阅读说明：本技术 神经酸在制备治疗抗凝血药物中的用途 (Application of nervonic acid in preparation of anticoagulant drugs ) 是由 赵刚 黄志军 向阳 吴木琴 张书颖 于 2019-11-21 设计创作，主要内容包括：本发明公开了神经酸在制备治疗抗凝血药物中的用途。通过皮下注射肾上腺素建立大鼠气滞血瘀动物模型,并大鼠灌胃神经酸,考察了药物对断尾大鼠凝血时间以及全血黏度和血浆黏度的影响,结果发现,神经酸能延长断尾出血时间且呈现剂量依赖性,同时还能降低大鼠的全血黏度和血浆黏度,说明神经酸能够改善气滞血瘀动物模型的血液流变学状态,从而发挥抗凝血作用。(The invention discloses application of nervonic acid in preparing an anticoagulant drug. The rat model with qi stagnation and blood stasis is established by subcutaneous injection of adrenaline, and the rat is perfused with nervonic acid, so that the influence of the medicament on the blood coagulation time, the whole blood viscosity and the plasma viscosity of the severed rat is investigated, and the result shows that the nervonic acid can prolong the severed bleeding time and show dose dependence, and simultaneously can reduce the whole blood viscosity and the plasma viscosity of the rat, so that the nervonic acid can improve the blood rheology state of the model with qi stagnation and blood stasis, and further play the anticoagulation effect.)

神经酸在制备治疗抗凝血药物中的用途

技术领域

本发明属于制药领域，涉及神经酸的制药新用途，尤其是在制备治疗抗凝血药物中的新用途。

背景技术

《中国药典》2015版一部收载了一种具有散结消肿，化瘀止痛之功效的中药，药品名是“小金丸”、“小金胶囊”、“小金片”，由人工麝香、木鳖子、草乌、枫香脂、乳香、没药、五灵脂、当归、地龙、香墨等10味中药制备而成。该方是中医经典名方，可用于多种疑难杂症如甲状腺肿、良性***增生、带状疱疹后遗神经痛、乳腺囊性增生、慢性***包块及结节性筋膜炎等的治疗。

申请人在对该中药进行效应物质和作用机理研究过程中，对中药经口服后，进入动物体内的化学成分及其代谢产物等进行了系统研究，结合气相、液相、质谱、核磁共振等检测鉴定手段，最终从体内代谢产物中鉴定出一种化合物，该化合物为已知化合物，名称：二十四碳烯酸(神经酸)，化学式：C₂₄H₄₆O₂，分子量：366.62，结构式如下：

该化合物极有可能是中药地龙在体内的代谢产物，文献表明，地龙具有较好的抗栓、抗凝、溶栓、降纤等药理作用，其作用机制主要是通过降解纤维蛋白原、使纤溶酶原活化成纤溶酶、促进纤溶激活因子释放、减轻血小板粘附作用、预防血小板聚集等。而小金制剂也具有改善血瘀状态的功能，根据中西医结合理论，血瘀证主要是由于血液的流动性和黏度变化所致，而凝血功能异常是导致血液流动性和黏度变化的主要原因。因此，申请人推测神经酸与小金制剂的治疗活性密切相关。

发明内容

本发明的目的是提供神经酸在制备治疗抗凝血药物中的新用途。

申请人通过皮下注射肾上腺素建立大鼠气滞血瘀动物模型，并大鼠灌胃神经酸，考察了药物对断尾大鼠凝血时间以及全血黏度和血浆黏度的影响，结果发现，神经酸能延长断尾出血时间且呈现剂量依赖性，同时还能降低大鼠的全血黏度和血浆黏度，说明神经酸能够改善气滞血瘀动物模型的血液流变学状态，从而发挥抗凝血作用。

神经酸可单独作为活性成分制备抗凝血药物，也可以与其它药物如华法林、肝素、阿司匹林等复配以制备抗凝血药物，当与其它药物复配时，神经酸可进一步提高药物疗效或降低药物副作用。

在制备以上药物时，还可以加入药学上可以接受的辅料。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明作进一步详细说明，以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

试验方法：

取清洁级雌性SD大鼠50只，体重200～250g，适应性饲养一周后，随机分为五组(正常对照组、模型对照组和高、中、低剂量药物组)，每组10只。其中，正常对照组与模型对照组每日灌胃10ml/kg的CMC-Na溶液(0.5％)，药物高、中、低剂量组每日分别灌胃神经酸0.1、0.3、0.9g/kg(神经酸用0.5％的CMC-Na分别配成10、30、90mg/mL的灌胃溶液)。连续给药14天后开始造模，其中，正常对照组大鼠不予造模，模型对照组和药物组均皮下注射肾上腺素制作急性血瘀动物模型，具体造模方法如下：大鼠于大腿内侧皮下注射盐酸肾上腺素注射液(1.6mg/kg)，分两次皮下注射，每次间隔4小时，每次注射后都将大鼠放入冰水浴中5min，末次注射后开始禁食不禁水。禁食12小时后，大鼠固定于圆筒中，将鼠尾尾端减掉0.5cm，开始计时，直至不再流血，记录流血时间，随后大鼠用20％乌拉坦腹腔注射麻醉，颈动脉取血6mL，加入肝素管内，涡旋后采用自动血液粘度仪测定不同切变率下的全血黏度，另取抗凝血1mL，3000r/min离心15min，取上清血浆以微量血浆测试仪检测血浆黏度。

试验结果：

1.各组大鼠的断尾出血时间分别为：正常对照组(23±11)s、模型对照组(16±5)s、药物低剂量组(21±9)s、药物中剂量组(26±9)s、药物高剂量组(33±9)s。对正常对照组相比，模型对照组的出血时间显著缩短(P<0.05)，说明急性血瘀动物模型造模成功；神经酸能延长断尾出血时间且呈现剂量依赖性，说明具有抗凝血作用，且与模型对照组相比，中、高药物剂量组的出血时间显著延长(P<0.05)。

2.神经酸对大鼠全血黏度和血浆黏度的影响见表1，结果显示，模型对照组大鼠全血黏度低切和中切明显高于正常对照组(P<0.05)，高切二者差异虽然无统计学意义，但模型对照组绝对值相对正常对照组要高，说明注射肾上腺素能提高全血黏度。神经酸药物组大鼠全血黏度均明显低于模型对照组且呈现剂量依赖性趋势。此外，神经酸药物组大鼠血浆黏度相对于模型对照组显著降低，其中中、高剂量组具有显著差异(P<0.05)。以上试验表明神经酸可显著降低急性血瘀大鼠的全血黏度和血浆黏度，从而具有抗凝血作用。

表1神经酸对大鼠全血黏度的影响

与正常对照组比较，^#P＜0.05；模型对照组比较，^＊P＜0.05。