阅读说明：本技术 一种倍半萜类化合物在制备治疗胃肠间质瘤药物中的用途 (Application of sesquiterpene compound in preparation of medicine for treating gastrointestinal stromal tumor ) 是由 李飞 田芝雷 于 2019-09-05 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种倍半萜类化合物在制备治疗胃肠间质瘤药物中的用途,其中地丁素B、aristolactone、银袋内酯乙均对胃肠间质瘤具有抑制作用。本发明化合物毒性低,副作用小,具有良好的抑制胃肠间质瘤的效果,扩展了治疗胃肠间质瘤的药物范围,具有稳定性好,释放迅速,提高了药物活性的特点。(The invention provides application of sesquiterpene compounds in preparation of a medicine for treating gastrointestinal stromal tumors, wherein the gerbera din B, aristolactone and the cecrolactone B both have an inhibitory effect on the gastrointestinal stromal tumors. The compound has low toxicity and small side effect, has good effect of inhibiting gastrointestinal stromal tumor, expands the range of medicines for treating the gastrointestinal stromal tumor, and has the characteristics of good stability, quick release and improved medicinal activity.)

一种倍半萜类化合物在制备治疗胃肠间质瘤药物中的用途

技术领域

本发明属于药物领域。涉及一种倍半萜类化合物在制备治疗胃肠间质瘤药物中的用途。

背景技术

胃肠间质瘤是一种胃肠道当中的间叶组织肿瘤，常常会被误认为是神经性肿瘤或平滑肌肿瘤。这种疾病的发病率相对降低，约为10万分之一，在我国临床医学诊疗当中属于不常见的病症。现阶段，我国临床医疗领域对于胃肠间质瘤的发病原因及临床诊疗尚未有一个明确的界定。主要采用的治疗方法为手术根治性切除治疗。目前，用于治疗胃肠间质瘤的药物价格昂贵，给患者带了沉重的负担，同时现有药物往往具有严重的毒副作用，患者的依从性较差。现有技术中还未有倍半萜类化合物在治疗胃肠间质瘤的开发，本发明提供一种新的治疗胃肠间质瘤的药物。目前针对胃肠间质瘤的治疗药物如伊马替尼等，在治疗过程中容易产生抗药性。

发明内容

本发明提供要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种倍半萜类化合物在治疗胃肠间质瘤中的用途。

为实现本发明的目的，本发明的技术方案如下：

本发明倍半萜类化合物选择地丁素或银袋内酯乙或aristolactone，提供地丁素或银袋内酯乙或aristolactone新的用途。

地丁素或银袋内酯乙或aristolactone在制备治疗治疗胃肠间质瘤药物中的应用。

地丁素或银袋内酯乙或aristolactone与药物上可接受的载体制备成药物组合物。

所述药物的剂型可为片剂、胶囊剂、软胶囊、颗粒剂、注射剂。

所述药物可与治疗胃肠间质瘤的第二治疗剂合用。

所述地丁素选择地丁素A或地丁素B

地丁素或银袋内酯乙或aristolactone可通过商业途径购买或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成。合成后可以通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。

作为优选，所述药物为口服制剂。本发明经试验发现，将所述地丁素或银袋内酯乙或aristolactone制备的药物作用于胃肠间质瘤细胞，具有明显的治疗效果。

地丁素或银袋内酯乙或aristolactone具有增强自然杀伤细胞NK的作用，能够增强免疫细胞的活性，促进NK细胞杀伤肿瘤细胞，并分泌细胞因子调节其他免疫细胞。进而共同作用与肿瘤细胞。

所述药物组合物的制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、***剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂；优选口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。所述的口服剂型可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

在本发明中，对于所述粘合剂的类型没有任何限制，它可以是药学上可接受的常规粘合剂。在本发明的一个优选实例中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素。

