阅读说明：本技术 H3拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的组合物及其应用 (Composition of H3 antagonist and norepinephrine reuptake inhibitor and application thereof ) 是由 泽维尔·利尼奥 劳伦特·朗代 大卫·佩林 让娜·马里·勒孔特 让·查尔斯·施瓦茨 于 2019-07-26 设计创作，主要内容包括：本发明涉及H3拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的组合物及其应用。所述H3拮抗剂具有下式(I),其中,式(I)中：R<Sup>1</Sup>是H或甲基,R<Sup>2</Sup>是Cl或<Image he="214" wi="281" file="DDA0002144799860000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中*代表与苯环的连接位置,n是0或1。所述组合物表现出协同的觉醒促进活性。<Image he="394" wi="700" file="DDA0002144799860000012.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention relates to a composition of an H3 antagonist and a norepinephrine reuptake inhibitor and application thereof. The H3 antagonist has the following formula (I), wherein, in formula (I): r 1 Is H or methyl, R 2 Is Cl or Wherein x represents a bonding position to the benzene ring, and n is 0 or 1. The compositions exhibit synergistic arousal promoting activity.)

H3拮抗剂和去甲肾上腺素再摄取抑制剂的组合物及其应用

技术领域

本发明涉及新型组合物及其用于治疗患有去甲肾上腺素释放不足患者的觉醒障碍的用途。

背景技术

觉醒是由大脑中的几种单胺能神经元系统控制的，主要是组胺能和去甲肾上腺素能系统，它们在觉醒期间是活跃的并且在睡眠期间是沉默的。因此，组胺或去甲肾上腺素释放的增加导致以牺牲睡眠状态为代价的觉醒促进。

已知组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂(X.Ligneau等人，药理学与实验治疗学杂志，2007，320，365；J.S.Lin等人，疾病神经生物学，2008，30，74；RX Guo等人，英国药理学杂志，2009，157，104)调节睡眠/觉醒增加的觉醒。

WO 2006/117609公开了H3配体，如下式(3S)-4-{4-[3-(3-甲基哌啶-1-基)丙氧基]苯基}吡啶1-氧化物：

本文中称为“化合物(A)”，及其药学上可接受的盐、水合物或水合盐。

替洛利生(Pitolisant)

(即)1-{3-[3-(4-氯苯基)丙氧基]丙基}哌啶的单盐酸盐已成为市场上首批H3拮抗剂/反向激动剂之一，目前在欧洲获得授权用于治疗伴有或不伴有猝倒症的嗜睡症。

在AD Medhurst等人(药理学与实验治疗学杂志，2007，321，1032-1045)、G.Flik等人(分子神经科学杂志，2015，56，320-328)和J.S.Lin等人(疾病神经生物学，2008，30，74-83)中已经公开了H3拮抗剂对去甲肾上腺素的作用。

具有去甲肾上腺素再摄取抑制剂特性的抗抑郁药如度洛西汀、瑞波西汀、阿托西汀、文拉法辛(C.Sanchez等人，药理学生物化学与行为学，2007，86，468)以深度睡眠和/或REM睡眠为代价增加觉醒。

Kallweit等人(关于药物治疗的专家意见，vol.18，no.8，2017，第809-817页)报道了嗜睡症伴抑郁症的药理学管理，并建议例如文拉法辛。

Lin等人(疾病神经生物学，vol.30，no.1，2008，第74-83页)公开了将替洛利生(tiprolisant)与***联合使用。

现在已经发现，与单独给予每种化合物的效果相比，H3拮抗剂与选自去甲肾上腺素再摄取抑制剂的抗抑郁药的组合意外地导致静息觉醒显著增加和REM睡眠减少，其在超加性、协同方式中相应地增强/减少。

