包含富马酸福莫特罗吸入溶液的药物组件及其用途
阅读说明：本技术 包含富马酸福莫特罗吸入溶液的药物组件及其用途 (Pharmaceutical assembly comprising formoterol fumarate inhalation solution and use thereof ) 是由 金方 郦旻 邓炜 连晓培 黄娟 俞雄 于 2021-09-28 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种包含富马酸福莫特罗吸入溶液的药物组件及其用途,该药物组件包括：(a)富马酸福莫特罗吸入溶液；和(b)与所述富马酸福莫特罗吸入溶液配合使用的振动筛雾化器；所述振动筛雾化器的雾化功率以阶梯式递减方式由10瓦递减至0瓦,所述富马酸福莫特罗吸入溶液的雾滴粒径为：D-(10)为0.5μm～1.5μm,D-(50)为2.5μm～4.5μm,D-(90)为6.0μm～12.0μm；空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述富马酸福莫特罗吸入溶液的质量百分比不小于30%。本发明的药物组件达到了较好的临床治疗慢阻肺的效果,同时所使用的振动筛雾化器具有残留药液体积小、使用方便、便于携带、噪音小的优势。(The present invention relates to a pharmaceutical assembly comprising a formoterol fumarate inhalation solution and the use thereof, the pharmaceutical assembly comprising: (a) formoterol fumarate inhalation solution; and (b) a vibrating screen atomizer for use in conjunction with the formoterol fumarate inhalation solution; the atomization power of the vibrating screen atomizer is reduced to 0 watt from 10 watts in a step-type decreasing mode, and the particle size of the formoterol fumarate inhalation solution is as follows: d 10 0.5 to 1.5 μm, D 50 2.5 to 4.5 μm, D 90 6.0-12.0 μm; the mass percentage of particles with aerodynamic particle size less than 5.39 μm in the formoterol fumarate inhalation solution is not less than 30%. The medicine component of the inventionThe vibrating screen atomizer has the advantages of small volume of residual liquid medicine, convenient use, portability and low noise.)
技术领域
本发明涉及医疗技术领域，具体而言，涉及一种包含富马酸福莫特罗吸入溶液的药物组件及其用途。
背景技术
慢性阻塞性肺疾病（COPD，简称慢阻肺）是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，严重影响患者的生命质量，病死率较高，并给患者及其家庭带来沉重的经济负担。慢阻肺的雾化吸入治疗，因其特殊的患病人群、特殊的给药方式或装置，导致其临床试验难度较大。研究显示，符合慢阻肺随机对照人群只占总筛选人群的7.2%；而正确使用吸入装置及操作方法对于发挥疗效至关重要。
福莫特罗是由肾上腺素衍生的N-酰苯胺，是一个选择性β2-肾上腺素能受体激动剂，通过使肾上腺素受体激动来扩张支气管，还可以抑制肥大细胞释放组胺，降低气道的高反应性。其作用持续时间长，在吸入后，仅1～3分钟疗效即开始显现，其支气管扩张的效果可明显持续12小时之久。此外，福莫特罗对呼吸道选择性高，还具有抗变态反应作用及肺水肿抑制作用，对支气管哮喘等慢性阻塞性肺疾病的治疗有效性有显著提高。
