治疗内脏疼痛的化合物和方法
阅读说明：本技术 治疗内脏疼痛的化合物和方法 (Compounds and methods for treating visceral pain ) 是由 C·G·莱西 M·F·皮奇里洛 于 2018-05-08 设计创作，主要内容包括：本发明涉及某些式Ia化合物和其药物组合物,以及其用于缓解和/或治疗内脏疼痛的方法中的用途,所述内脏疼痛例如腹痛；骨盆疼痛；男性骨盆疼痛；来自内脏器官的疼痛；膀胱疼痛；膀胱疼痛综合征；术后腹痛(例如胃肠道切除术、子宫切除术、卵巢切除术、剖腹产等)；或由以下产生或与以下相关的疼痛：胰腺炎(例如慢性胰腺炎)、前列腺炎(例如慢性前列腺炎)、炎性肠病(例如克罗恩氏病)、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、前列腺炎(例如慢性前列腺炎)、附睾炎(例如慢性附睾炎)或术后腹部病变。在一些实施例中,内脏疼痛是由炎性肠病,例如克罗恩氏病引起的。(The present invention relates to certain compounds of formula Ia and pharmaceutical compositions thereof, and their use in methods for alleviating and/or treating visceral pain, such as abdominal pain; pelvic pain; male pelvic pain; pain from internal organs; pain in the bladder; bladder pain syndrome; postoperative abdominal pain (e.g., gastrointestinal resection, hysterectomy, ovariectomy, caesarean section, etc.); or pain arising from or associated with: pancreatitis (e.g., chronic pancreatitis), prostatitis (e.g., chronic prostatitis), inflammatory bowel disease (e.g., crohn's disease), endometriosis, interstitial cystitis, prostatitis (e.g., chronic prostatitis), epididymitis (e.g., chronic epididymitis), or post-operative abdominal disorders. In some embodiments, visceral pain is caused by inflammatory bowel disease, such as crohn's disease.)
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年5月8日提交的美国临时申请第62/503,280号的优先权，其全部内容通过引用合并入本文中。
技术领域
本发明涉及某些式Ia化合物和其药物组合物，以及其用于缓解和/或治疗内脏疼痛的方法中的用途，所述内脏疼痛例如腹痛；骨盆疼痛；来自内脏器官的疼痛；或由胰腺炎(例如慢性胰腺炎)、炎性肠病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、***炎(例如慢性***炎)或术后腹部病变产生或与其相关的疼痛。在一些实施例中，内脏疼痛由炎性肠病、例如克罗恩氏病(Crohn's disease)引起或与其相关。
背景技术
内脏疼痛一般是内脏受损或受伤的结果，并且其是疼痛的最常见形式之一。内脏疼痛由胸部、腹部或骨盆区域中疼痛受体的活化引起，并且可能由涉及内脏、例如胃、肾、胆囊、膀胱和肠的损伤或疾病病况引起。内脏疼痛也可能由腹肌和腹壁的问题引起，例如抽筋。内脏疼痛与躯体疼痛不同，后者是由体表或肌肉骨骼组织中的疼痛受体的活化引起(例如手术切口引起的术后疼痛)，并且与神经性疼痛不同，后者是由脊髓和周围神经的损伤或功能障碍引起。
内脏疼痛的实例包含腹痛；骨盆疼痛；来自内脏器官的疼痛；以及由胰腺炎(例如慢性胰腺炎)、炎性肠病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、***炎(例如慢性***炎)或术后腹部病变产生或与其相关的疼痛。
炎性肠病(IBD)的两个主要类型是溃疡性结肠炎(UC)，其限于结肠；和克罗恩氏病(CD)，其会影响胃肠道的任一段。在两种类型中，最常见症状是腹泻和腹痛。已经从其它疼痛症状借用当前可利用的与IBD相关的疼痛的治疗，并且对腹痛不具有特异性。其包含：阿片样物质，其可能发展耐受性/快速减敏、成瘾和滥用，并且可能有致命的呼吸抑制；加巴喷丁类药物，其比阿片样物质安全，但也会产生不良的认知效应；三环抗抑郁剂，其展示一些功效，但也可能产生嗜眠、低血压和心律不齐；以及非类固醇消炎剂(NSAID；例如布洛芬(ibuprofen)和萘普生(naproxen)等药物)，其在长期施用时，可能引起增加的胃肠道损伤/出血、心脏事件、高血压、肾脏损伤和死亡风险。
***素是一组细胞外信号传导分子。通过两种G蛋白偶联受体--***素受体1(CB1)和***素受体2(CB2)--在动物中介导来自这些分子的信号。CB1在CNS神经元中表达最丰富，但在多种外周组织和细胞中也以较低浓度存在(Matsuda,L.A.等人(1990)《自然(Nature)》346:561-564)。相比之下，CB2主要(但不仅仅)在非神经组织中，例如在造血细胞、内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、内分泌胰腺和癌细胞系中表达(Munro,S.等人(1993)《自然》365:61-65；以及如以下中评述：Pacher,P.等人(2006)《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》58(3):389-462)。因而，CB1被认为主要负责介导***素对身体的精神作用，而CB2被认为主要负责其大部分非神经作用。
国际专利申请公开第WO2011/025541号报道了调节CB2受体的活性的某些式Ia化合物和其药物组合物。
需要针对内脏疼痛，特别是针对腹痛的针对性疼痛管理的替代方法，由于特定的选择有限，所以在IBD中疼痛的管理不善。
发明内容
根据本公开，已经发现式Ia化合物，例如化合物A，在本文中也称为化合物699，特别适用于治疗内脏疼痛，例如腹痛；骨盆疼痛；男性骨盆疼痛；来自内脏器官的疼痛；膀胱疼痛；膀胱疼痛综合征；术后腹痛(例如胃肠道切除术、子宫切除术、卵巢切除术、剖腹产)；或与以下相关的疼痛：胰腺炎(例如慢性胰腺炎)、***炎(例如慢性***炎)、炎性肠病(例如克罗恩氏病)、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、***炎(例如慢性***炎)、***(例如慢性***)或术后腹部病变。在一些实施例中，内脏疼痛由炎性肠病、例如克罗恩氏病引起或与其相关。在一些实施例中，间质性膀胱炎是由化学疗法诱发的间质性膀胱炎、溃疡性间质性膀胱炎、非溃疡性间质性膀胱炎或自身免疫性间质性膀胱炎。
因此，在一些实施例中，本公开提供了用于治疗或缓解需要这种治疗的患者中的内脏疼痛的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的选自式Ia化合物的化合物和药学上可接受的盐和其氮氧化物：
