AR转染的MDA-MB-231细胞中展现AR激动剂活性。

如在此定义的，“接触”意指本发明的选择性雄激素受体调节剂被引入到处于一个试管、烧瓶、组织培养物、芯片、阵列、培养板、微量培养板、毛细管等中的含有酶的样品中，并且在足以允许选择性雄激素受体调节剂结合于受体的温度和时间下孵育。用于使样品与选择性雄激素受体调节剂或其他特定结合组分接触的方法是本领域的普通技术人员已知的，并且可以取决于待运作的测定方案类型加以选择。孵育方法也是标准的并且是本领域的普通技术人员已知的。

在另一个实施例中，术语“接触”意指本发明的选择性雄激素受体调节剂被引入到接受治疗的受试者中，并且允许选择性雄激素受体调节剂与雄激素受体在体内接触。

如在此所用，术语“治疗”包括预防性以及病症缓和性治疗。如在此所用，术语“减少”、“遏抑”以及“抑制”具有其通常理解的减轻或减少的含义。如在此所用，术语“进展”意指范围或严重度增加、发展、增长或变得更糟。如在此所用，术语“复发”意指疾病在缓解之后重新发作。如在此所用，术语“延缓”意指停止、阻碍、放缓、推迟、阻挡或延后。如在此所用，术语“癌转移”是指疾病从一个器官或其部分转移到不与其直接连接的另一个器官。癌转移可以例如由于恶性细胞从一个器官(例如***)转移到其他器官而发生。

在一个实施例中，“治疗”是指使肿瘤生长减少75％，如实例8中所证实。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤生长减少至少75％。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤生长减少至少50％。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤生长减少至少25％。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤生长减少50％-100％。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤生长减少70％-80％。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤生长减少25％-125％。

在另一个实施例中，“治疗”是指使肿瘤重量减小50％，如实例8中所证实。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤重量减小至少50％。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤重量减小至少40％。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤重量减小至少30％。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤重量减小至少20％。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤生长减小25％-75％。在另一个实施例中，治疗是指使肿瘤生长减小25％-100％。

如在此所用，术语“给予”是指使受试者与本发明的化合物接触。如在此所用，给予可以在体外(即在试管中)或在体内(即活的生物体(例如人类)的细胞或组织中)完成。在一个实施例中，本发明涵盖向受试者给予本发明的化合物。

在一个实施例中，一周一次向受试者给予本发明的化合物。在另一个实施例中，一周两次向受试者给予本发明的化合物。在另一个实施例中，一周三次向受试者给予本发明的化合物。在另一个实施例中，一周四次向受试者给予本发明的化合物。在另一个实施例中，一周五次向受试者给予本发明的化合物。在另一个实施例中，每天向受试者给予本发明的化合物。在另一个实施例中，每周向受试者给予本发明的化合物。在另一个实施例中，每两周向受试者给予本发明的化合物。在另一个实施例中，每月向受试者给予本发明的化合物。

在一个实施例中，本发明的方法包括给予一种选择性雄激素受体调节剂作为唯一的活性成分。然而，本发明的范围内也涵盖用于激素疗法、用于治疗乳癌、用于延缓乳癌进展以及用于预防和治疗乳癌复发和/或乳癌转移的方法，这些方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与一种或多种治疗剂的组合。这些药剂包括(但不限于)：选择性***受体调节剂(SERM)、选择性***受体下调剂(氟维司群)、HER2抑制剂(拉帕替尼、曲妥珠单抗)、贝伐单抗、化学治疗剂、紫杉烷、蒽环霉素、埃博霉素、LHRH类似物、可逆抗雄激素、抗***、抗癌药物、5-α还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂(依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、伏罗唑、福美司坦、法屈唑)、孕酮、经由其他核激素受体起效的药剂(如孕酮和***受体)、***、孕酮、PDE5抑制剂、阿朴***、双膦酸盐、生长因子抑制剂(如抑制VEGF、IGF等的那些)、或一或多种另外的选择性雄激素受体调节剂(SARM)。

可以与本发明的选择性雄激素受体调节剂化合物组合给予的另外的治疗剂包括(但不限于)：Abitrexate(R)(甲氨蝶呤)、白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)(太平洋紫杉醇白蛋白稳定的纳米粒子配制品)、阿多-曲妥珠单抗恩他新、阿德力霉素PFS(阿霉素盐酸盐)、阿德力霉素RDF(阿霉素盐酸盐)、Adrucil(氟脲嘧啶)、癌伏妥(Afinitor)(依维莫司)、阿那曲唑、阿纳托唑(Arimidex)(阿那曲唑)、阿诺新(依西美坦)、卡培他滨、Clafen(环磷酰胺)、环磷酰胺、癌得星(Cytoxan)(环磷酰胺)、多西他赛、阿霉素盐酸盐、Efudex(氟脲嘧啶)、表阿霉素(Ellence)(表柔比星盐酸盐)、表柔比星盐酸盐、依维莫司、依西美坦、法乐通(Fareston)(托瑞米芬)、法洛德(Faslodex)(氟维司群)、弗隆(Femara)(来曲唑)、Fluoroplex(氟脲嘧啶)、氟脲嘧啶、菲林(Folex)(甲氨蝶呤)、菲林(Folex)PFS(甲氨蝶呤)、氟维司群、吉西他滨盐酸盐、健择(Gemzar)(吉西他滨盐酸盐)、赫塞汀(曲妥珠单抗)、依沙比酮、伊沙匹隆(依沙比酮)、拉帕替尼二甲苯磺酸盐、来曲唑、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、Mexate(甲氨蝶呤)、Mexate-AQ(甲氨蝶呤)、Neosar(环磷酰胺)、诺瓦得士(Nolvadex)(他莫昔芬柠檬酸盐)、太平洋紫杉醇、太平洋紫杉醇白蛋白稳定的纳米粒子配制品、佩尔热塔(帕妥珠单抗)、帕妥珠单抗、亚莫昔芬柠檬酸盐、紫杉醇(Taxol)(太平洋紫杉醇)、泰索帝(Taxotere)(多西他赛)、曲妥珠单抗、托瑞米芬、泰克博(Tykerb)(拉帕替尼二甲苯磺酸盐)、希罗达(Xeloda)(卡培他滨)。

因此，在一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与选择性***受体调节剂的组合。因此，在一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与选择性***受体下调剂(氟维司群)的组合。因此，在一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与HER2抑制剂(拉帕替尼、曲妥珠单抗)的组合。因此，在一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与VEGF-A抑制剂(贝伐单抗)的组合。因此，在一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与化学治疗剂的组合。在一个实施例中，化学治疗剂是紫杉烷。在另一个实施例中，化学治疗剂是蒽环霉素。在一个实施例中，化学治疗剂是埃坡霉素(依沙比酮)。因此，在一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与LHRH类似物的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与可逆抗雄激素的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与抗***的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与抗癌药物的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与5-α还原酶抑制剂的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与芳香酶抑制剂的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与孕激素的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与经由其他核激素受体起效的药剂的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与选择性***受体调节剂(SERM)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与孕激素或抗孕激素的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予选择性雄激素受体调节剂与***的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与PDE5抑制剂的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与阿朴***的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与双膦酸盐的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与生长因子抑制剂的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与一种或多种另外的选择性雄激素受体调节剂(SARM)的组合。

在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与Abitrexate(甲氨蝶呤)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)(太平洋紫杉醇白蛋白稳定的纳米粒子配制品)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与阿多-曲妥珠单抗恩他新的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与阿德力霉素PFS(阿霉素盐酸盐)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与阿德力霉素RDF(阿霉素盐酸盐)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与Adrucil(氟脲嘧啶)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与癌伏妥(依维莫司)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与阿那曲唑的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与阿纳托唑(阿那曲唑)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与阿诺新(依西美坦)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与卡培他滨的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与Clafen(环磷酰胺)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与环磷酰胺的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与癌得星(环磷酰胺)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与多西他赛的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与阿霉素盐酸盐的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与Efudex(氟脲嘧啶)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与表阿霉素(表柔比星盐酸盐)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与表柔比星盐酸盐的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与依维莫司的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与依西美坦的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与法乐通(托瑞米芬)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与法洛德(氟维司群)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与弗隆(来曲唑)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与Fluoroplex(氟脲嘧啶)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与氟脲嘧啶的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与菲林(甲氨蝶呤)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与菲林PFS(甲氨蝶呤)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与氟维司群的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与吉西他滨盐酸盐的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与健择(吉西他滨盐酸盐)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与赫塞汀(曲妥珠单抗)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与依沙比酮的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与伊沙匹隆(依沙比酮)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与拉帕替尼二甲苯磺酸盐的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与来曲唑的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与甲氨蝶呤的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与Mexate(甲氨蝶呤)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与Mexate-AQ(甲氨蝶呤)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与Neosar(环磷酰胺)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与诺瓦得士(他莫昔芬柠檬酸盐)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与太平洋紫杉醇的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与太平洋紫杉醇白蛋白稳定的纳米粒子配制品的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与佩尔热塔(帕妥珠单抗)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与帕妥珠单抗的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与他莫昔芬柠檬酸盐的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与紫杉醇(Taxol)(太平洋紫杉醇)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与泰索帝(多西他赛)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与曲妥珠单抗的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与托瑞米芬的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与泰克博(拉帕替尼二甲苯磺酸盐)的组合。在另一个实施例中，本发明的方法包括给予本发明的选择性雄激素受体调节剂与希罗达(卡培他滨)的组合。