吸入制剂的药物活性成分要到达患部并发挥疗效，其关键取决于喷雾粒子直径的大小。而喷雾粒子的大小由制剂处方和雾化器的参数共同决定。
中国专利申请CN101548943A公开了福莫特罗吸入溶液通过空气压缩雾化器进行给药，雾化装置通过管路连接一压缩器，该压缩器将受压空气或氧气高速喷出经过液体药物，将液态福莫特罗制剂转化成气溶胶后给患者给药，患者通过面罩、吸嘴之类的口具将形成的雾状物吸入肺中。利用该雾化器进行给药时，存在雾滴粒径分布较广、几何标准差范围较大、体积较大不便携带、噪音较大、耗能较高、残留药液体积大、治疗时间延长、顺应性降低等缺陷。
因此，开发一种适用于福莫特罗雾化吸入溶液的组合产品成为亟需。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种包含富马酸福莫特罗吸入溶液的药物组件及其用途。通过将富马酸福莫特罗吸入溶液和振动筛雾化器配合使用，达到了药液的残留体积小，雾化时间短，雾化过程无显著升温，给药体积小，雾化效率高等效果，从而可以更有效地治疗慢性阻塞性肺疾病。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供包含富马酸福莫特罗吸入溶液的药物组件在制备用于治疗慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途，
其中，所述包含富马酸福莫特罗吸入溶液的药物组件包括：
（a）富马酸福莫特罗吸入溶液；和
（b）与所述富马酸福莫特罗吸入溶液配合使用的振动筛雾化器；
所述振动筛雾化器的雾化功率以阶梯式递减方式由10瓦递减至0瓦，所述富马酸福莫特罗吸入溶液的雾滴粒径为：D10为0.5μm~1.5μm，D50为2.5μm~4.5μm，D90为6.0μm~12.0μm。
优选地，富马酸福莫特罗吸入溶液中空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述富马酸福莫特罗吸入溶液的质量百分比不小于30%。
优选地，所述振动筛雾化器的雾化功率如下：第0-1分钟为10-8瓦；第1-2分钟为8-7瓦；第2-9分钟为7-0瓦。
优选地，所述富马酸福莫特罗吸入溶液的雾滴粒径为：D10为0.8μm~1.2μm，D50为2.5μm~3.2μm，D90为7.0μm~9.0μm。
优选地，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1000-1400个微孔。
优选地，所述微孔的直径为3.2-4.0μm的微孔数量占总微孔数量的比例不少于80%。
优选地，所述振动筛雾化器中微孔的断面呈阶梯状分布，锥度为30-50度。
优选地，所述振动筛雾化器的振动频率为110-160KHz。
优选地，所述振动筛雾化器的雾化速率为0.13~0.22ml/min，进一步地，所述振动筛雾化器的雾化速率为0.13~0.16ml/min。
优选地，所述振动筛雾化器的电流为1A，±2%；电压为5V，±2%。
优选地，所述富马酸福莫特罗吸入溶液中，福莫特罗的含量为0.0005％～0.002％(w/v)，氯化钠的含量为0.7%~0.9%，pH值为4.0-6.0。
另一方面，本发明提供一种包含富马酸福莫特罗吸入溶液的药物组件，所述药物组件包括：
（a）富马酸福莫特罗吸入溶液；和
（b）与所述富马酸福莫特罗吸入溶液配合使用的振动筛雾化器；
所述振动筛雾化器的雾化功率以阶梯式递减方式由10瓦递减至0瓦，所述富马酸福莫特罗吸入溶液的雾滴粒径为：D10为0.5μm~1.5μm，D50为2.5μm~4.5μm，D90为6.0μm~12.0μm。
优选地，富马酸福莫特罗吸入溶液中空气动力学粒径小于5.39μm的粒子占所述富马酸福莫特罗吸入溶液的质量百分比不小于30%。
优选地，所述振动筛雾化器的雾化功率如下：第0-1分钟为10-8瓦；第1-2分钟为8-7瓦；第2-9分钟为7-0瓦。
优选地，所述富马酸福莫特罗吸入溶液的雾滴粒径为：D10为0.8μm~1.2μm，D50为2.5μm~3.2μm，D90为7.0μm~9.0μm。