其中组成变量R1-R6、X和Y如下定义。在一些实施例中，式Ia化合物为(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺，(化合物A，在本文中又称为化合物699)，其具有以下结构：
或其药物学上可接受的盐或晶型；例如无水、非溶剂化晶型。
在一些实施例中，内脏疼痛是腹痛；由内脏器官产生或与其相关的疼痛；或与胰腺炎(例如慢性胰腺炎)、炎性肠病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、***炎(例如慢性***炎)或术后腹部病变相关的疼痛。在一些实施例中，内脏疼痛是由炎性肠病引起或与其相关的疼痛，例如由克罗恩氏病引起或与其相关的疼痛。
在一些实施例中，患者处于克罗恩氏病的症状缓解中，例如其中患者处于克罗恩氏病的症状缓解中并且具有慢性内脏疼痛。
在一些实施例中，患者先前用阿片样镇痛剂治疗由炎性肠病、例如克罗恩氏病产生或与其相关的疼痛。
在一些实施例中，患者每天施用10mg至400mg日剂量的化合物A一至三次。
在一些实施例中，内脏疼痛并非由炎性肠病引起或与其相关。在一些实施例中，内脏疼痛并非由克罗恩氏病引起或与其相关。
在一些实施例中，本公开提供了用于选择性活化经历内脏疼痛的患者中的CB2受体的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的选自式Ia化合物的化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物，例如如上所述的化合物A。
在一些实施例中，本公开提供了用于缓解内脏疼痛的药物组合物，所述组合物包括治疗有效量的选自式Ia化合物的化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物，如上所述，例如化合物A。
在一些实施例中，本公开提供了式Ia化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物，如上所述，例如化合物A的用途，用于制造供治疗或缓解内脏疼痛用的药剂。
本公开的另外适用领域将因下文中所提供的详细描述而变得显而易见。应了解，虽然详细描述和特定实例指出本公开的优选实施例，但是这些详细描述和特定实例仅意图达到说明的目的，而无意限制本公开的范围。
附图说明
图1展示化合物493在大鼠中FCA诱发的炎性疼痛痛觉过敏模型中给药1小时后的作用。参见实例7。
图2展示化合物493在大鼠中碘乙酸单钠(MIA)骨关节炎模型中给药1小时后的作用。参见实例5。
图3展示10mg/kg化合物493对大鼠中太平洋紫杉醇诱发的异常性疼痛的作用。参见实例8。
图4展示化合物493对大鼠中术后疼痛的皮肤切口模型的作用。参见实例6。
图5展示化合物455对大鼠中体温和运动活动的作用。参见实例9。
图6展示化合物660对大鼠中体温和运动活动的作用。参见实例9。
图7展示化合物700对大鼠中体温和运动活动的作用。参见实例9。
图8展示化合物667对大鼠中体温和运动活动的作用。参见实例9。
图9展示与媒剂(甲基纤维素)相比化合物699/化合物A(10mpk)在STZ诱发的PDPN模型中的作用。参见实例12。
图10展示与媒剂(甲基纤维素)相比化合物919(10mpk)在STZ诱发的PDPN模型中的作用。参见实例12。
图11展示化合物699在乙酸诱发的内脏疼痛扭体模型中的作用。参见实例13。
图12展示化合物699在乙酸诱发的内脏疼痛扭体模型中的作用。参见实例13。
图13展示化合物699在结肠炎的内脏疼痛模型中的作用。更具体来说，图13展示针对结直肠扩张(colorectal distension，CRD)的内脏运动反应(visceromotor response，VMR)，其显示相对于原始健康对照大鼠，患有结肠炎的大鼠中增强的疼痛反应(即，健康对照，HC)；其中空心圆形是HC+媒剂(n＝11)，实心方形是急性TNBS+媒剂(n＝12)，实心圆心是急性TNBS+化合物699 30gm/kg(n＝9)，空心方形是HC+化合物699 30mg/kg(n＝8)，并且闭合三角形是急性TNBS+化合物699 10mg/kg(n＝9)。参见实例14。
具体实施方式
以下对优选实施例的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本公开、本公开的应用或用途。
如通篇所用，范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以被选为范围端值。另外，本文引用的所有参考文献以全文引用的方式并入本文中。如果本公开中的定义和所引用参考文献的定义发生冲突，那么以本公开为准。
除非另外规定，否则本文和本说明书中其它处表达的所有的百分比和量应理解为指代重量百分比。给定的量基于材料的有效重量。
词语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”应相应理解为包括治疗或改善疾病的症状以及治疗所述疾病的病因。
术语“患者”可以包含人类或非人类患者。
已经发现根据本公开，通式Ia的化合物可用于治疗或缓解需要这种治疗的患者中的内脏疼痛。因此，在一些实施例中，本公开提供了用于治疗或缓解需要这种治疗的患者中的内脏疼痛的方法(方法1)，其包括向所述患者施用治疗有效量的选自式Ia化合物的化合物和药学上可接受的盐和其氮氧化物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自：H和C1-C6烷基；
X为NR7并且Y为CC(O)N(R8)R9；或
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10选自：C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基；或R10不存在；
R11选自：-C(O)NH-和C1-C6亚烷基；或R11不存在；
R12为C1-C6亚烷基；或R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地经一或两个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6卤烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地经一个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地经C1-C6烷基取代；或R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、C1-C6-烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基磺酰胺、C1-C6卤烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂双环基、杂环基、羟基和膦酰氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳氧基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂双环基、杂环基和脲基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或