在一个实施例中，本发明的方法包括给予一种药物组合物(或药物制剂，在此可互换地使用)，该药物组合物包括本发明的选择性雄激素受体调节剂和/或其类似物、衍生物、异构体、代谢物、药用产品、水合物、N-氧化物、多晶型物、晶体、前药或其任何组合；以及一种适合的载体或稀释剂。

药物组合物：

如在此所用，“药物组合物”意指治疗有效量的选择性雄激素受体调节剂以及适合的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体。如在此所用的“治疗有效量”是指为既定病况和给予方案提供治疗作用的量。这类组合物是液体或者经冻干或以其他方式干燥的配制品，并且包括不同缓冲内含物(例如Tris-HCI、乙酸盐、磷酸盐)、pH以及离子强度的稀释剂、防止吸收到表面上的添加剂(如白蛋白或明胶)、清洁剂(例如吐温20、吐温80、普朗尼克F68、胆酸盐)、增溶剂(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇、对羟苯甲酸酯)、填充物质或张力调节剂(例如乳糖、甘露糖醇)、聚合物(如聚乙二醇)与蛋白质共价附接的、与金属离子络合、或将物质结合到聚合化合物(如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等)的微粒制剂之中或之上或结合到脂质体上、微乳液、胶束、单层或多层囊泡、红细胞血影或原生质球状体)。这类组合物将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。控制或持续释放组合物包括亲脂性储槽(例如脂肪酸、蜡、油类)中的配制品。

本发明还包括包覆有聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)的微粒组合物。本发明的组合物的其他实施例并有微粒形式保护性涂层、蛋白酶抑制剂或穿透增强剂以用于不同给予途径，包括肠胃外、经肺、经鼻以及经口。在一个实施例中，药物组合物是肠胃外、癌旁、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、脑室内、***内、颅内以及肿瘤内给予的。

此外，如在此所用，“药学上可接受的载体”是本领域的普通技术人员所熟知的并且包括(但不限于)0.01-0.1M以及优选0.05M磷酸盐缓冲液或约0.8％盐水。另外，这类药学上可接受的载体可以是水性或非水性溶液、悬浮液以及乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油的植物油以及如油酸乙酯的可注射有机酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和经缓冲的介质。

肠胃外媒剂包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖以及氯化钠、乳酸林格氏溶液以及不挥发性油。静脉内媒剂包括流体和营养补充剂、电解质补充剂(如基于林格氏右旋糖的那些)等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂以及惰性气体等。

控制或持续释放组合物包括亲脂性储槽(例如脂肪酸、蜡、油类)中的配制品。本发明还包括微粒状组合物，其包覆有聚合物(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)，并且化合物与针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体偶合或与组织特异性受体的配体偶合。

本发明的组合物的其他实施例结合微粒形式、保护性涂层、蛋白酶抑制剂或穿透增强剂以用于不同给予途径，包括肠胃外、经肺、经鼻以及经口。

已知通过共价附接水溶性聚合物(如聚乙二醇、聚乙二醇与聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸)改性的化合物在静脉内注射之后与相应未改性的化合物相比会展现实质上更长的血液半衰期(阿布丘夫斯基(Abuchowski)等人，1981；纽马克(Newmark)等人，1982；以及凯特(Katre)等人，1987)。这类改性还可以增加化合物在水溶液中的溶解度，消除聚集，增强化合物的物理和化学稳定性，并且极大地降低化合物的免疫原性和反应性。因此，所希望的体内生物活性可以通过与未改性的化合物相比更低频率或以更低剂量给予这类聚合物-化合物诱导物(abduct)来获得。

在又另一个实施例中，药物组合物可以在控制释放系统中递送。举例来说，药剂可以使用静脉内输注、可植入渗透泵、经皮贴片、脂质体或其他给予模式给予。在一个实施例中，可以使用泵(参见兰格(Langer)，前述；塞夫顿(Sefton)，《生物医学工程评论综述》(CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.)14:201(1987)；布克沃德(Buchwald)等人，《手术》(Surgery)88:507(1980)；索德克(Saudek)等人，《新英格兰医学杂志》(N.Engl.J.Med.)321:574(1989)。在另一个实施例中，可以使用聚合材料。在又另一个实施例中，控制释放系统可以接近治疗目标(即，脑)置放，由此仅需要一部分全身剂量(参见例如古德森(Goodson)，《控制释放的医学应用》(Medical Applications of Controlled Release)，前述，第2卷，第115-138页(1984)。其他控制释放系统论述在兰格的综述(《科学》(Science)249:1527-1533(1990)中。

药物制剂可以仅包括选择性雄激素受体调节剂，或可以进一步包括药学上可接受的载体，并且可以呈固体或液体形式，如片剂、粉末、胶囊、丸剂、溶液、悬浮液、酏剂、乳液、凝胶、乳膏或栓剂，包括直肠和尿道栓剂。药学上可接受药学上可接受的载体包括树胶、淀粉、糖、纤维素物质以及其混合物。含有选择性雄激素受体调节剂的药物制剂可以通过例如皮下植入丸剂来给予受试者；在另一个实施例中，丸剂提供了选择性雄激素受体调节剂在一段时间内的控制释放。制剂还可以通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂、经口给予液体或固体制剂或通过局部涂敷来给予。给予投与还可以通过使用直肠栓剂或尿道栓剂来实现。

本发明的药物制剂可以通过已知的溶解、混合、粒化或片剂形成工艺制备。对于经口给予，选择性雄激素受体调节剂或其生理学上耐受的衍生物(如盐、酯、N-氧化物等)与为此目的惯用的添加剂(如媒剂、稳定剂或惰性稀释剂)混合，并且通过惯用方法转化成适合形式以便给予，如片剂、包衣片剂、硬或软明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液。适合的惰性媒剂的实例是常规片剂基质(如乳糖、蔗糖或玉米淀粉)与粘合剂(如***胶、玉米淀粉、明胶)、与崩解剂(如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸)或与润滑剂(如硬脂酸或硬脂酸镁)的组合。

适合的油性媒剂或溶剂的实例是植物或动物油，如葵花油或鱼肝油。制剂可以按干燥和按湿润颗粒两种形式实现。对于肠胃外给予(皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)，选择性雄激素受体调节剂或其生理学上耐受的衍生物(如盐、酯、N-氧化物等)被转化成溶液、悬浮液或乳液，必要时伴以惯用并且适于这一目的的物质(例如增溶剂或其他助剂)。实例是无菌液体(如水和油)，加入或不加入表面活性剂和其他药学上可接受的佐剂。示意性油为石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油或矿物油。一般来说，水、生理盐水、右旋糖和相关糖水溶液以及如丙二醇或聚乙二醇的二醇是优选的液体载体，尤其对于可注射溶液来说。

包含活性组分的药物组合物的制备在本领域中是被充分了解的。这类组合物可以按递送到鼻咽的活性组分的气溶胶形式或按可注射剂形式(或者呈液体溶液形式或者呈悬浮液形式)制备；然而，也可以制备适于注射前液体的溶液或悬浮液的固体形式。制剂也可以被乳化。活性治疗成分通常与药学上可接受的并且与活性成分相容的赋形剂混合。适合的赋形剂是例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等或其任何组合。

另外，组合物可以包含增强活性成分有效性的微量辅助物质，如润湿或乳化剂、pH缓冲剂。

活性组分可以按中和的药学上可接受的盐形式配制到组合物中。药学上可接受药学上可接受的盐包括酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)，这些酸加成盐是与无机酸(如盐酸或磷酸)或有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等)形成的。由游离羧基形成的盐也可以来源于无机碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)和有机碱(如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等)。

对于使用例如乳膏、凝胶、滴剂等局部给予到身体表面，选择性雄激素受体调节剂或其生理学上耐受的衍生物(如盐、酯、N-氧化物等)以有或没有药物载体的生理学上可接受的稀释剂中的溶液、悬浮液或乳液形式制备和涂敷。

