阅读说明：本技术 烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用 (Application of nicotinamide in preparation of preparation for treating hand-foot skin reaction ) 是由 何俏军 杨波 罗沛华 于 2019-12-02 设计创作，主要内容包括：本发明提供烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用。经动物体内实验研究证明,SIRT1抑制剂烟酰胺对VEGFR小分子激酶抑制剂引起的手足皮肤反应具有显著的保护效果。本发明能够有效治疗VEGFR小分子激酶抑制剂诱导的HFSR,减轻肿瘤患者由于VEGFR小分子激酶抑制剂使用带来的手足皮肤反应,很大程度上扩大了VEGFR小分子激酶抑制剂的临床使用；所用烟酰胺毒副作用小,价格适中,可根据需要制成合适的剂型,临床可行性高,从而扩大了VEGFR小分子激酶抑制剂的临床使用。(The invention provides an application of nicotinamide in preparation of a preparation for treating hand-foot skin reaction. Proved by animal in vivo experimental study, the SIRT1 inhibitor nicotinamide has a remarkable protection effect on hand-foot skin reaction caused by a VEGFR small molecular kinase inhibitor. The VEGFR small-molecule kinase inhibitor can effectively treat HFSR induced by the VEGFR small-molecule kinase inhibitor, reduces hand-foot skin reaction of tumor patients caused by the VEGFR small-molecule kinase inhibitor, and greatly expands clinical application of the VEGFR small-molecule kinase inhibitor; the nicotinamide used has small toxic and side effects and moderate price, can be prepared into proper dosage forms according to requirements, and has high clinical feasibility, thereby expanding the clinical application of the VEGFR small-molecule kinase inhibitor.)

烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用

技术领域

本发明属于医药领域，涉及SIRT1抑制剂烟酰胺的新用途，尤其涉及烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用。

背景技术

肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于20世纪70年代初，血管生成对肿瘤的生长、侵袭和转移产生重要影响，目前抗血管生成已经成为抗肿瘤的重要策略之一。血管内皮生长因子受体(VEGFR)在血管生成中起着十分关键的作用。VEGFR小分子激酶抑制剂是一种针对VEGFR家族的激酶抑制剂，能够显著提高肿瘤患者的无进展生存期。但是多种VEGFR小分子激酶抑制剂使用过程中伴随手足皮肤反应(HFSR)这一毒副作用的发生，临床特征表现为过度角质化，其发生率高达40％～60％。这一副作用严重影响了病人的生活质量，还可能导致用药剂量下调或治疗中断，最终威胁患者的生命。

由于VEGFR小分子激酶抑制剂诱导HFSR的分子机制未明，目前临床上仍没有有效的策略来解决这一毒副作用。对于轻度HFSR，患者可以使用角质软化剂或者润滑剂来缓解，而用药过程中产生中度或重度HFSR的患者，则需要降低药物的剂量甚至中断治疗。上述方法仅能非常有限地缓解这些症状，并不能达到预期的减轻或治愈HFSR的目标。因此，亟需找到VEGFR小分子激酶抑制剂诱导HFSR共同的分子机制，并基于该机制找到合适的干预策略。

烟酰胺是维生素B族中的一员，是常见的SIRT1抑制剂。烟酰胺在临床上主要用于防治糙皮病、口炎及舌炎等，还可以用于治疗冠心病、病毒性心肌炎、风湿性心脏病等，但尚未有将其作为治疗HFSR的报道。

发明内容

本发明的目的是提供烟酰胺在制备治疗手足皮肤反应制剂中的应用，所述烟酰胺的化学名3-吡啶甲酰胺，分子式为C₆H₆N₂O，分子量122.13。所述手足皮肤反应是一种VEGFR小分子激酶抑制剂诱导引起。