R8和R9连同两者都键结的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂双环基，各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷氧羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂芳氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地经一个选自以下的取代基取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；例如：
1.1.方法1，其中：
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地经C1-C6烷基取代；或R15不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、C1-C6-烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基磺酰胺、C1-C6卤烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂双环基、杂环基、羟基和膦酰氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳氧基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂双环基、杂环基和脲基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；
1.2.方法1，其中所述式Ia化合物选自式Ic化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
R1和R6各自独立地选自：H和C1-C6烷基；
X为NR7并且Y为CC(O)N(R8)R9；或
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10选自：C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基；或R10不存在；
R11选自：-C(O)NH-和C1-C6亚烷基；或R11不存在；
R12为C1-C6亚烷基；或R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地经一或两个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6卤烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地经一个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地经C1-C6烷基取代；或R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、C1-C6-烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基磺酰胺、C1-C6卤烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂双环基、杂环基、羟基和膦酰氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳氧基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂双环基、杂环基和脲基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或
R8和R9连同两者都键结的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂双环基，各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂芳氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地经一个选自以下的取代基取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
1.3.方法1，其中所述式Ia化合物选自式Id化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
X为NR7并且Y为CC(O)NHR8；或
X为CC(O)NHR8并且Y为NR7；
R7选自：芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基各自任选地经一或两个选自以下的取代基取代：氰基和卤素；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基和C3-C7亚环烷基；其中所述C1-C6亚烷基任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基任选地经一个选自以下的取代基取代：卤素和羟基；或R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-和-C(O)O-；或R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、羧基、氰基、C1-C6卤烷基、杂芳基、羟基和膦酰氧基；其中所述芳基任选地经一个羟基取代。
1.4.方法1，其中所述式Ia化合物选自式Id化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
X为NR7并且Y为CC(O)NHR8；或
X为CC(O)NHR8并且Y为NR7；
R7选自：芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基各自任选地经一或两个选自以下的取代基取代：氟、氯和氰基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基和C3-C7亚环烷基；其中所述C1-C6亚烷基任选地经一或多个选自以下的取代基取代：四氢-2H-吡喃基、羟基、2,2,2-三氟乙基和氟甲基；或R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-和-C(O)O-；或R15不存在；
R16选自：亚甲基、异丙基-亚甲基和亚丙基；或R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C1-C6卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基和膦酰氧基；其中所述芳基和C3-C7环烷基各自任选地经一或多个选自羟基和三氟甲基的取代基取代。
1.5.方法1，其中所述式Ia化合物选自式Id化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
X为NR7并且Y为CC(O)NHR8；或
X为CC(O)NHR8并且Y为NR7；
R7选自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡嗪-2-基、吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基和4-氧基-吡嗪-2-基；并且