在另一个实施例中，活性化合物可以按囊泡、具体来说脂质体形式递送(参看兰格，《科学》249:1527-1533(1990)；特里特(Treat)等人，《传染性疾病和癌症的疗法中的脂质体》(Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer)，洛佩斯-贝雷斯坦(Lopez-Berestein)和菲德勒(Fidler)(编)，利斯(Liss)，纽约，第353-365页(1989)；洛佩斯-贝雷斯坦，同书，第317-327页；总体上参看同书)。

对于在药物中使用，选择性雄激素受体调节剂的盐将是药学上可接受的盐。然而，其他盐可以适用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物的适合的药学上可接受的盐包括酸加成盐，这些酸加成盐可能例如通过将本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸(如盐酸、硫酸、甲烷磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)的溶液混合来形成的。

在一个实施例中，术语“约”是指离所指示的数字或数字范围在0.0001％-5％之间的偏差。在一个实施例中，术语“约”是指离所指示的数字或数字范围在1％-10％之间的偏差。在一个实施例中，术语“约”是指离所指示的数字或数字范围最多25％的偏差。

在一些实施例中，术语“包括”或其语法形式是指包括所指示的活性剂(如本发明的化合物)以及包括其他活性剂和如制药工业中已知的药学上可接受的载体、赋形剂、润滑剂、稳定剂等。在一些实施例中，术语“主要由…组成”是指唯一的活性成分是所指示的活性成分的组合物，然而，可以包括用于对配制品进行稳定、保存等但不直接涉及所指示的活性成分的治疗作用的其他化合物。在一些实施例中，术语“主要由…组成”可能指经由不同于所指示的活性成分的机制的机制发挥治疗作用的组分。在一些实施例中，术语“主要由…组成”可能指发挥治疗作用并且属于不同于所指示的活性成分的化合物类别的化合物类别的组分。在一些实施例中，术语“主要由…组成”可能指发挥治疗作用并且属于不同于所指示的活性成分的化合物类别的化合物类别的组分，这些组分经由例如不同作用机制起效并且代表本发明的一个实施例，组合物中存在的包含T细胞表位的多肽可以特异性地与包含B细胞表位的多肽组合。在一些实施例中，术语“主要由…组成”可能指促进活性成分释放的组分。在一些实施例中，术语“组成”是指包含活性成分和一种药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。

此外，如在此所用，术语“包括”旨在意指包括所列举的要素但并不排除可能是任选的其他要素的系统。短语“主要由…组成”意指包括所列举的要素但排除可能对方法的性能具有必需的显著作用的其他要素的方法。“由...组成”应由此意指排除超过痕量的其他要素。由这些过渡术语中的每一者定义的实施例是在本发明的范围内。

在一个实施例中，本发明提供组合制剂。在一个实施例中，术语“组合制剂”尤其定义“多部分试剂盒”，其含义在于如上文所定义的组合搭配物可以独立地给予或通过使用与突出量的组合搭配物的不同固定组合(即同步、同时、单独地或依序)而给予。在一些实施例中，多部分试剂盒的各部分进而可以例如同步给予或按时间顺序错开，也就是说对于多部分试剂盒的任一部分在不同时间点并且时间间隔相等或不同。在一些实施例中，组合搭配物的总量的比率可以在组合制剂中给予。在一个实施例中，如本领域的普通技术人员可以容易进行，组合制剂可以变化例如以便应对待治疗的患者亚群的需要或单一患者的需要，所述不同需要可以是由于具体疾病、疾病严重程度、年龄、性别或体重所致。

在一个实施例中，术语“一个(种)(a或one或an)”是指至少一个(种)。在一个实施例中，短语“两个或更多个”可能具有将适合具体目的的任何名目。在一个实施例中，“约”可以包括离所指示的术语+1％、或在一些实施例中-1％、或在一些实施例中±2.5％、或在一些实施例中±5％、或在一些实施例中±7.5％、或在一些实施例中±10％、或在一些实施例中±15％、或在一些实施例中±20％、或在一些实施例中±25％的偏差。

为了更全面说明本发明的优选实施例，呈现以下实例。然而，这些实例决不应被理解为限制本发明的广泛范围。

实验详情部分

一般实验方法

细胞生长条件

HCC 1937、HCC 1954、HCC 38、T47D-Kbluc、MDA-MB-453以及MDA-MB-231生长在补充有10％胎牛血清(FBS)的含有2mM L-谷氨酰胺的RPMI-1640培养基中。在5％CO₂/95％空气潮湿气氛中在37℃下维持细胞。

磺酰罗丹明B(SRB)测定

SRB测定用于在细胞毒性实验期间确定细胞数目。使用以下方案：

1.细胞用0.25％胰蛋白酶分离。

2.实验培养物在96孔微量滴定板(200μL生长培养基/孔；1,000-200,000个细胞/孔)中培养。

3.培养物用50μL 50％TCA(4℃)固定。(关于详情参见细胞固定方案)。

4.固定的细胞用于1％乙酸中的50μL 0.4％(wt/vol)SRB染色10分钟。

5.将SRB去除，并且用1％乙酸快速*冲洗培养物5次以去除未结合的染料。

6.将培养物风干过夜直到无可见水分。

7.细胞蛋白结合的SRB用200μL未缓冲的Tris碱(10mM，pH 10.5)在摇荡平台振荡器上溶解30分钟。

8.在540nm下读取吸光度。

*快速执行冲洗过程以防止蛋白结合的SRB的解吸附

**通过在水槽上方急剧抖动培养板来彻底去除残余的洗涤溶液。

固定附着到塑料基底上的细胞

以下方案用于固定细胞：

a.将50μl 50％TCA(4℃)轻轻地层铺在每一孔中的生长培养基顶部上以制得最终10％的TCA浓度。

b.将培养物在4℃下孵育1小时。

c.培养物用自来水洗涤5次以去除TCA、生长培养基、低分子量代谢物以及血清蛋白。

d.将培养板风干直到无可见水分。

实例1

式IX对表达雄激素受体的不同乳癌细胞系的生长的作用

材料和方法：

MDA-MB-231和HCC-38三阴性乳癌细胞被用于分析不同化合物的生长作用。

MDA-MB-231和HCC-38三阴性乳癌细胞经含有LacZ(阴性对照)或AR的200μL或500μL腺病毒感染，并且用不同的AR配体(激动剂：DHT和式IX，和拮抗剂：比卡鲁胺)或与式IX结构类似的非AR结合剂(式IX的R-对映异构体)处理。将细胞在活性炭处理的FBS(图1C、1E、1G以及1I；2C、2E以及2G)或完全血清(图1D、1F、1H以及1J；2D、2F以及2H)中处理3天，固定并且用磺酰罗丹明蓝(SRB)染色以测量细胞活性。计算IC₅₀值

结果：

经AR或LacZ感染的细胞中的AR的表达使用蛋白质印迹法评估(图1A和图2A)。

仅AR激动剂DHT以及式IX抑制MDA-MB-231和HCC-38三阴性乳癌细胞生长(图1C、1D、1E、1F和图2C、2D、2E以及2F)。仅在AR存在下观察到这种抑制(比较w/lacZ和w/AR)。对于DHT和式IX在AR阳性细胞中的IC₅₀值呈现在图1B和图2B中。

实例2

式IX对生长的作用的逆转

材料和方法：

为了确定在DHT和式IX下在AR阳性细胞中观察到的生长抑制是否是AR依赖性的，MDA-MB-231细胞经含有LacZ(阴性对照)或AR的腺病毒感染并且用AR激动剂DHT或式IX在存在或不存在AR拮抗剂比卡鲁胺的情况下处理。将细胞在活性炭处理的FBS(图3A和3C)或完全血清(图3B和3D)中处理3天，固定并且用磺酰罗丹明蓝(SRB)染色以测量细胞活性。计算IC₅₀值。

结果：

DHT和式IX均需要AR来抑制MDA-MB-231细胞生长，如通过在比卡鲁胺存在下减弱的生长抑制性作用所证实(图3A、3B、3C、3D)。对于DHT和式IX在经或不经比卡鲁胺预处理的AR阳性细胞中的IC₅₀值呈现在图3E中。