在本发明中，对于药学上可接受的润滑剂的类型并没有任何限制，它可以是硬脂酸镁、滑石粉、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯等本领域中常用的润滑剂。在本发明的一个优选实例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。在本发明中，对于润滑剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。

在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。此类添加剂是本领域技术人员所熟知的。其中填充剂为乳糖、预胶化淀粉和微晶纤维素等。崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠等。粘合剂为羟丙基纤维素等。润滑剂为硬脂酸镁等。

第二治疗剂可选自伊马替尼、舒尼替尼等替尼类药物。

所述本发明地丁素或银袋内酯乙或aristolactone在组合物中的含量为0.1-200mg，其治疗有效量更优选5-150mg，更优选50-100mg，更优选75mg。

本发明的优异效果在于：

1.本发明化合物毒性低，副作用小。

2.具有良好的抑制胃肠间质瘤的效果，扩展了治疗胃肠间质瘤的药物范围。

3.本发明片剂具有稳定性好，释放迅速，提高了药物活性。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1：地丁素B、aristolactone、银袋内酯乙化合物对胃肠间质瘤细胞活性的影响

1.胃肠间质瘤细胞的获取：取胃肠间质瘤患者手术中切除的胃肠间质瘤，无菌保存，并经病理科核准，确认为胃肠间质瘤。取适量胃肠间质瘤，在无菌操作台中，将胃肠间质瘤用剪刀进行碎化处理，每个小组织小于1mm³，用Hank’s液洗涤2-3次，自然沉淀，用吸管吸去上清液。将组织块放入无菌三角烧饼内，加入0.25％胰蛋白酶溶液消化上述经碎化的组织20min。然后加入少量血清终止消化。用三层无菌纱布过滤，取过滤液，以800r/min离心收集细胞。弃上清，加入带有双抗的培养基(DMEM培养基)，放入培养瓶中培养。

2.地丁素B、aristolactone、银袋内酯乙化合物不同浓度药物配制：将上述化合物分别配制成低浓度(10mg/L)、中浓度(75mg/L)、高浓度(150mg/L)。

3.将培养的原代胃肠间质瘤细胞以1×10⁵/ml的浓度至于细胞板中，并将上述三种不同浓度的药物作用细胞板上的细胞，以MTT法测定细胞存活率。结果如下：

表1：地丁素B、aristolactone、银袋内酯乙对细胞存活率的影响

不同浓度的药物	胃肠间质瘤的细胞存活率
		地丁素B低浓度	70.8％
地丁素B中浓度	32.7％
		地丁素B高浓度	5.2％
Aristolactone低浓度	85.1％
		Aristolactone中浓度	50.7％
Aristolactone高浓度	20.9％
		银袋内酯乙 低浓度	40.3％
银袋内酯乙 中浓度	15.4％
		银袋内酯乙 高浓度	3.9％

以上结果可知：地丁素B、aristolactone、银袋内酯乙在中、高浓度水平均表现出较为显著的细胞抑制作用。

实施例2：地丁素B、aristolactone、银袋内酯乙化合物对胃肠间质瘤细胞活性的影响

配制地丁素B、aristolactone、银袋内酯乙化合物溶液，浓度分别为500mg/L，设置对照组小鼠(SPF级实验ICR小鼠)10只、实验组小鼠(SPF级实验ICR小鼠)，将上述三种化合物按照50mg/Kg的量灌胃小鼠，持续7天，然后处死小鼠，消毒取脾，制成细胞悬液，过滤、离心，并调整细胞计数为3×10⁶/ml。通过MTT比色法测定NK细胞的活性。

以上结果可知：相较于对照组，地丁素B、aristolactone、银袋内酯乙能够明显增强NK细胞的活性。

实施例3

地丁素B片剂处方1

实施例4：

地丁素B片剂处方2

实施例5：

地丁素B片剂处方2

毒性试验效果：本发明经急性毒性试验显示，地丁素B、aristolactone、银袋内酯乙并未表现出明显的毒副作用，具有毒性低的优点。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。