R8选自：1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、1-羟基甲基-环丙基、2-羟基-茚满-1-基、1-羟基甲基-环丁基、叔丁基、2-羟基-1-苯基-乙基、2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基、叔丁基氨基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2-甲基-1-(膦酰氧基)丙烷-2-基、1-甲基-环丁基、1-羟基甲基-2-甲基-丙基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基氨甲酰基)-丙基、3,3-二甲基-1-(膦酰氧基)丁烷-2-基、2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-环丁基、2-(甲基氨基)-2-氧代基-1-苯基乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代基丁烷-2-基、1-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-3-甲基丁烷-2-基、1-(4-羧基丁酰氧基)-3-甲基丁烷-2-基、3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基、1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基、1-氟甲基-环丁基、1-三氟甲基-环丙基和1-三氟甲基-环丁基。
1.6.方法1，其中所述式Ia化合物选自式Ie化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10选自：1,1-二甲基亚乙基、1,1-二甲基亚甲基、亚乙基、亚甲基、1,4-亚哌啶基、2,5-亚吡嗪基和2,4-亚吡啶基；或R10不存在；
R11选自：-C(O)NH-和亚甲基；或R11不存在；
R12为亚甲基；或R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地经一或两个选自以下的取代基取代：氟、溴、氯、甲氧基、氰基、甲基、叔丁基、异丙基、羟基、乙基、七氟丙基、环丁基、三氟甲基、环丙基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、丙基、氨基和甲烷磺酰基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：甲基、叔丁基、乙基、四氢-2H-吡喃基、异丙基、苯甲基、吡啶基、羟基甲基、4-氟-苯基、叔丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羟基乙基、四氢-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羟基、吡咯烷基和环丙基；或R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地经甲基取代；或R15不存在；
R16选自：亚乙基和亚甲基；或R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、C1-C6-烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基磺酰胺、C1-C6卤烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂双环基、杂环基、羟基和膦酰氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳氧基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂双环基、杂环基和脲基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：氨基、1-叔丁氧羰基氨基、甲基、1-叔丁氧羰基、乙基、羟基、异丙基、叔丁基、氟、氯、甲氧基、甲烷磺酰基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、羧酰胺、三氟甲基、二乙基氨基、氰基、叔丁基氨基、环丙基、环丁基、苯基、溴和1-甲基-吡咯烷基；并且
R9选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或
R8和R9连同两者都键结的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂双环基，各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷氧羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂芳氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地经一个选自以下的取代基取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基。
1.7.方法1，其中所述式Ia化合物选自以下公开的化合物1-931中的任一种和其药学上可接受的盐和氮氧化物，例如任一以下化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
磷酸单-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙基)酯；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2,2-二甲基-1-((S)-甲基氨甲酰基)-丙基]-酰胺；
磷酸单-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-丁基}酯；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；
磷酸单-((S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酸甲酯；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-环丁基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；
(1aR,5aR)-戊二酸单-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；
(1aS,5aS)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯；
(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-叔丁基-酰肼；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氟甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；以及
(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺。
1.8.方法1，其中所述式Ia化合物为(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物A)，其具有以下结构：
化合物A
或其药学上可接受的盐或晶型。