本发明经动物体内实验研究证明，SIRT1抑制剂烟酰胺可以用于治疗VEGFR小分子激酶抑制剂诱导的HFSR，从而扩大VEGFR小分子激酶抑制剂的临床使用。应用SIRT1抑制剂烟酰胺以达到缓解三个VEGFR小分子激酶抑制剂(瑞格非尼、安罗替尼、阿帕替尼)诱导的HFSR的目的。

本发明的意义在于针对VEGFR小分子激酶抑制剂引发的HFSR，提供了一种有效的干预策略。在VEGFR小分子激酶抑制剂诱导的小鼠HFSR模型中，以灌胃的方式给予小鼠烟酰胺，可显著改善小鼠角质层增厚的情况。本发明经动物体内实验研究证明，SIRT1抑制剂烟酰胺对VEGFR小分子激酶抑制剂所导致的HFSR有显著的保护效果，从而提高了VEGFR小分子激酶抑制剂临床使用的安全性，同时提供了一种全新的治疗HFSR的策略。

本发明的优点在于：(1)提供了一种能够有效治疗VEGFR小分子激酶抑制剂诱导的HFSR的药物，减轻肿瘤患者由于VEGFR小分子激酶抑制剂使用带来的手足皮肤反应，很大程度上扩大了VEGFR小分子激酶抑制剂的临床使用；(2)烟酰胺毒副作用小，价格适中，可根据需要制成合适的剂型，临床可行性高。

附图说明

图1是在小鼠模型中证明瑞格非尼会导致小鼠发生HFSR，SIRT1抑制剂烟酰胺可以逆转瑞格非尼诱导的HFSR。

图2是在小鼠模型中证明安罗替尼会导致小鼠发生HFSR，SIRT1抑制剂烟酰胺可以逆转安罗替尼诱导的HFSR。

图3在小鼠模型中证明阿帕替尼会导致小鼠发生HFSR，SIRT1抑制剂烟酰胺可以逆转阿帕替尼诱导的HFSR。

具体实施方式

本发明通过附图和实施例作进一步的说明。

实施例1：

20只雌性ICR小鼠，随机分成4组，分别为空白对照组、瑞格非尼组、烟酰胺组、瑞格非尼+烟酰胺合用组，每组5只，以灌胃的方式给药。瑞格非尼给予的剂量为25mg/kg/day，烟酰胺剂量为20mg/kg/day，连续给药4周。4周后处死小鼠，取下其爪部。H&E染色结果显示，瑞格非尼组的小鼠爪部角质层相较于空白对照组明显增厚，说明瑞格非尼可引起小鼠发生HFSR。烟酰胺可以逆转瑞格非尼引起的爪部角质层增厚现象，即逆转它们所引起的HFSR。结果参见图1。

实施例2：

20只雌性ICR小鼠，随机分成4组，分别为空白对照组、安罗替尼组、烟酰胺组、安罗替尼+烟酰胺合用组，每组5只，以灌胃的方式给药。瑞格非尼给予的剂量为2mg/kg/day，烟酰胺剂量为20mg/kg/day，连续给药4周。4周后处死小鼠，取下其爪部。H&E染色结果显示，安罗替尼组的小鼠爪部角质层相较于空白对照组明显增厚，说明安罗替尼可引起小鼠发生HFSR。烟酰胺可以逆转安罗替尼引起的爪部角质层增厚现象，即逆转它们所引起的HFSR。结果参见图2。

实施例3：

20只雌性ICR小鼠，随机分成4组，分别为空白对照组、阿帕替尼组、烟酰胺组、阿帕替尼+烟酰胺合用组，每组5只，以灌胃的方式给药。瑞格非尼给予的剂量为100mg/kg/day，烟酰胺剂量为20mg/kg/day，连续给药4周。4周后处死小鼠，取下其爪部。H&E染色结果显示，阿帕替尼组的小鼠爪部角质层相较于空白对照组明显增厚，说明阿帕替尼可引起小鼠发生HFSR。烟酰胺可以逆转阿帕替尼引起的爪部角质层增厚现象，即逆转它们所引起的HFSR。结果参见图3。