实例3

AR配体对乳癌细胞生长的作用

材料和方法：

为了确定是否所有AR配体均抑制三阴性乳癌细胞的生长，MDA-MB-231细胞经含有LacZ或AR的腺病毒感染并且用不同的AR配体(激动剂：DHT、式VIII、式IX、式X、式XIII、式XIV；拮抗剂：比卡鲁胺)和非AR结合剂(式IX的R-对映异构体)处理。将细胞在活性炭处理的FBS(图4A、4C、4E、4G、4I、4K、4M以及4O)或完全血清(4B、4D、4F、4H、4J、4L、4N以及4P)中处理3天，固定并且用磺酰罗丹明蓝(SRB)染色以测量细胞活性。计算乳癌细胞中的抗增殖IC₅₀值，并且将这些值与在HEK-293细胞中产生的反式激活值(即，EC₅₀(激动剂)和IC₅₀(拮抗剂)值)相比。乳癌细胞中这些分子在乳癌细胞中的生长调节特性与在HEK-293细胞中获得的反式激活值相当。

结果：

仅AR激动剂抑制MDA-MB-231细胞的生长(图4A-4B、4E-4H以及4K-4P)，并且这些配体的生长抑制潜力随着其在HEK-293细胞中观察到的激动活性等级排序(图4Q)。

实例14同样展示了AR激动剂抑制经AR稳定转染的MDA-MB-231细胞的增殖。

实例4

乳癌细胞中的AR反式激活测定

材料和方法：

为了确保诱发生长抑制性特性的配体是MDA-MB-231细胞中的激动剂，在MDA-MB-231细胞中进行AR反式激活测定。尽管AR反式激活测定是在HEK-293细胞中进行的，但配体充当激动剂或拮抗剂的能力取决于细胞微环境。因此，MDA-MB-231细胞使用脂染胺经AR、GRE-LUC以及CMV-LUC作为归一化对照转染。在转染后24h处理细胞，并且在转染后48h进行荧光素酶测定。

结果：

图5展示诱发抗增殖活性的所有AR配体均是经AR转染的MDA-MB-231细胞中的激动剂，并且它们的激动剂和生长抑制特性相比良好。换句话说，生长抑制性配体是经AR转染的MDA-MB-231细胞中的AR激动剂。

实例5

对表达***受体的乳癌细胞中的生长抑制性作用的分析

材料和方法：

为了确保MDA-MB-231细胞中的生长抑制性作用对AR是选择性的，并且为了确定配体依赖性生长抑制性作用是AR所独有的，并且还为了确保这些作用不是腺病毒感染的假象，MDA-MB-231三阴性乳癌细胞经ER-α或ER-β腺病毒构建体感染，并且用ER激动剂：***(E2)或ER拮抗剂：ICI182,780(ICI)在活性炭处理的血清(图6C)或完全血清(图6D和6E)中处理3天。将细胞固定并且用磺酰罗丹明蓝(SRB)染色以测量细胞活性。ER在感染的细胞中的表达使用蛋白质印迹法评估。

结果：

图6A-6B示出在转染之后MDA-MB-231细胞中存在或不存在ERα或ERβ。

图6C-6E示出ER-α或ER-β在MDA-MB-231细胞中的过度表达未能在ER激动剂或者拮抗剂的存在下促进生长抑制。因此，在MDA-MB-231细胞中观察到的生长抑制性作用对AR和AR激动剂的存在是选择性的。

实例6

AR激动剂对乳癌细胞的形态的作用

材料和方法：

MDA-MB-231细胞使用慢病毒经AR稳定转染。在转染之后，细胞用经指示的浓度的DHT或比卡鲁胺处理3天。活细胞使用光学显微镜观测并且拍照。细胞在同一放大倍率下和在同一显微镜条件下成像。

结果：

图7示出DHT将MDA-MB-231细胞的形态改变成更多锚着依赖性和分化的细胞，指示激动剂结合的表达AR的乳癌细胞将具有更少的侵入性和迁移性特性(例如不大可能转移)。

DHT和多种SARM改变了AR阳性MDA-MB-231细胞的形态。MDA-MB-231细胞使用慢病毒经AR稳定转染，并且用经指示的浓度的媒剂或AR激动剂处理。在3天孵育结束时，细胞在显微镜(40×)下成像。

DHT和多种SARM(而非AR拮抗剂、比卡鲁胺(数据未示出)或式IX的非活性异构体)将细胞的形态改变成更多锚着依赖性表型。(图12)。

实例7

式VIII与其他核激素受体的交叉反应性

为了确定本发明的化合物是否影响其他核激素受体信号传导，分析了由式VIII代表的化合物刺激(激动剂)或抑制(拮抗剂)ERα-、ERβ-、GR-、PR-、或MR-介导的转录激活的能力。

材料和方法：

瞬时转染

将大鼠GR、MR、PR、ER-α以及ER-β单独地克隆到pCR3.1载体骨架中。进行测序以验证不存在任何突变。将HEK-293细胞以24孔培养板每孔90,000个细胞接种在补充有5％活性炭处理的FBS的杜尔贝科氏最小必需培养基(Dulbecco's Minimal Essential Media)中。细胞使用脂染胺(加利福尼亚州卡尔斯巴德的英杰公司(Invitrogen,Carlsbad,CA))经0.25μg用于GR、MR以及PR的GRE-LUC和用于ER-α和ER-β的ERE-LUC、0.5ng CMV-LUC(海肾荧光素酶)以及12.5-25ng用于每一受体的对应表达载体转染。细胞在转染后24h在不存在(激动剂模式)和存在(拮抗剂模式)已知激动剂(用于ER的***；用于GR的***；用于MR的醛固酮；用于PR的孕酮)作为对照的情况下用式VIII处理。在转染后48h进行荧光素酶测定。转录激活值是用归一化成海肾荧光素酶的萤火虫荧光素酶来代表。

结果：

对式VIII对ER-β、ER-α、GR、PR以及MR的激动剂作用进行测试，并且也将这些作用与已知配体的活性相比(图8)。式VIII的化合物甚至在最高测试浓度(1μM)下也未能激活ER-β或ER-α，而1nM***将ERα-和ERβ-介导的反式激活分别诱导3和5倍。式VIII的化合物未能激活GR或MR介导的反式激活。所有所测试浓度的式VIII的化合物均不诱导GR或MR介导的反式激活，而已知的配体(***和醛固酮)以1nM的浓度将GR或MR的活性分别诱导70和60倍。然而，式VIII的化合物在1μM和10μM下将PR的反式激活分别增加3和8倍。孕酮在1nM浓度下将PR激活23倍，指示了式VIII的化合物与针对PR的内源性激动剂相比更弱大于10,000倍。

也测试了式VIII的化合物抑制已知激动剂对上述受体中的每一者的作用的能力。

HEK 293细胞与经指示的浓度的式VIII的共孵育未能改变***诱导的ER-β或ER-α活性、***诱导的GR介导的反式激活或醛固酮诱导的MR介导的反式激活。

式VIII的化合物呈拮抗剂模式的剂量反应曲线强有力地部分抑制PR活性(图9)。与式IX相比，式VIII更强有力10倍，并且与式IX的R-对映异构体相比更强有力100倍。与RU486相比，式VIII作为PR拮抗剂比RU486更弱约1,000倍。

式VIII和IX的化合物对AR具有特异性，并且不刺激或抑制ERα、ERβ、GR或MR的受体介导的反式激活。出乎意料地，式VIII对PR展示出中等效力的部分激动剂活性，以及强有力的PR部分拮抗作用(参见图9)。组合的AR激动作用和PR拮抗作用在某些乳癌(例如PR阳性乳癌)中将是有益的。

实例8

式VIII抑制小鼠中的三阴性乳癌细胞肿瘤生长

材料和方法：

MDA-MB-231-AR三阴性乳癌细胞(200万个细胞/小鼠；使用慢病毒经AR稳定转染的MDA-MB-231细胞)与基质胶(1:1)混合并且皮下注射到完好雌性裸小鼠的侧腹中(n＝5/组)。当肿瘤达到150-200mm³时，将动物分成两组，一组接受媒剂而另一组经口接受30mg/kg式VIII。每周三次测量肿瘤体积，并且计算肿瘤生长抑制(TGI)％。在治疗35天结束时，将动物处死，切离肿瘤，称重并且进行收集以用于不同的分析。收集血液并且分离血清以用于药物浓度测量。

结果：

式VIII显著减小肿瘤生长，其中TGI为约75％(图10B)。肿瘤重量也如肿瘤大小(图11A-B)般通过式VIII处理减小超过50％(图11C)。式VIII诱发这些结果且无任何相关毒性或体重变化(图10A)。子宫重量也响应于式VIII处理而增加(未图示)，指示了体内雄激素反应。

综上所述，式VIII SARM在使小鼠中表达AR的三阴性乳癌异种移植物的生长消退方面极其有效，并且很可能在人类的多种多样的AR阳性乳癌(如上文和下文所述)中有效。