1.9.方法1或1.1-1.8中的任一项，其中所述内脏疼痛是腹痛；骨盆疼痛；由内脏器官产生或与其相关的疼痛；膀胱疼痛综合征；胰腺炎(例如慢性胰腺炎)、炎性肠病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎(例如由化学疗法诱发的间质性膀胱炎、溃疡性间质性膀胱炎、非溃疡性间质性膀胱炎或自身免疫性间质性膀胱炎)、***炎(例如慢性***炎)或术后腹部病变。
1.10.方法1或1.1-1.9中的任一项，其中所述内脏疼痛是由炎性肠病产生或与其相关的疼痛。
1.11.方法1或1.1-1.9中的任一项，其中所述内脏疼痛是由克罗恩氏病引起或与其相关的疼痛。
1.12.方法1.11，其中所述患者处于克罗恩氏病的症状缓解中。
1.13.方法1.11，其中所述患者处于克罗恩氏病的症状缓解中并且具有慢性内脏疼痛。
1.14.方法1或1.1-1.13中的任一项，其中所述患者先前已经用镇痛剂治疗由炎性肠病产生或与其相关的疼痛。
1.15.方法1或1.1-1.13中的任一项，其中所述患者先前已经用阿片样镇痛剂治疗由克罗恩氏病产生或与其相关的疼痛。
1.16.方法1或1.1-1.15中的任一项，其中所述患者施用10mg至500mg剂量的化合物A。
1.17.方法1或1.1-1.15中的任一项，其中所述患者施用选自以下的剂量：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg。
1.18.方法1或1.1-1.15中的任一项，其中所述患者施用10mg至400mg剂量的化合物A。
1.19.方法1或1.1-1.15中的任一项，其中所述患者施用25mg、50mg或100mg剂量的化合物A。
1.20.方法1或1.16-1.19中的任一项，其中所述剂量每天施用一次、两次或三次。
1.21.方法1.8-1.20中的任一项，其中所述化合物A呈无水、非溶剂化晶型施用。
1.22.方法1.21，其中所述化合物A显示：
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°和16.9°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约160.6℃与约168.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.25％；
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°和11.1°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约162.6℃与约166.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％；
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°和17.4°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约163.6℃与约165.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％。
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°和17.4°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约163.6℃与约165.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％。
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°和16.5°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度为约164.6℃的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％。
1.23.方法1.8-1.22中的任一项，其中所述化合物A以包括化合物A和药学上可接受的载体的药物组合物施用。
1.24.方法1.23，其中所述药物组合物包括10mg至500mg的化合物A。
1.25.方法1.23，其中所述患者施用选自以下的剂量的化合物A：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg。
1.26.方法1.23，所述药物组合物包括10mg至400mg的化合物A。
1.27.方法1.23，所述药物组合物包括25mg、50mg或100mg的化合物A。
1.28.方法1.23-1.27中的任一项，其中所述药物组合物每天施用一次、两次或三次。
1.29.方法1或1.1-1.28中的任一项，其中所述患者施用疼痛佐剂。
1.30.方法1.29，其中所述疼痛佐剂选自抗抑郁剂，例如阿米替林(amitriptyline)、去甲替林(nortriptyline)、文拉法辛(venlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)；抗癫痫药物，例如加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、托吡酯(topiramate)、拉莫三嗪(lamotrigine)和卡马西平(carbamazepine)；肌肉松弛剂，例如巴氯芬(baclofen)、环苯扎林(cyclobenzaprine)、美索巴莫(methocarbamol)和***(diazepam)；催眠药，例如佐匹克隆(zopiclone)、劳拉西泮(lorazepam)和羟基安定(temazapam)；抗焦虑药物，例如劳拉西泮和阿普***(alprazolam)；以及肉毒杆菌毒素(botulinum toxin)。
1.31.方法1或1.1-1.30中的任一项，其中所述患者施用额外活性剂。
1.32.方法1.31，其中所述额外活性剂选自镇痛剂和抗糖尿病剂。
1.33.方法1、1.1-1.9或1.12-1.32中的任一项，其中所述内脏疼痛并非由炎性肠病引起或与其相关。
1.34.方法1、1.1-1.9或1.12-1.32中的任一项，其中所述内脏疼痛并非由克罗恩氏病引起或与其相关。
在一个实施例中，本公开进一步提供用于选择性活化经历内脏疼痛的患者中的CB2受体的方法(方法2)，其包括向所述患者施用治疗有效量的选自式Ia化合物的化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自：H和C1-C6烷基；
X为NR7并且Y为CC(O)N(R8)R9；或
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10选自：C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基；或R10不存在；
R11选自：-C(O)NH-和C1-C6亚烷基；或R11不存在；
R12为C1-C6亚烷基；或R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地经一或两个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6卤烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地经一个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地经C1-C6烷基取代；或R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、C1-C6-烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基磺酰胺、C1-C6卤烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂双环基、杂环基、羟基和膦酰氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳氧基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂双环基、杂环基和脲基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或
