阅读说明：本技术 川芎嗪和甘露糖醛酸的组合物在用于制备治疗血栓性疾病和神经系统疾病的药物中的应用 (Application of ligustrazine and mannuronic acid composition in preparing medicine for treating thrombotic diseases and nervous system diseases ) 是由 郝杰杰 王鹏 李海花 于 2019-11-20 设计创作，主要内容包括：本发明提供了川芎嗪和甘露糖醛酸的组合物在用于制备治疗血栓性疾病和神经系统疾病的药物中的应用,本发明经过试验结果证明：相比于川芎嗪和甘露糖醛酸单独给药,川芎嗪和甘露糖醛酸联合给药后,产生了显著优于单独给药的协同增效抵抗血小板聚集的作用,本发明表明联合复配后川芎嗪与甘露糖醛酸可从不同的途径发挥作用,从而协同发挥更强的预防和治疗血栓性疾病的功效。本发明证明可以将川芎嗪与甘露糖醛酸联合复配后用于制备治疗血栓性疾病和血栓导致的中枢神经系统失常及循环障碍中的应用,具有良好的市场应用前景。(The invention provides an application of a composition of ligustrazine and mannuronic acid in preparing a medicament for treating thrombotic diseases and nervous system diseases, and test results prove that: compared with the single administration of the ligustrazine and the mannuronic acid, the combined administration of the ligustrazine and the mannuronic acid produces the synergistic effect of resisting platelet aggregation which is obviously superior to the single administration. The invention proves that the ligustrazine and the mannuronic acid can be combined and compounded to be applied to the preparation of medicines for treating thrombotic diseases and central nervous system disorder and circulatory disturbance caused by thrombus, and the invention has good market application prospect.)

川芎嗪和甘露糖醛酸的组合物在用于制备治疗血栓性疾病和 神经系统疾病的药物中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及川芎嗪和甘露糖醛酸的组合物在用于制备治疗血栓性疾病和神经及循环系统疾病药物中的应用。

背景技术

心脑血管疾病是当今社会严重威胁人类生命健康的一类疾病，临床上表现为心脑血管缺血或出血。据WHO估计，到2020年，我国每年将有400万人死于心脑血管疾病。脑卒中又称脑中风或脑血管意外，主要临床表现为脑部缺血及出血性损伤，全球范围内每年有一千五百万人患有脑卒中，而在我国，脑卒中是导致人类死亡的第一大原因，也是导致残疾的第三大原因。大多数中风是由于血液凝块导致大脑动脉阻塞或破裂，从而致使某些脑细胞的氧化应激反应而引起猝死。缺血性脑卒中是一种复杂的全身性疾病，在世界范围内有相当高的发病率及死亡率，并且需要大量的医疗卫生支出，是医学界乃至全社会的一个严峻的问题。虽然许多药物对缺血性脑卒中有不同程度的疗效，但效果并不理想，目前没有某一类药物对所有的缺血性脑卒中病人都有效，即针对脑卒中没有真正意义上的特效药。因此，研制用于缺血性脑卒中的高效新药治疗具有重大现实意义。目前，针对缺血性脑卒中的治疗主要有两种：一是通过溶解血栓，增加缺血区域的血氧供应，临床上主要有血管扩张药、抗血小板凝聚药、抗凝药和溶血栓药；二是保护缺血组织的神经元，防止细胞发生兴奋性中毒。

天然产物是创新药物先导化合物的重要来源之一。川芎嗪(ligustrazine)，是从植物川芎中分离而得，是川芎的有效成分之一。川芎嗪具有抑制血小板聚集、制血管平滑肌痉挛、改善心肌缺血、改善血液流变性等作用。然而，药动学研究发现在动物体内川芎嗪有代谢快、半衰期短、生物利用度低等缺点；临床经常连续给药为保证血浆中川芎嗪浓度可以保持一定水平，但同时也会增加了药物毒性。因此，对于川芎嗪衍生物及其复配制剂的研究也吸引了科学家的广泛关注，以期通过联合用药提高药物的药效等应用问题。徐娟等在CN201910378502中公开了炔雌醇和川芎嗪的药物共晶体及其应用；郑建勇等在201410092322公开了磷酸川芎嗪化合物及含该川芎嗪化合物和银杏叶有效成分的药物组合物；蔡军在CN 200610153342中公开了川芎嗪和红景天的药用组合物；但是，目前还没有将川芎嗪和甘露糖醛酸结合用于相关疾病中的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供了川芎嗪和甘露糖醛酸的组合物在用于制备治疗血栓性疾病和神经系统疾病的药物中的应用，该组合物中甘露糖醛酸和川芎嗪复配后，具有非常显著的协同增效抵抗血小板聚集的作用，同时还能够降低川芎嗪的毒副作用。

为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：

本发明提供了川芎嗪和甘露糖醛酸的组合物，所述组合物中川芎嗪和甘露糖醛酸的重量比为1∶20-1∶1.5。

进一步的，所述组合物中川芎嗪和甘露糖醛酸的重量比为1∶15-1∶2。

进一步的，所述川芎嗪和甘露糖醛酸的重量比为1∶15-1∶3。

进一步的，所述川芎嗪和甘露糖醛酸的重量比为1∶12-1∶3。

进一步的，所述川芎嗪和甘露糖醛酸的重量比为1∶10-1∶4。

进一步的，单位剂量的药物组合物中，所述川芎嗪的含量为10-400mg。

进一步的，单位剂量的药物组合物中，所述川芎嗪的含量为15-375mg。

进一步的，所述川芎嗪的含量为20-300mg。

进一步的，所述的甘露糖醛酸选自褐藻提取降解产物及其进一步还原端氧化产生的二酸产物。

进一步的，所述的川芎嗪和甘露糖醛酸分别包括其可药用的盐、选择性硫酸取代、磷酸取代、硝酸取代、丙酯取代类似物或者一种或者多种前述化合物的组合，还包括二者的衍生物及其衍生物在药物上可接受的盐或者盐的溶剂化物。