实例9

式IX在患有转移性或ER和/或AR阳性难治性乳癌的女性中的作用

这项临床试验将评估由式IX的结构(式IX)代表的化合物在患有***受体(ER)和雄激素受体(AR)阳性转移性乳癌并且先前已响应激素疗法的人类女性受试者中的安全性和功效。这项研究的目的是确定AR状态作为先前已响应激素疗法的患有ER阳性转移性乳癌的女性中的治疗目标的重要性。

材料和方法：

受试者群体

先前已用高达3种用于治疗乳癌的先前激素疗法治疗的患有ER阳性转移性乳癌的女性受试者。受试者必须已在进展之前用先前辅助疗法治疗≥3年或用针对转移性疾病的激素疗法治疗≥6个月并且对所述疗法有响应。受试者选择准则的详情呈现如下：

为了符合参与这项研究的条件，受试者必须符合以下所有准则，包括给出自愿的、经签名的根据机构政策的知情同意书；是已诊断患有ER阳性转移性乳癌的女性；并且是临床地证实为绝经后的。受试者必须在这项研究开始之前已经历自发、医学或手术绝经的发生。(自发绝经被定义为如由闭经至少12个月所指示的卵巢功能的天然停止。如果受试者已闭经≥6个月但<12个月，那么她们必须具有≥50mIU/mL的血清FSH浓度和≤25pg/mL的***浓度；医学绝经被定义为用促黄体激素受体激素激动剂治疗；而手术绝经被定义为双侧卵巢切除)。

受试者必须符合的另外的要求包括她们已在疾病进展之前用先前辅助激素疗法治疗≥3年或用针对转移性疾病的先前激素疗法治疗≥6个月并且对所述疗法有响应；她们在这项研究中随机分组的2周内未进行针对乳癌的放射疗法，并且在参与这项研究期间不计划进行放射疗法。受试者必须愿意提供来自一个或多个转移性肿瘤病灶的活检的组织样品以便确定AR和ER状态。如果可获得，那么也将提供来自一个原发性肿瘤病灶的活检的组织样品。另外的受试者必须具有≤2的ECOG分数并且年龄≥18岁。

具有以下排除准则中的任一项的受试者将不能入选这项研究：患有三阴性乳癌；以研究者的判断，患有将不允许充分的随访并且不会遵从研究方案的患有临床显著的同时发生的疾病或心理性、家族性、社会学性、地理性或其他同时发生的病况；患有不受控的高血压、充血性心力衰竭或心绞痛；患有第4阶段慢性阻塞性肺病(COPD)；具有由HBsAg(B型肝炎表面抗原)组成的对B型肝炎的阳性筛选结果，除非受试者在入选之前被诊断>10岁并且无活动性肝病迹象；具有高于正常值上限(ULN)1.5倍的ALT/SGOT或AST/SGPT；具有对A型肝炎抗体IgM或HIV的阳性筛选结果；在入选研究前3个月内已接受针对转移性乳癌的化学疗法或预期会在研究期间接受针对转移性乳癌的化学疗法；目前服用睾酮、***、氧雄龙羟次甲氢龙、达那唑、氟羟***

睾酮类药剂(如脱氢表雄酮(DHEA)、雄烯二酮以及其他雄激素化合物，包括草药)或抗雄激素；使用睾酮和睾酮类药剂的先前疗法在30天清除下是可接受的(如果先前睾酮疗法在过去的6个月内是长期储槽式的，那么该部位应针对这项研究接触医学监测器以确定适当的清除期)；患有未经治疗的或不受控的脑癌转移；在先前两年内已诊断患有除乳癌或皮肤的非黑素瘤之外的癌症或针对该癌症进行治疗。

将在入选之后在所有受试者中从原发性和/或转移性病灶评估雄激素受体(AR)状态。预期大部分(70％-95％)患有ER阳性乳癌的受试者也将在其原发性肿瘤样品中表达AR和***特异性抗原(PSA)(尼迈尔LA(Niemeier LA)等人，乳癌中的雄激素受体：在***受体阳性肿瘤中和在伴有顶泌分化的***阴性肿瘤中的表达(Androgen receptor inbreast cancer:expression in estrogen receptor-positive tumors and inestrogen-negative tumors with apocrine differentiation)，《现代病理学》(ModernPathology)23:205-212,2010；成田D(Narita D)等人，雄激素受体和***特异性抗原在乳癌中的免疫组织化学表达(Immunohistochemical expression of androgen receptorand prostate-specific antigen in breast cancer)，《组织化学与细胞生物学》(FoliaHistochemica Et Cytobiologica)44:165-172,2006)。也已发现从患有晚期乳癌的女性获得的高百分比(72％-84％)的转移性病灶是AR阳性(利OA(Lea OA)等人对人类乳癌中的雄激素受体的改进的测量(Improved measurement of androgen receptors in humanbreast cancer)，《癌症研究》(Cancer Research)49:7162-7167,1989)。

由于预期70％或更多的患有ER阳性乳癌的女性具有AR阳性肿瘤，故该研究被设计为在每一剂量组中入选约27名患有AR阳性乳癌的受试者，使得能够评估AR阳性受试者中的主要终点以及基于AR状态的子组(即，所有受试者、AR阳性受试者以及AR阴性受试者)中的次要和第三终点。

治疗

受试者将以错开的剂量设计接受或者3mg日剂量或者9mg日剂量的式IX，具有基线并且定期进行安全性和功效的研究评估。

四十(40)名受试者将接受式IX 3mg，而40名受试者将接受式IX 9mg。入选到这项研究中将错开的，使得前40名受试者将入选到3mg式IX剂量组中。将针对功效和安全性对这些受试者进行评估。当3mg式IX剂量组中的最后一名受试者已入选这一剂量组并且基于发起人对不良事件和临床益处的审查存在可接受的安全性时，将在9mg式IX剂量组中开始对其余40名受试者的入选。

表1.

剂量组	剂量	N	所给予的胶囊
				剂量组1	3mg QD	40	1×3mg软凝胶胶囊
剂量组2	9mg QD	40	3×3mg软凝胶胶囊

将在这项研究过程内通过经修改的实体肿瘤的响应评估准则(RECIST 1.1)分类法鉴别并评估可测量和不可测量的病灶(原发性和/或转移性)(下文详细描述)。

研究持续时间

入选到这项研究中的每一受试者将接受研究干预，直到已达到无进展生存期(PFS)终点(肿瘤进展或死亡)。在治疗已停止之后将仅针对生命状态追踪受试者。

功效终点

主要功效分析将是在6个月时如通过经修改的实体肿瘤的响应评估准则(RECIST 1.1)分类法测量的患有AR阳性乳癌的受试者的临床益处。也将评估所有受试者和AR阴性受试者的临床益处的关键次要终点以及基于AR状态的子组(即，所有受试者、AR阳性受试者以及AR阴性受试者)中的客观响应率、无进展生存期，达到进展的时间、响应的持续时间、SRE的发生率以及达到首次SRE的时间。对CA 27-29、PSA、骨代谢标记物、QOL以及***的作用将作为第三终点评估。

主要终点

受试者的临床益处被定义为完全响应[CR]、部分响应[PR]或稳定疾病[SD]，如通过下文详细描述的经修改的RECIST 1.1所测量。(艾森豪尔EA(Eisenhauer EA)等人实体肿瘤的新响应评估准则：修订的RECIST指南(1.1版)(New response evaluation criteria insolid tumors:revised RECIST guideline(version 1.1))，《欧洲癌症杂志》(EuropeanJournal of Cancer)45:228-247,2009)。

对于仅在基线下的患有不可测量(非目标)疾病的受试者，SD将被定义为具有非CR/非PD组合的响应的那些。该研究的主要终点将是在患有AR阳性乳癌的受试者中评估在6个月时具有临床益处(PCB)的受试者的比例(CR+PR+SD)。

次要终点

次要功效终点包括：

·评估用式IX治疗的患有乳癌的所有受试者的临床益处。临床益处被定义为如通过经修改的RECIST 1.1所测量具有完全响应[CR]+部分响应[PR]+稳定疾病[SD]的受试者的比例(艾森豪尔EA等人实体肿瘤的新响应评估准则：修订的RECIST指南(1.1版)，《欧洲癌症杂志》45:228-247,2009)。

·对于仅在基线下的患有不可测量(非目标)疾病的受试者，SD将被定义为具有非CR/非PD组合的响应的那些。

·评估用式IX治疗的患有乳癌的受试者的客观响应率(ORR)。客观响应率被定义为如通过经修改的RECIST 1.1所测量在6个月时具有CR或PR的受试者的比例。对于仅在基线下的患有不可测量(非目标)疾病的受试者，ORR被定义为如通过经修改的RECIST 1.1所测量在6个月时具有CR的受试者的比例。