R8和R9连同两者都键结的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂双环基，各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷氧羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂芳氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地经一个选自以下的取代基取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；例如：
2.1.方法2，其中：
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地经C1-C6烷基取代；或R15不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、C1-C6-烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基磺酰胺、C1-C6卤烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂双环基、杂环基、羟基和膦酰氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳氧基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂双环基、杂环基和脲基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；
2.2.方法2，其中所述式Ia化合物选自式Ic化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
R1和R6各自独立地选自：H和C1-C6烷基；
X为NR7并且Y为CC(O)N(R8)R9；或
X为CC(O)N(R8)R9并且Y为NR7；
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10选自：C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基；或R10不存在；
R11选自：-C(O)NH-和C1-C6亚烷基；或R11不存在；
R12为C1-C6亚烷基；或R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地经一或两个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6卤烷基、卤素和羟基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地经一个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、-C(O)O-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地经C1-C6烷基取代；或R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、C1-C6-烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基磺酰胺、C1-C6卤烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂双环基、杂环基、羟基和膦酰氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳氧基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂双环基、杂环基和脲基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C2-C8二烷基氨基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且
R9选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或
R8和R9连同两者都键结的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂双环基，各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂芳氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地经一个选自以下的取代基取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
2.3.方法2，其中所述式Ia化合物选自式Id化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
X为NR7并且Y为CC(O)NHR8；或
X为CC(O)NHR8并且Y为NR7；
R7选自：芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基各自任选地经一或两个选自以下的取代基取代：氰基和卤素；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基和C3-C7亚环烷基；其中所述C1-C6亚烷基任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基任选地经一个选自以下的取代基取代：卤素和羟基；或R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-和-C(O)O-；或R15不存在；
R16为C1-C6亚烷基；或R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、羧基、氰基、C1-C6卤烷基、杂芳基、羟基和膦酰氧基；其中所述芳基任选地经一个羟基取代。
2.4.方法2，其中所述式Ia化合物选自式Id化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
X为NR7并且Y为CC(O)NHR8；或
X为CC(O)NHR8并且Y为NR7；
R7选自：芳基和杂芳基；其中所述芳基和杂芳基各自任选地经一或两个选自以下的取代基取代：氟、氯和氰基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基和C3-C7亚环烷基；其中所述C1-C6亚烷基任选地经一或多个选自以下的取代基取代：四氢-2H-吡喃基、羟基、2,2,2-三氟乙基和氟甲基；或R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-和-C(O)O-；或R15不存在；