发明内容

根据第一个目的，本发明因此涉及具有下式的H3拮抗剂或反向激动剂与选自去甲肾上腺素再摄取抑制剂的抗抑郁药的组合物：

其中，式(I)中：

R¹是H或甲基，

R²是Cl或其中*代表与苯环的连接位置，

n是0或1。

根据一种实施方式，所述H3拮抗剂/反向激动剂选自以下化合物之一：

及其任何药学上可接受的盐或其溶剂化物。

更具体地，所述H3拮抗剂/反向激动剂是

的盐酸盐。

更具体地，所述H3拮抗剂/反向激动剂是二盐酸盐，

的四水合物(此处称为BP1.3656B)。

根据一种实施方式，所述化合物可以是其游离碱的形式，或者可选地，是药学上可接受的盐的形式，例如盐酸盐、草酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、二氢溴酸盐、萘-1，5-二磺酸盐、硫酸盐、乙烷-1，2-二磺酸盐、甜蜜素、甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫氰酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、十二烷基硫酸盐、萘-2-磺酸盐、苯磺酸盐、二氯乙酸盐、甘油磷酸盐、2-羟基乙磺酸盐、天冬氨酸盐、马来酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、樟脑-10-磺酸盐、谷氨酸盐、藻酸盐、双羟萘酸盐、2-氧代戊二酸、1-羟基-2-萘甲酸盐、丙二酸盐、龙胆酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖醛酸盐、乳糖醛酸盐、4-氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、倍半乳糖酸盐、葡庚糖酸盐、焦谷氨酸盐、扁桃酸盐、苹果酸盐、马尿酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、油酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、戊二酸盐、肉桂酸盐、己二酸盐、癸二酸盐、樟脑酸盐、醋酸盐、己酸盐、烟酸盐、异丁酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、己酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、十一碳烯-10-戊酸酯、辛酸盐、乳清酸盐、碳酸盐、5-磺基水杨酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、3-羟基-2-萘酸盐；和/或如水合物、乙醇化物、半乙醇盐的溶剂化物。

因此，除非另有说明，否则本文所用的表述“化合物”还指其药学上可接受的盐和/或所述的溶剂化物。

根据一种实施方式，抗抑郁药选自度洛西汀、瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明、文拉法辛、去甲文拉法辛，更特别是度洛西汀。根据一种实施方式，所述抗抑郁药不是文拉法辛。

根据一种实施方式，所述抗抑郁药是去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其选自度洛西汀、瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明、去甲文拉法辛，特别是度洛西汀、瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明。

根据一种实施方式，

所述H3拮抗剂/反向激动剂选自以下化合物之一：

及其任何药学上可接受的盐或溶剂化物；并且

所述去甲肾上腺素再摄取抑制剂选自度洛西汀、瑞波西汀和阿托西汀。

根据一种实施方式，该组合物是

HCl(替洛利生)和度洛西汀的组合。

根据另一个目的，本发明还涉及包含根据本发明的组合物的药物组合物，其中两种成分随时间同时、分开或交错给药。

根据另一个目的，本发明还涉及本发明的组合物在治疗和/或预防患有去甲肾上腺素释放不足的患者的选自过度白天嗜睡、如酒精的物质滥用障碍、和/或注意力和认知缺陷的疾病的应用。

需要治疗本文所述疾病和病症的那些受试者的鉴定完全在本领域技术人员的能力和知识范围内。通过使用临床测试、身体检查、基因测试和医学/家族史，本领域的临床医生可以容易地识别需要这种治疗的那些受试者。

根据一种实施方式，所述疾病是白天过度嗜睡并且发生在患有以下疾病的患者中：

-伴有或不伴有猝倒症的嗜睡症，

-特发性睡眠过度，

-日间嗜睡症，

-阻塞性睡眠呼吸暂停，

-昼夜节律睡眠-觉醒障碍，

-帕金森病，或

-普-韦二氏综合征(Prader-Willi Syndrome)。

根据另一种实施方式，所述疾病是注意力和认知缺陷，并且发生在患有注意力缺陷和多动障碍(ADHD)的患者中。

根据另一种替代实施方式，所述疾病是白天过度嗜睡、注意力和认知缺陷，并且发生在患有抑郁症的患者中。

根据又一种替代实施方式，所述疾病选自物质滥用戒断综合征。

应当注意，替代实施方式不是相互排斥的，而是可以彼此相加地考虑。

可以改变化合物的实际剂量水平，以便获得有效获得特定组合物和给药方法所需的治疗反应的活性成分的量。因此，所选择的剂量水平取决于所需的治疗效果、给药途径、所需的治疗持续时间和其他因素，例如病人的状况。

如本领域技术人员通过使用常规技术并通过观察在类似情况下获得的结果，主治诊断医师可以容易地确定治疗有效量。在确定治疗有效量时，主治诊断医师考虑许多因素，包括但不限于：受试者的种类；受试者的大小、年龄和一般健康状况；涉及的具体疾病；疾病的受累程度或严重程度；单独主体的反应；给予的特定化合物；给药方式；给药制剂的生物利用度特征；选择的剂量方案；伴随药物的使用；和其他相关情况。