·评估用式IX治疗的患有乳癌的受试者的无进展生存期(PFS)。PFS被定义为在治疗开始与如通过经修改的RECIST 1.1所测量的肿瘤进展或死亡之间经过的时间。

·评估用式IX治疗的患有乳癌的受试者的达到进展的时间(TTP)。达到肿瘤进展的时间被定义为在治疗开始与如通过经修改的RECIST 1.1所测量的肿瘤进展之间经过的时间。

·评估用式IX治疗的患有乳癌的受试者的响应的持续时间。

·评估用式IX治疗的受试者的骨骼相关事件(SRE)的发生率。

·评估用式IX治疗的受试者的达到首次骨相关事件(SRE)的时间。

第三终点

·评估用式IX治疗的患有乳癌的受试者的血清CA 27-29变化。

·评估用式IX治疗的患有乳癌的受试者的血清PSA变化。

·评估用式IX治疗的受试者的骨代谢标记物(血清骨钙蛋白、血清I型胶原蛋白交联C端肽[CTX]、血清I型胶原蛋白交联N端肽[NTX]、血清骨特异性碱性磷酸酶以及尿NTX)的变化。

·评估式IX对用式IX治疗的受试者的如通过FACIT-F调查表所测量的生活质量(QOL)的作用。

·评估式IX对用式IX治疗的受试者的如通过女性性功能指数(FSFI)调查表测量的***的作用。

·探索如通过免疫组织化学确定的不同水平的AR表达与主要、次要以及第三目标的关系。

经修改的RECIST 1.1

将应用下文所述的经修改的RECIST 1.1定义：

可测量的病灶

可测量的病灶被定义为最长直径(LD)可以使用5mm连续重建算法通过CT或MRI技术准确测量为≥10mm的一个病灶。

可测量的病灶必须是至少2倍的切片厚度或至少两倍大小的CT扫描间隔切割。

在胸x射线上可见但未经CT或MRI扫描证实的病灶不可接受作为这项研究的可测量的病灶。

为了考虑病理地增大以及可测量，***必须在利用CT扫描(CT扫描切片厚度推荐为不超过5mm)评估时在短轴方面>15mm。在基线以及后续中，仅短轴将被测量和追踪。

可测量的疾病被定义为存在至少一个可测量的病灶。

所有测量值均将使用电子测量方法以毫米为单位获取和记录。

不可测量的病灶

不可测量的病灶被定义为小于上述可测量的病灶的准则的任何一个或多个病灶(最长直径<10mm的非结节病灶或短轴≥10mm到<15mm的病理性***)或真正不可测量的病灶(或疾病部位)。被视为真正不可测量的病灶是骨病灶(没有可鉴别的软组织组分的溶解病灶或混合型溶解-母细胞病灶、和母细胞病灶)、软脑膜疾病、腹水、胸膜/心包积液、皮肤/肺尖***炎、炎性***疾病、未经成像技术证实的腹部肿块以及囊性病灶。

目标病灶

目标病灶必须是可测量的病灶。

高达每器官最多两个病灶和总计五个病灶(代表所有所涉及的器官)的所有目标病灶将被选择/证实为目标病灶，记录并且在基线进行测量。

目标病灶应基于其大小(具有最长直径的病灶)和其对于利用CT/MRI成像技术进行准确的反复测量的适合性加以选择并且最代表受试者的肿瘤负荷。

目标病灶将在一个维度通过其直径的大小估计来测量。将计算并报导每个时间点的所有目标病灶的直径(对于非结节病灶最长而对于结节病灶最短)的总和。直径的基线总和将用作参考以进一步表征疾病的可测量维度的目标肿瘤响应。

非目标病灶

所有其他病灶(或疾病部位)和未被选择作为目标病灶的任何可测量的病灶)应被鉴别为非目标病灶并且指示为存在于基线处。

可以进行非目标病灶的测量，然而，将在整个后续评估中注意这些病灶继续存在或不存在以及消失或进展状态。

新病灶

新病灶将在追踪访问时被判定，不管其是发生在常规经历追踪的解剖学区域中还是发生在基线时无疾病的区域，并且针对这些区域进行关于临床疑似新疾病的追踪扫描。新***需要在其最短轴上具有10mm的最小大小。新的非结节病灶不需要是可测量的或具有最小大小。可以进行新病灶的测量。

响应准则定义

以下响应准则将应用于目标和非目标病灶：

目标病灶响应准则

完全响应(CR)：所有目标病灶的消失。最短直径变得<10mm的目标***病灶将被视为正常(非病理性)并且将记录其实际测量值。因此，由此得出如果所有目标结节病灶均变得<10mm，并且所有其他非结节病灶已消失(不论目标或非目标类型)，那么总体响应将被视为CR。

部分响应(PR)：将直径的基线总和用作参考，目标病灶的直径总和降低至少30％。

稳定疾病(SD)：将直径的最小总和(最低点)用作参考，既未缩小到足以具有PR资格又未增大到足以具有PD资格。

进展性疾病(PD)：将从治疗开始起记录的直径的最小总和(最低点)用作参考，目标病灶的直径总和增大至少20％。除20％的相对增大之外，直径的总和还必须展示至少5mm的绝对增大。

不可评估(NE)：如果重复的测量因如不充分或遗漏成像的原因而不可以评估，那么可以应用NE。

非目标病灶响应准则

完全响应(CR)：所有非目标病灶的消失。所有***必须在大小上是非病理性的(<10mm短轴)。在骨闪烁扫描术上鉴别的骨病灶的消失。

非CR/非PD：一个或多个非目标病灶的持续。在骨闪烁扫描术上骨病灶的摄取的稳定、减小或轻度增大。

进展性疾病(PD)：现有非目标病灶的明确进展。先存在的区域中骨疾病的经察觉的增大将不被视为进展。对于骨闪烁扫描术，需要至少两个新病灶来推断新病灶的确切存在，除非这些病灶中一者或多者利用射线照相术、CT或MRI被证实。

不可评估(NE)：如果重复的评估因如不充分或遗漏成像的原因而不可以评估，那么可以应用NE。

在每个时间点下组合的响应的定义

对每个时间点的总体响应的确定是基于使用下文表C1和C2上概述的算法的对目标、非目标的响应与存在或不存在新病灶的组合。

表C1：在基线下针对患有可测量的(目标)疾病的患者的响应的定义的概述

表C2：仅在基线下针对患有不可测量的(非目标)疾病的患者的响应的定义的概述

实例10

合成式VIII的(S)对映异构体

(2R)-1-甲基丙烯酰基吡咯烷-2-羧酸。将D-脯氨酸，14.93g，0.13mol)溶解于71mL 2NNaOH中并且在冰浴中冷却；所得碱溶液用丙酮(71mL)稀释。将甲基丙烯酰氯(13.56g，0.13mol)的丙酮溶液(71mL)和2N NaOH溶液(71mL)经40min同时加入到在冰浴中的D-脯氨酸的水溶液中。在加入甲基丙烯酰氯期间在10℃-11℃下保持混合物的pH。在搅拌(3h，室温)之后，在35℃-45℃的温度下在真空中蒸发该混合物以去除丙酮。所得溶液用***洗涤并且用浓HCl酸化到pH 2。酸性混合物用NaCl饱和并且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，经硅藻土过滤，并且在真空中蒸发，得到呈无色油状物的粗产物。该油状物从***和己烷再结晶，得到16.2g(68％)呈无色晶体状的所希望的化合物：mp 102℃-103℃；这种化合物的NMR光谱证实存在标题化合物的两种旋转异构体。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ对于第一旋转异构体是5.28(s)和5.15(s)，对于第二旋转异构体是5.15(s)和5.03(s)(对于两种旋转异构体总计2H，乙烯基CH₂)，对于第一旋转异构体是4.48-4.44，对于第二旋转异构体是4.24-4.20(m)(对于两种旋转异构体总计1H，CH在手性中心处)，3.57-3.38(m,2H,CH₂),2.27-2.12(1H,CH),1.97-1.72(m,6H,CH₂,CH,Me)；¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ对于主要旋转异构体173.3,169.1,140.9,116.4,58.3,48.7,28.9,24.7,19.5：对于次要旋转异构体174.0,170.0,141.6,115.2,60.3,45.9,31.0,22.3,19.7；IR(KBr)3437(OH),1737(C＝O),1647(CO,COOH),1584,1508,1459,1369,1348,1178cm^-1；[α]_D ²⁶+80.8°(c＝1,MeOH)；C₉H₁₃NO₃的分析计算值：C 59.00,H 7.15,N 7.65。实验值：C 59.13,H 7.19,N 7.61。