对于吸入制剂而言，临床功效取决于药物渗透到呼吸道的能力。为了渗透到周围区域，要求药物的粒径在某一特定范围内。除了考虑治疗目的之外，还需要考虑药物的副作用，在这方面，药物颗粒的大小也是重要的影响因素。一般而言，沉积在上呼吸道中的较大颗粒可以通过粘膜纤毛的清除从肺部快速除去，同时药物可能被全身性吸收，从而导致潜在的副作用。药物颗粒太小也可能发生同样的问题，例如由于药物渗透到肺部的深处，可能产生较高的全身性接触，这样也提高了药物不希望的全身性影响。因此，控制吸入制剂在发挥疗效时的药物的颗粒大小是最为关键的因素之一。本发明将富马酸福莫特罗吸入溶液的雾滴粒径控制为：D10为0.5μm~1.5μm，D50为2.5μm~4.5μm，D90为6.0μm~12.0μm，优选为D10为0.8μm~1.2μm，D50为2.5μm~3.2μm，D90为7.0μm~9.0μm，既可以达到临床治疗的效果，又可以降低副作用。
优选地，所述振动筛雾化器的金属网片的中心区域具有1000-1400个微孔。
优选地，所述微孔的直径为3.2-4.0μm的微孔数量占总微孔数量的比例不少于80%。
优选地，所述振动筛雾化器中微孔的断面呈阶梯状分布，锥度为30-50度。
优选地，所述振动筛雾化器的振动频率为110-160KHz。
优选地，所述振动筛雾化器的雾化速率为0.13~0.22ml/min，进一步地，所述振动筛雾化器的雾化速率为0.13~0.16ml/min。
优选地，所述振动筛雾化器的电流为1A，±2%；电压为5V，±2%。
本发明使用的振动筛雾化器通过振动子上下振动，利用喷嘴型的网式喷雾头的孔穴将药液挤出，由微小的超声波振动和网式喷雾头构造来形成雾滴。本发明使用的振动筛雾化器的结构可以参考CN111569200A中所述。
优选地，所述富马酸福莫特罗吸入溶液中，福莫特罗的含量为0.0005％～0.002％(w/v)，氯化钠的含量为0.7%~0.9%，pH值为4.0-6.0。
本与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的福莫特罗吸入溶液经振动筛雾化器进行给药，其中雾化器中雾化筛网片的雾化功率、微孔直径、微孔数量、微孔锥度、振动频率，以及福莫特罗吸入溶液的雾滴粒径参数（D10\D50\D90）作为一个整体，共同影响产品的制剂特性及临床使用效果，本发明的药物组件具有残留药液体积小、使用方便、便于携带、噪音小的优势，并且具有良好的临床治疗慢阻肺的效果。
发明人在研究中发现，将福莫特罗吸入溶液和具有特定参数的振动筛雾化器相配合使用时，由于制剂产品中的处方占比、粒径分布及振动筛雾化器中振动频率、雾化微孔的数量、雾化微孔的直径相互协调共同影响着产品的最终治疗效果。因此，在本申请中将福莫特罗吸入溶液和振动筛雾化器的参数配合控制，经临床研究，与安慰剂组相比较，患者使用本发明的药物组件后，第 1 秒用力呼气容积（FEV 1）有明显改善，两组间具有统计学显著差异（P< 0.05）。
附图说明
图1为振动筛雾化器的雾化功率随时间变化曲线（方式1）；
图2为振动筛雾化器的雾化功率随时间变化曲线（方式2）。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是示例性的，不代表本申请的所有的技术方案。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他技术方案都属于本发明的保护范围。
在以下实施例中，雾化器测定方法如下：
使用激光粒度仪（Sympatec GmbH）测定数据，其原理为光散射法。
用具有7级和1个微孔收集器的级联撞击器收集药物的有效的吸入量，再利用高效液相色谱对收集到的药物的有效的吸入量进行测定。
级联撞击器连接L形喉管将其放置在5℃的环境下90分钟，取出后5min内进行所述药物有效吸入量的测试，收集截止粒径5μm以下的雾化颗粒再利用高效液相色谱进行测定。
如无特殊说明，以下实施例中使用的振动筛雾化器的雾化功率为：第0-1分钟为10-8瓦；第1-2分钟为8-7瓦；第2-9分钟为7-0瓦。雾化功率随时间变化的趋势可选择两种方式中的任一种：方式1-如图1所示；方式2-如图2所示。其中实施例1-6的雾化功率随时间变化的趋势如图1所示，实施例7和应用例1的雾化功率随时间变化的趋势如图2所示。需要说明的是，这两种方式为示例，但本发明并不局限于这两种方式。