达到所需生物效应所需的化合物的量将根据许多因素而变化，包括待给药药物的制剂类型、疾病类型、患者的疾病状态和给药途径。

一般而言，待给药药物的优选剂量可能取决于如疾病或病症的进展类型和程度、特定患者的整体健康状况、所选化合物的相对生物有效性、化合物赋形剂的配方及其给药途径。

H3拮抗剂/反向激动剂(I)的日剂量通常可以为每位患者每天1μg至50mg。作为说明，替洛利生的优选剂量为5-40mg/天，更优选10-30mg/天，BP1.3656B的优选剂量为1-100μg/天，优选5-30μg/天。

抗抑郁药的日剂量通常可以为每位患者每天2mg至250mg。例示的剂量详述如下：

地昔帕明：10-300mg/天，优选25-200mg/天；度洛西汀：20-120mg/天，优选30-60mg/天；文拉法辛：35-375mg/天，优选35-225mg/天；去甲文拉法辛(Desvenlafaxine)：50-400mg/天，优选50-100mg/天；阿托西汀：10-100mg/天，优选10-60mg/天；瑞波西汀：2-12mg/天，优选2-8mg/天。

根据又一种实施方式，本发明的方法还包括给药一种或多种其他活性成分，所述活性成分选自抗帕金森药物，例如左旋多巴、罗匹尼罗、麦角乙脲、溴隐亭、普拉克索，或选自抗嗜睡症药物或声称的来自另一类的包括***在内的抗嗜睡症药物。

通过与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，可以将化合物配制成相同或不同的药物组合物。

组合物可以方便地以单位剂型给药，并且可以通过制药领域熟知的任何方法制备，例如，如雷明顿：药学的科学与实践，第20版；Gennaro，A.R.，Ed.；LippincottWilliams&Wilkins(利平科特威廉姆斯和威尔金斯)：宾夕法尼亚州费城，2000年。

化合物可以通过各种给药途径给药，例如口服；肠胃外，包括皮下、肌肉内、静脉内；舌下、局部；局部的；气管内；鼻内；透皮或直肠，在一种或两种药物组合物中活性成分与药学上可接受的赋形剂或载体组合。

特别是，适用于肠胃外给药的制剂是无菌的，包括乳液、悬浮液、水性和非水性注射溶液，其可含有悬浮剂和增稠剂以及使制剂等渗的抗氧化剂，缓冲剂、抑菌剂、溶质，以及与预期接受者的血液一起具有适当调节的pH。对于局部给药，本发明的组合物可以用作乳膏、凝胶、软膏或洗剂。

根据本发明，有利地使用以合适的制剂口服给予化合物(I)或组合物。适于口服给予患者的制剂包括离散单位，例如胶囊，如软明胶或硬明胶、片剂，各自含有预定量的式(I)化合物。它们还包括粉末；颗粒；水性液体或非水液体中的溶液或悬浮液，或水包油液体乳液或油包水液体乳液。胃肠道抗性制剂也适用于口服制剂，特别是度洛西汀。

“药学上”或“药学上可接受的”是指当适当地给药于动物或人时不产生不利、过敏或其他不良反应的分子实体和组合物。

如本文所用，“药学上可接受的赋形剂、溶媒或载体”特别包括稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。这些成分用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。

在本发明的上下文中，如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”意指逆转、减轻、抑制该术语所适用的疾病或病症的进展或这类疾病或病症的一种或多种症状，或预防该术语所适用的疾病或病症或这类病症或病症的一种或多种症状。

“治疗有效量”是指有效产生所需治疗效果的本发明的化合物/药物的量。

根据本发明，术语“患者”或“有需要的患者”旨在用于患有或可能患有上述疾病的人或非人哺乳动物。优选地，患者是人。

所述化合物可以以单位剂量形式给药，其中术语“单位剂量”是指能够给予患者的单剂量，并且可以容易地处理和包装，保持为物理和化学稳定的单位剂量，其包括活性化合物本身，或作为一种或两种药学上可接受的组合物。