(3R,8aR)-3-溴甲基-3-甲基-四氢-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪-1,4-二酮。将NBS(23.5g，0.132mol)于100mL DMF中的溶液在氩气下在室温下逐滴加入到经搅拌的(甲基-丙烯酰基)-吡咯烷(16.1g，88mmol)于70mL DMF中的溶液中，并且将所得混合物搅拌3天。在真空中去除溶剂，并且黄色固体沉淀。将固体悬浮于水中，在室温下搅拌过夜，过滤，并且干燥，得到18.6g(81％)(当干燥约34％时更小重量)呈黄色固体状的标题化合物：mp152℃-154℃；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.69(dd,J＝9.6Hz,J＝6.7Hz,1H,CH在手性中心处),4.02(d,J＝11.4Hz,1H,CHH_a),3.86(d,J＝11.4Hz,1H,CHH_b),3.53-3.24(m,4H,CH₂),2.30-2.20(m,1H,CH),2.04-1.72(m,3H,CH₂和CH),1.56(s,2H,Me)；¹³C NMR(75MHz,DMSO-d₆)δ167.3,163.1,83.9,57.2,45.4,37.8,29.0,22.9,21.6；IR(KBr)3474,1745(C＝O),1687(C＝O),1448,1377,1360,1308,1227,1159,1062cm^-1；[α]_D ²⁶+124.5°(c＝1.3,氯仿)；C₉H₁₂BrNO₃的分析计算值：C 41.24,H 4.61,N 5.34。实验值：C 41.46,H 4.64,N 5.32。

(2R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。将溴内酯(18.5g，71mmol)于300mL 24％HBr中的混合物在回流下加热1h。所得溶液用盐水(200mL)稀释，并且用乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的萃取物用饱和NaHCO₃(100mL×4)洗涤。水溶液用浓HCl酸化到pH＝1，该经酸化的水溶液又经乙酸乙酯(100mL×4)萃取。合并的有机溶液经Na₂SO₄干燥，经硅藻土过滤，并且在真空中蒸发到干燥。从甲苯再结晶，得到10.2g(86％)呈无色晶体状的所希望的化合物：mp 107℃-109℃；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.63(d,J＝10.1Hz,1H,CHH_a),3.52(d,J＝10.1Hz,1H,CHH_b),1.35(s,3H,Me)；IR(KBr)3434(OH),3300-2500(COOH),1730(C＝O),1449,1421,1380,1292,1193,1085cm^-1；[α]_D ²⁶+10.5°(c＝2.6,MeOH)；C₄H₇BrO₃的分析计算值：C 26.25,H3.86。实验值：C 26.28,H 3.75。

合成(2R)-3-溴-N-(3-氯-4-氰基苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。将亚硫酰氯(7.8g，65.5mmol)在氩气氛下逐滴加入到经冷却的(低于4℃)(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(9.0g，49.2mol)于50mL THF中的溶液中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向这一混合物中加入Et₃N(6.6g，65.5mol)并且在同一条件下搅拌20min。20min后，加入4-氨基-2-氯苯甲腈(5.0g，32.8mmol)和100mL THF，并且接着使混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，得到固体，该固体用100mL H₂O处理，用EtOAc(2×150mL)萃取。经合并的有机萃取物依次用饱和NaHCO₃溶液(2×100mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO₄干燥并且在减压下浓缩，得到固体，该固体使用EtOAc/己烷(50:50)从柱色谱纯化，得到7.7g(49.4％)呈棕色固体状的目标化合物。

¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ1.7(s,3H,CH₃),3.0(s,1H,OH),3.7(d,1H,CH),4.0(d,1H,CH),7.5(d,1H,ArH),7.7(d,1H,ArH),8.0(s,1H,ArH),8.8(s,1H,NH)。MS:342.1(M+23)。Mp 129℃。

合成(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。将溴酰胺(2.0g，6.3mmol)、无水K₂CO₃(2.6g，18.9mmol)于50mL丙酮中的混合物加热到回流后持续2h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得固体用在50mL 2-丙醇中的4-氰基苯酚(1.1g，9.5mmol)和无水K₂CO₃(1.7g，12.6mmol)处理，并且加热到回流后持续3h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。残余物用100mL H₂O处理，并且接着用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的EtOAc萃取物依次用10％NaOH(4×100mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥并且接着在减压下浓缩，得到油状物，该油状物使用EtOAc/己烷(50:50)通过柱色谱纯化，得到固体。该固体从CH₂Cl₂/己烷再结晶，得到1.4g(61.6％)呈无色固体状的(S)-N-(3-氯-4-氰基苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ1.61(s,3H,CH₃),3.25(s,1H,OH),4.06(d,J＝9.15Hz,1H,CH),4.50(d,J＝9.15Hz,1H,CH),6.97-6.99(m,2H,ArH),7.53-7.59(m,4H,ArH),7.97(d,J＝2.01Hz,1H,ArH),8.96(s,1H,NH)。计算质量:355.1,[M+Na]⁺378.0。Mp:103℃-105℃。

实例11

合成式IX的(S)对映异构体

合成(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)在氩气氛下逐滴加入到经冷却的(低于4℃)(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的溶液中。如实例10中所描述制备(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向这一混合物中加入Et₃N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。20min后，加入5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF，并且接着使混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，得到固体，该固体用300mL H₂O处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO₄干燥并且在减压下浓缩，得到固体，该固体使用CH₂Cl₂/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。这一固体从CH₂Cl₂/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ1.66(s,3H,CH₃),3.11(s,1H,OH),3.63(d,J＝10.8Hz,1H,CH₂),4.05(d,J＝10.8Hz,1H,CH₂),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.99(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.1Hz,1H,ArH),9.04(bs,1H,NH)。计算质量：349.99,[M-H]^-349.0。M.p.:124℃-126℃。

合成(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。将溴酰胺((2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，50g，0.14mol)、无水K₂CO₃(59.04g，0.43mol)、4-氰基苯酚(25.44g，0.21mol)于500mL 2-丙醇中的混合物加热到回流后持续3h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得残余物用500mLH₂O处理并且接着用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的EtOAc萃取物用10％NaOH(4×200mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥并且接着在减压下浓缩，得到油状物，该油状物用300mL乙醇和活性碳处理。将反应混合物加热到回流后持续1h，并且接着使热混合物经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，得到油状物。这一油状物使用CH₂Cl₂/EtOAc(80:20)通过柱色谱纯化，得到油状物，该油状物从CH₂Cl₂/己烷结晶，得到33.2g(59.9％)呈无色固体(棉型)状的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ1.63(s,3H,CH₃),3.35(s,1H,OH),4.07(d,J＝9.04Hz,1H,CH),4.51(d,J＝9.04Hz,1H,CH),6.97-6.99(m,2H,ArH),7.57-7.60(m,2H,ArH),7.81(d,J＝8.55Hz,1H,ArH),7.97(dd,J＝1.95,8.55Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝1.95Hz,1H,ArH),9.13(bs,1H,NH)。计算质量：389.10,[M-H]^-388.1。Mp:92℃-94℃。

实例12

合成式IX的(R)对映异构体

合成(2S)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式IX的R-对映异构体的前体)。将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)在氩气氛下逐滴加入到经冷却的(低于4℃)(S)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的溶液中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向这一混合物中加入Et₃N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。20min后，加入5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF，并且接着使混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，得到固体，该固体用300mL H₂O处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO₄干燥并且在减压下浓缩，得到固体，该固体使用CH₂Cl₂/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。这一固体从EtOAc/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的目标化合物。

计算质量：349.99,[M-H]^-349.0。Mp:124℃-126℃。

合成(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式IX的R-对映异构体)。将溴酰胺(50.0g，0.14mol)、无水K₂CO₃(59.04g，0.43mol)、4-氰基苯酚(25.44g，0.21mol)于500mL 2-丙醇中的混合物加热到回流后持续3h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得残余物用500mL H₂O处理并且接着用EtOAc(2×300mL)萃取。合并的EtOAc萃取物用10％NaOH(4×200mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥并且接着在减压下浓缩，得到油状物，该油状物用300mL乙醇和活性碳处理。将反应混合物加热到回流后持续1h，并且接着使热混合物经硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液，得到油状物。这一油状物使用己烷/EtOAc(20:80)通过柱色谱纯化，得到油状物，该油状物从EtOAc/己烷结晶，得到33.2g(59.9％)呈无色固体状的(R)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式IX的R-异构体)。

¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ1.63(s,3H,CH₃),3.44(s,1H,OH),4.07(d,J＝9.16Hz,1H,CH),4.51(d,J＝9.16Hz,1H,CH),6.97-6.99(m,2H,ArH),7.57-7.59(m,2H,ArH),7.81(d,J＝8.54Hz,1H,ArH),7.97(dd,J＝2.07,8.54Hz,1H,ArH),8.12(d,J＝2.07Hz,1H,ArH),9.15(bs,1H,NH)。计算质量：389.10,[M-H]^-388.1。Mp:92℃-94℃

实例13

合成式X的(S)对映异构体

合成(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)在氩气氛下逐滴加入到经冷却的(低于4℃)R-131(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的溶液中。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向这一混合物中加入Et₃N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。20min后，加入5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mL THF，并且接着使混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，得到固体，该固体用300mL H₂O处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO₄干燥并且在减压下浓缩，得到固体，该固体使用CH₂Cl₂/EtOAc(80:20)通过柱色谱纯化，得到固体。这一固体从CH₂Cl₂/己烷再结晶，得到呈淡黄色固体状的目标化合物(55.8g，73.9％)。

合成(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式X)。将溴酰胺(10.0g，28.5mmol)、无水K₂CO₃(11.8g，85.4mmol)于150mL丙酮中的混合物加热到回流后持续1h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得残余物用4-氟苯酚(4.8g，42.7mmol)、无水K₂CO₃(7.9g，57.0mmol)、150mL 2-丙醇处理，并且接着加热到回流后持续2h。所得混合物在减压下浓缩，得到固体。这一固体用300mL H₂O处理并且用EtOAc(2×250mL)萃取。合并的EtOAc萃取物用饱和NaHCO₃溶液(2×250mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥并且接着在减压下浓缩，得到油状物，该油状物使用CH₂Cl₂/EtOAc(80:20)通过柱色谱纯化，得到固体。这一固体从CH₂Cl₂/己烷再结晶，得到呈无色固体状的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式X，10.04g，92.2％)。

¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ1.59(s,3H,CH₃),3.36(s,1H,OH),3.95(d,J＝9.00Hz,1H,CH),4.43(d,J＝9.00Hz,1H,CH),6.87-6.88(m,2H,ArH),6.96-7.02(m,2H,ArH),7.81(d,J＝8.45Hz,1H,ArH),7.94-7.98(m,1H,ArH),8.10(d,J＝1.79Hz,1H,ArH),9.11(s,1H,NH)。计算质量：382.31,[M-H]^-380.9。Mp:139℃-141℃。

实例14

合成式XIII的(S)对映异构体

合成(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺。将亚硫酰氯(46.02g，0.39mol)在氩气氛下逐滴加入到经冷却的(低于4℃)R-18(51.13g，0.28mol)于300mL THF中的溶液中。R-18是(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸，如实例10中所描述制备。将所得混合物在同一条件下搅拌3h。向这一混合物中加入Et₃N(39.14g，0.39mol)并且在同一条件下搅拌20min。20min后，加入5-氨基-2-氰基三氟甲苯(40.0g，0.21mol)、400mLTHF，并且接着使混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂，得到固体，该固体用300mL H₂O处理，用EtOAc(2×400mL)萃取。经合并的有机萃取物用饱和NaHCO₃溶液(2×300mL)和盐水(300mL)洗涤。有机层经MgSO₄干燥并且在减压下浓缩，得到固体，该固体使用CH₂Cl₂/EtOAc(80:20)从柱色谱纯化，得到固体。这一固体从CH₂Cl₂/己烷再结晶，得到55.8g(73.9％)呈淡黄色固体状的(2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺(R-19)。

合成(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式XIII)。将溴酰胺((2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，R-19(2.0g，5.70mmol)、无水K₂CO₃(2.4g，17.1mmol)于50mL丙酮中的混合物加热到回流后持续2h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得固体用于50mL 2-丙醇中的2-氟-4-羟基苯甲腈(1.2g，8.5mmol)和无水K₂CO₃(1.6g，11.4mmol)处理，并且加热到回流后持续3h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。残余物用100mL H₂O处理，并且接着用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的EtOAc萃取物依次用10％NaOH(4×100mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，并且接着在减压下浓缩，得到油状物，该油状物从CH₂Cl₂/己烷结晶，得到0.5g(23％)呈无色固体状的(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基-3-氟苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ1.63(s,3H,CH₃),3.34(bs,1H,OH),4.08(d,J＝9.17Hz,1H,CH),4.50(d,J＝9.17Hz,1H,CH),6.74-6.82(m,2H,ArH),7.50-7.55(m,1H,ArH),7.81(d,J＝8.50Hz,1H,ArH),7.97(q,J＝2.03,8.50Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝2.03Hz,1H,ArH),9.12(s,1H,NH)。计算质量：407.1,[M+Na]⁺430.0。Mp:124℃-125℃。

实例15

合成式XIV的(S)对映异构体

合成(S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺(式XIV)。将溴酰胺((2R)-3-溴-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺，(R-19)2.0g，5.70mmol)、无水K₂CO₃(2.4g，17.1mmol)的混合物加热到回流后持续2h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。所得固体用于50mL 2-丙醇中的4-氯-3-氟苯酚(1.3g，8.5mmol)和无水K₂CO₃(1.6g，11.4mmol)处理，并且加热到回流后持续3h，并且接着在减压下浓缩，得到固体。残余物用100mL H₂O处理，并且接着用EtOAc(2×100mL)萃取。合并的EtOAc萃取物依次用10％NaOH(4×100mL)和盐水洗涤。有机层经MgSO₄干燥，并且接着在减压下浓缩，得到油状物，该油状物使用EtOAc/己烷(50:50)通过柱色谱纯化，得到固体，该固体从CH₂Cl₂/己烷再结晶，得到1.7g(70.5％)呈无色固体状的(S)-3-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺。

¹H NMR(CDCl₃/TMS)δ1.60(s,3H,CH₃),3.28(s,1H,OH),3.98(d,J＝9.05Hz,1H,CH),6.64-6.76(m,2H,ArH),7.30(d,J＝8.67Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.52Hz,1H,ArH),7.96(q,J＝2.07,8.52Hz,1H,ArH),8.10(d,J＝2.07Hz,1H,ArH),9.10(s,1H,NH)。计算质量：[M-H]^-414.9。Mp:132℃-134℃。

实例16

SARM在乳癌细胞中的结合和反式激活

为了确定本发明的化合物是否是乳癌细胞的激动剂，将HEK-293或MDA-MB-231细胞用0.25μg GRE-LUC、10ng CMV-海肾LUC以及25ngCMV-hAR使用脂染胺转染。转染后二十四小时，将细胞用DHT、式VIII的化合物以及式IX的化合物处理，并且在转染后48小时进行荧光素酶测定。DHT、式VIII的化合物以及式IX的化合物的竞争性结合是使用体外竞争性放射性配体结合测定用[17α-甲基-3H]-米勃酮([3H]MIB)(一种已知的类固醇和高亲和力AR配体)和经纯化的AR-LBD蛋白测量。

结果：

DHT、式VIII和式IX的化合物是乳癌细胞中AR的激动剂，如图13中所呈现。DHT、式IX、式VIII以及比卡鲁胺对AR的相对结合亲和力(RBA)分别是1.0、0.330、0.314以及0.016，展示本发明的SARM化合物的高亲和力AR结合。

实例17

肿瘤内基因表达的抑制

AR激动剂有差异地调节AR阳性和AR阴性乳癌细胞中的基因。将经含有AR或GFP的腺病毒感染的MDA-MB-231和MCF-7细胞在含有活性炭处理的血清的培养基中维持3天并且用DHT或化合物VIII处理。在过夜处理之后，收集细胞，分离RNA，并且针对指示的基因进行实时PCR。对不同基因响应于或者DHT或者化合物VIII的表达进行测量并且归一化到GAPDH，并且作为复合数据(对DHT和化合物VIII作用相同)呈现在表2中。

表2：ER阳性(MCF7)和ER阴性(MDA-MB-231)乳癌中的AR配体对基因表达的差异调节

VCAM1-血管细胞粘附蛋白-1-对于细胞的锚着依赖性生长很重要并且也是一种化学引诱剂。

SPARC-富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(也称为骨粘连蛋白)-对于血管生成很重要的胞外糖蛋白。

MUC1-粘蛋白1-与癌症有关的胞外糖蛋白-其启动子具有强ARE。

SLUG-锌指转录因子-其启动子具有强ARE。

MMP2-基质金属蛋白酶-2-通过细胞-细胞簇聚来活化的基因。

虽然已经在此示出并描述了本发明的某些特征，但本领域普通技术人员现在将想到许多修改、取代、改变和等效物。因此，应理解，所附权利要求书旨在涵盖如属于本发明的真实精神内的所有此类修改和改变。

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