如无特殊说明，以下实施例中使用的振动筛雾化器的雾化速率为0.13-0.16 ml/min，振动频率为110-160KHz，电流为1A，电压为5V。如无特殊说明，以下实施例中使用的振动筛雾化器结构如专利CN111610261A中所述。
如无特殊说明，以下实施例中使用的福莫特罗雾化吸入溶液的处方为：富马酸福莫特罗（0.001%，w/v）、氯化钠（0.85%，w/v）、枸橼酸（0.027%，w/v）、柠檬酸钠（0.08%，w/v）、注射用水，pH=5.0。
实施例1
选取不同打孔数量但同等微孔直径的金属网片应用于同一款振动筛雾化器，并检测其应用于福莫特罗吸入溶液时雾化效果的影响，结果见表1。
实施例2
选取不同微孔直径但同等打孔数量的金属网片应用于同一款振动频率的振动筛雾化器，并检测其应用于福莫特罗吸入溶液雾化效果的影响，结果见表2。
实施例3
考察同等参数的金属网片的同一型号振动筛雾化器，当孔径为3.2-4.0μm内的微孔数量占总微孔数量的比例不同时，应用于福莫特罗吸入溶液雾化效果的影响，结果见表3。
实施例4
比较振动筛雾化器和压缩空气雾化器雾化福莫特罗吸入溶液的效果，振动筛雾化器选用符合本专利要求的雾化器，压缩空气雾化器选用某进口雾化器（PariTurboBoy N），两款雾化器雾化相同时间内的药液，对比两款雾化器的给药效果，结果见表4。
实施例5
选取市场上采购到的不同品牌的振动筛雾化器与本发明提及的振动筛雾化器同条件雾化福莫特罗吸入溶液，比较它们之间的雾化效果，测试结果见表5-6。
实施例6
使用相同参数的雾化器，设定不同的雾化速率，考察雾化速率对雾化效果的影响，结果见表7-8。
实施例7
工艺：配液罐中加入100kg注射用水，降温至40℃以下，加入原辅料搅拌使溶解完全。药液经两级0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，过滤后药液经无菌灌封于2ml低密度聚乙烯瓶中，即得。
通过控制药液的雾滴粒径，测定微细粒子剂量。
微细粒子剂量：根据中国药典2020年版四部通则0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法，采用装置NGI进行测定。
测定结果如下表9所示：
应用例1富马酸福莫特罗吸入溶液的临床使用
药物处方：富马酸福莫特罗（0.001%，w/v）、氯化钠（0.85%，w/v）、枸橼酸（0.027%，w/v）、柠檬酸钠（0.08%，w/v）、注射用水，pH=5.0。
对照组：生理盐水（0.9%）。
用量：
本品仅供吸入使用，推荐剂量为每次一支（20μg），每日两次。
每日两次用药间隔时间尽可能接近12小时，应不少于6小时。
使用说明：
使用配套的振动筛孔雾化器（技术参数如表10所示），每次雾化时取本品1支，拧开瓶盖后将药液全部挤入雾化杯中，开启雾化器，经口吸入至雾化完全（没有气雾产生，一般9分钟）。
本品不可稀释，为避免药物被污染，自取瓶盖拧开后应立即使用，每次用药时应使用新的未开封的药品，禁止使用已用过的、开盖久置不用的或有破损的药品。
使用本品前，请仔细阅读患者信息使用说明书，了解如何使用本品的详细信息，并遵循振动筛孔雾化器的使用和保养说明。
项目组进行多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究，测试富马酸福莫特罗吸入溶液雾化治疗成人慢性阻塞肺疾病有效性和安全性。该研究共入组264例慢性阻塞肺疾病受试者。受试者完成筛选期全部检查且经研究者评估合格的受试者，随机分配至试验组或对照组，进入治疗期。在治疗期分别接受富马酸福莫特罗入溶液（20μg/2ml/次，2次/日）或安慰剂生理盐水（2ml/次，2次/日）雾化吸入治疗。治疗期8周，采用持续给药模式。
研究主要采用一项主要疗效终点指标：治疗后第56天FEV1谷值较基线的改变量。其中福莫特罗吸入溶液的雾滴粒径为D10：0.86μm、D50：3.14μm、D90：6.98μm。
研究显示：患者使用治疗后第56天的第 1 秒用力呼气容积（FEV 1 ）谷值较安慰剂组有明显改善，具有统计学显著差异（P< 0.05）。
申请人采用图1所示的雾化功率进行实验，获得了与上述类似的结果。
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