合适的单位剂型包括口服形式；舌下、口腔、气管内、眼内、鼻内形式、通过吸入、局部、透皮、皮下、肌肉内或静脉内，以及直肠形式和植入物。

附图说明

图1A表示给药替洛利生和度洛西汀后的12小时内大鼠在静息觉醒持续期间药物诱导的睡眠-觉醒平衡的变化(15至16个单独值的平均值±SEM)。

图1B表示给药替洛利生和度洛西汀后的12小时内大鼠在REM睡眠持续期间药物诱导的睡眠-觉醒平衡的变化(15至16个单独值的平均值±SEM)。

图2A表示给药化合物BP1.3656B和度洛西汀后的12小时内大鼠在静息觉醒持续期间药物诱导的睡眠-觉醒平衡的变化(15至16个单独值的平均值±SEM)。

图2B表示给药化合物BP1.3656B和度洛西汀后的12小时内大鼠在REM睡眠持续期间药物诱导的睡眠-觉醒平衡的变化(15至16个单独值的平均值±SEM)。

图3A表示给药替洛利生和瑞波西汀后的12小时内大鼠在静息觉醒持续期间药物诱导的睡眠-觉醒平衡的变化(15至16个单独值的平均值±SEM)。

图3B表示给药替洛利生和瑞波西汀后的12小时内大鼠在REM睡眠持续期间药物诱导的睡眠-觉醒平衡的变化(15至16个单独值的平均值±SEM)。

图4A表示给药替洛利生和托莫西汀后的12小时内大鼠在静息觉醒持续期间药物诱导的睡眠-觉醒平衡的变化(15至16个单独值的平均值±SEM)。

图4B表示给药替洛利生和托莫西汀后的12小时内大鼠在REM睡眠持续期间药物诱导的睡眠-觉醒平衡的变化(15至16个单独值的平均值±SEM)。

图5表示在给药替洛利生和度洛西汀后在大鼠前额叶皮层中去甲肾上腺素释放相对于基础释放的药物诱导的增加(基于给药后150分钟内的AUC)(6至9个单独值的平均值±SEM)。

具体实施方式

实施例

实施例1：对睡眠/觉醒的影响

在雄性Wistar大鼠中研究对睡眠/觉醒参数的影响。简言之，使用遥测系统(数据科学国际，圣保罗，明尼苏达州，美国)对大鼠进行立体定位植入皮质电极以进行脑电图(EEG)记录，以获取、转移和存储运动活动和EEG信号。在经过8秒持续时间EEG时期的快速傅里叶变换之后，根据改编自R.P.Louis等人提出的算法的程序(神经科学方法杂志，2004，133，71-80)和根据H.Kleinlogel(神经心理生物学，1990-91，23，197-204)的警戒阶段的分析来分析EEG信号。这允许确定其警戒阶段的每个时期(即活跃清醒、静息觉醒、轻度或深度慢波睡眠和REM睡眠也称为反常睡眠)。大鼠在光照开始前约30分钟口服(灌胃)载体、药物或药物组合。然后，连续记录EEG信号并在12小时昼夜阶段进一步整合。

单独或组合药物对大鼠睡眠/觉醒的影响见图1A和图1B(替洛利生/度洛西汀)、图2A和图2B(BP1.3656B/度洛西汀)、图3A和图3B(替洛利生/瑞波西汀)以及图4A和图4B(替洛利生/托莫西汀)：

在替洛利生/度洛西汀组合的情况下，与累积+19％的增加相比，该组合显示产生静息觉醒+35％的增加。此外，与单用度洛西汀的效果相比，当两种化合物组合使用时，度洛西汀引起的REM睡眠减少(-35％对比-23％)增强，而替洛利生在经过12小时后其本身没有任何显著影响。

实施例2：前额皮质中的去甲肾上腺素释放

已知组胺H3受体拮抗剂/反向激动剂(J.S.Lin等人，疾病神经生物学，2008，30，74；G.Flik等人，分子神经科学杂志，2015，56，320)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(F.P.Bymaster等人，目前制药设计，2005，11，1475，F.P.Bymaster等人，神经精神药理学，2002，27，699)增强前额皮质中的细胞外去甲肾上腺素，并反映去甲肾上腺素能神经传递的激活。但是，在这两种情况下，增强都是有限的。

如ADMedhurst等人(药理学与实验治疗学杂志，2007，321，1032-1045)和G.Flik等人(分子神经科学杂志，2015，56，320-328)所述，通过微量透析在活体雄性Wistar大鼠体内研究对前额皮质中去甲肾上腺素释放的影响。简而言之，麻醉的大鼠植入引导插管以在前额皮质中取样。在手术后恢复至少一周后，将微透析探针***引导插管中并连续用人工脑脊液(CSF)灌注。使大鼠适应微透析笼约3小时。然后，大鼠口服(灌胃)接受载体、药物或药物组合。通过与电化学检测偶联的HPLC分析每30分钟收集的CSF样品的去甲肾上腺素含量。去甲肾上腺素样品水平以载体或药物处理前1.5小时记录的基础去甲肾上腺素释放的百分比表示。

出乎意料的是，当两种类型的化合物组合时，前额皮质中去甲肾上腺素能神经传递的激活以协同方式增强，如以下数据和图5所示：

因此，两类化合物的结合可以允许每种组分的剂量减少，从而增强耐受性。