R16选自：亚甲基、异丙基-亚甲基和亚丙基；或R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C1-C6卤烷基、杂芳基、杂环基、羟基和膦酰氧基；其中所述芳基和C3-C7环烷基各自任选地经一或多个选自羟基和三氟甲基的取代基取代。
2.5.方法2，其中所述式Ia化合物选自式Id化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
X为NR7并且Y为CC(O)NHR8；或
X为CC(O)NHR8并且Y为NR7；
R7选自：2,4-二氟-苯基、2,4-二氯-苯基、5-氯-吡啶-2-基、5-氰基-吡嗪-2-基、吡嗪-2-基、5-氟-吡啶-2-基、4-氯-吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、4-氰基-吡啶-2-基和4-氧基-吡嗪-2-基；并且
R8选自：1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基、2-羟基-1,1-二甲基-乙基、1-羟基甲基-环丙基、2-羟基-茚满-1-基、1-羟基甲基-环丁基、叔丁基、2-羟基-1-苯基-乙基、2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基、叔丁基氨基、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基、2-甲基-1-(膦酰氧基)丙烷-2-基、1-甲基-环丁基、1-羟基甲基-2-甲基-丙基、氰基-二甲基-甲基、2,2-二甲基-1-(甲基氨甲酰基)-丙基、3,3-二甲基-1-(膦酰氧基)丁烷-2-基、2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基、1,2-二甲基-丙基、1-吡啶-2-基-环丁基、2-(甲基氨基)-2-氧代基-1-苯基乙基、2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基、1-甲氧基-3,3-二甲基-1-氧代基丁烷-2-基、1-(2-氨基-3-甲基丁酰氧基)-3-甲基丁烷-2-基、1-(4-羧基丁酰氧基)-3-甲基丁烷-2-基、3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基、2-氟-1,1-二甲基-乙基、2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基、1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基、1-氟甲基-环丁基、1-三氟甲基-环丙基和1-三氟甲基-环丁基。
2.6.方法2，其中所述式Ia化合物选自式Ie化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
其中：
R7为-R10-R11-R12-R13；其中：
R10选自：1,1-二甲基亚乙基、1,1-二甲基亚甲基、亚乙基、亚甲基、1,4-亚哌啶基、2,5-亚吡嗪基和2,4-亚吡啶基；或R10不存在；
R11选自：-C(O)NH-和亚甲基；或R11不存在；
R12为亚甲基；或R12不存在；并且
R13选自：C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地经一或两个选自以下的取代基取代：氟、溴、氯、甲氧基、氰基、甲基、叔丁基、异丙基、羟基、乙基、七氟丙基、环丁基、三氟甲基、环丙基、二甲基氨基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、丙基、氨基和甲烷磺酰基；
R8为-R14-R15-R16-R17；其中：
R14选自：C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：甲基、叔丁基、乙基、四氢-2H-吡喃基、异丙基、苯甲基、吡啶基、羟基甲基、4-氟-苯基、叔丁氧羰基、羧基、甲氧基甲基、羟基乙基、四氢-呋喃基、3H-咪唑基甲基、羟基、吡咯烷基和环丙基；或R14不存在；
R15选自：-C(O)NH-、-C(O)-、C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地经甲基取代；或R15不存在；
R16选自：亚乙基和亚甲基；或R16不存在；并且
R17选自：H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羧酰胺、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、C1-C6-烷氧羰基、羧酰胺、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、C2-C8二烷基磺酰胺、C1-C6卤烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂双环基、杂环基、羟基和膦酰氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳氧基、C5-C11双环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂双环基、杂环基和脲基各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：氨基、1-叔丁氧羰基氨基、甲基、1-叔丁氧羰基、乙基、羟基、异丙基、叔丁基、氟、氯、甲氧基、甲烷磺酰基、羧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、二甲基氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、羧基、羧酰胺、三氟甲基、二乙基氨基、氰基、叔丁基氨基、环丙基、环丁基、苯基、溴和1-甲基-吡咯烷基；并且
R9选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或
R8和R9连同两者都键结的氮原子一起形成选自以下的基团：杂环基和杂双环基，各自任选地经一或多个选自以下的取代基取代：C1-C6-烷氧羰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、C1-C6-烷氧羰基、C1-C6卤烷基、卤素、杂芳基、杂芳氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地经一个选自以下的取代基取代：C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基。
2.7.方法2，其中所述式Ia化合物选自以下公开的化合物1-931中的任一种和其药学上可接受的盐和氮氧化物，例如任一以下化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
磷酸单-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙基)酯；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2,2-二甲基-1-((S)-甲基氨甲酰基)-丙基]-酰胺；