本发明还提供了川芎嗪和甘露糖醛酸在用于制备预防或治疗血栓性疾病和和神经性系统疾病的药物中的应用。

进一步的，所述血栓性疾病包括脑中风、心脑血管疾病和外周血管栓塞及肾炎、肾衰相关疾病

进一步的，所述的组合物为通过口服给药的药物组合物，所述的药物组合物选自片剂、胶囊剂、口服液、散剂、颗粒剂。

进一步的，所述神经及循环系统疾病包括老年痴呆、记忆力下降、心脏功能异常相关疾病。

本发明的优点和技术效果是：本发明提供了一种川芎嗪与甘露糖醛酸的药物组合物及其用途，经过试验结果证明：相比于川芎嗪和甘露糖醛酸单独给药，川芎嗪和甘露糖醛酸联合给药后，产生了显著优于单独给药的协同增效抵抗血小板聚集的作用，表明联合复配后川芎嗪与甘露糖醛酸可从不同的途径发挥作用，从而协同发挥更强的预防和治疗血栓性疾病的功效。可以将川芎嗪与甘露糖醛酸联合复配后用于制备治疗血栓性疾病和神经性系统失常及循环障碍药物中的应用，具有良好的市场应用前景。

具体实施方式

下面对本发明实施实例中的技术方案进行细节描述，显然，所描述的实施实例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1：口服川芎嗪和甘露糖醛酸对实验大鼠血小板聚集的作用

选择SD大鼠，雄性，3-4周龄，由山东省实验动物中心提供。实验动物分为5 组，每组6只，对照组，川芎嗪100mg/kg；甘露糖醛酸200mg/kg；川芎嗪和甘露糖醛酸(1：3)的联合组100mg/kg和200mg/kg；灌胃给药；每天一次，连续给药一周，实验结束后将大鼠固定于手术台上，用针头穿刺心脏取血，同时用柠檬酸钠抗凝，1000rpm离心10分钟，吸取上清液，即为富血小板血浆PRP；将剩余的血再次离心，3000rpm离心20分钟，上清即为贫血小板血浆PPP。用PPP调整PRP 血小板计数为4X10⁸/ml。以PPP调零，取PRP加入笔浊管，37度温浴10分钟，分别加入诱导剂ADP，在血小板仪上测定血小板聚集性，并记录15分钟内血小板最大聚集率，并计算血小板聚集抑制率。血小板聚集抑制率(％)＝[1-样品管聚集百分率/对照管聚集百分率]×100。

表1实验结果显示，川芎嗪在100mg/kg时可明显抑制血小板的聚集，甘露糖醛酸在200mg/kg剂量时有抑制作用但不明显，另外，川芎嗪在25mg/kg时抑制作用不明显。当两者联合给药时，其抑制抑制血小板的聚集的活性大大提高，含 (25-50mg/kg)川芎嗪就能够更为明显的抑制血小板的聚集，因此联合药物组可以大大降低川芎嗪的毒副作用，而甘露糖醛酸作为可食用的化合物没有任何毒副作用，同时川芎嗪和甘露糖醛酸具有协同增效的功能。

因此联合用药不但具有协同增效的作用，还可以显著降低川芎嗪的用量，减少毒副作用。

表1川芎嗪和甘露糖醛酸对家大鼠血小板聚集的影响

样品	血小板聚集抑制率	血小板聚集率
			对照		55±1.2％
川芎嗪组100mg/kg	32％	37±2.0％
			川芎嗪组25mg/kg	18％	45±1.7％
甘露糖醛酸组200mg/kg	10％	50±1.8％
			联合组100mg/kg	42％	32±2.1％
联合组200mg/kg	55％	25±2.7％

实施例2：口服川芎嗪和甘露糖醛酸对家兔血小板聚集的作用

选择新西兰家兔为实验动物，体重2-3kg，雄性，由山东省实验动物中心提供。实验动物分为5组，每组6只，对照组，川芎嗪100mg/kg；甘露糖醛酸200mg/kg；川芎嗪和甘露糖醛酸(1：3)的联合组100mg/kg和200mg/kg；灌胃给药；每天一次，连续给药一周，实验结束后将家兔仰卧固定于手术台上，用针头穿刺心脏取血，同时用柠檬酸钠抗凝，1000rpm离心10分钟，吸取上清液，即为富血小板血浆PRP；将剩余的血再次离心，3000rpm离心20分钟，上清即为贫血小板血浆PPP。用PPP调整PRP血小板计数为4X108/ml。以PPP调零，取PRP加入笔浊管，37度温浴10分钟，分别加入诱导剂ADP，在血小板仪上测定血小板聚集性，并记录15 分钟内血小板最大聚集率，并计算血小板聚集抑制率。

血小板聚集抑制率(％)＝[1-样品管聚集百分率/对照管聚集百分率]×100。

表2实验结果显示，川芎嗪在100mg/kg时可明显抑制血小板的聚集，甘露糖醛酸在200mg/kg剂量时有抑制作用但不明显，当两者联合给药时，含低剂量 (25mg/kg)川芎嗪就能够明显的抑制血小板的聚集，这样可以显著降低川芎嗪的临床用量，尽可能降低其毒副作用，同时川芎嗪和甘露糖醛酸具有协同增效的功能。

表2川芎嗪和甘露糖醛酸对家兔血小板聚集的影响

以上实施例仅说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。