磷酸单-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-丁基}酯；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；
磷酸单-((S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酸甲酯；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-环丁基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；
(1aR,5aR)-戊二酸单-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；
(1aS,5aS)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯；
(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-叔丁基-酰肼；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氟甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；以及
(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺。
2.8.方法2，其中所述式Ia化合物为(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺(化合物A)，其具有以下结构：
或其药学上可接受的盐或晶型。
2.9.方法2或2.1-2.8中的任一项，其中所述内脏疼痛是腹痛；骨盆疼痛；由内脏器官产生或与其相关的疼痛；膀胱疼痛综合征；胰腺炎(例如慢性胰腺炎)、炎性肠病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎(例如由化学疗法诱发的间质性膀胱炎、溃疡性间质性膀胱炎、非溃疡性间质性膀胱炎或自身免疫性间质性膀胱炎)、***炎(例如慢性***炎)或术后腹部病变。
2.10.方法2或2.1-2.9中的任一项，其中所述内脏疼痛是由炎性肠病引起或与其相关的疼痛。
2.11.方法2或2.1-2.9中的任一项，其中所述内脏疼痛是由克罗恩氏病引起或与其相关的疼痛。
2.12.方法2.11，其中所述患者处于克罗恩氏病的症状缓解中。
2.13.方法2.11，其中所述患者处于克罗恩氏病的症状缓解中并且具有慢性内脏疼痛。
2.14.方法2或2.1-2.13中的任一项，其中所述患者先前已经用镇痛剂治疗由炎性肠病产生或与其相关的疼痛。
2.15.方法2或2.1-2.14中的任一项，其中所述患者先前已经用阿片样镇痛剂治疗由克罗恩氏病产生或与其相关的疼痛。
2.16.方法2或2.1-2.15中的任一项，其中所述患者施用10mg至500mg剂量的化合物A。
2.17.方法2或2.1-2.15中的任一项，其中所述患者施用选自以下的剂量的化合物A：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg。
2.18.方法2或2.1-2.15中的任一项，其中所述患者施用10mg至400mg日剂量的化合物A。
2.19.方法2或2.1-2.15中的任一项，其中所述患者施用25mg、50mg或100mg剂量的化合物A。
2.20.方法2.16-2.19中的任一项，其中所述剂量每天施用一次、两次或三次。
2.21.方法2.8-2.20中的任一项，其中所述化合物A呈无水、非溶剂化晶型施用。
2.22.方法2.21，其中所述化合物A显示：
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°和16.9°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约160.6℃与约168.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.25％；
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°和11.1°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约162.6℃与约166.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％；
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°和17.4°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约163.6℃与约165.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％。
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°和17.4°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约163.6℃与约165.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％。
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°和16.5°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度为约164.6℃的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％。
2.23.方法2.8-2.22中的任一项，其中所述化合物A以包括化合物A和药学上可接受的载体的药物组合物施用。
2.24.方法2.23，其中所述药物组合物包括10mg至500mg的化合物A。
2.25.方法2.23，其中所述药物组合物包括10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg化合物A。
2.26.方法2.23，所述药物组合物包括10mg至400mg的化合物A。
2.27.方法2.23，所述药物组合物包括25mg、50mg或100mg的化合物A。
2.28.方法2.23-2.27中的任一项，其中所述药物组合物每天施用一次、两次或三次。
2.29.方法2或2.1-2.28中的任一项，其中所述患者施用疼痛佐剂。
2.30.方法2.29，其中所述疼痛佐剂选自抗抑郁剂，例如阿米替林、去甲替林、文拉法辛和度洛西汀；抗癫痫药物，例如加巴喷丁、普瑞巴林、托吡酯、拉莫三嗪和卡马西平；肌肉松弛剂，例如巴氯芬、环苯扎林、美索巴莫和***；催眠药，例如佐匹克隆、劳拉西泮和羟基安定；抗焦虑药物，例如劳拉西泮和阿普***；以及肉毒杆菌毒素。
2.31.方法2或2.1-2.30中的任一项，其中所述患者施用额外活性剂。
2.32.方法2.31，其中所述额外活性剂选自镇痛剂和抗糖尿病剂。
2.33.方法2、2.1-2.9或2.12-2.32中的任一项，其中所述内脏疼痛并非由炎性肠病引起或与其相关。
2.34.方法2、2.1-2.9或2.12-2.32中的任一项，其中所述内脏疼痛并非由克罗恩氏病引起或与其相关。
在另一个实施例中，本公开进一步提供如上所述的式Ia化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物，例如以下公开的化合物1-931中的任一种和其药学上可接受的盐和氮氧化物，包含例如方法2.7中列出的任何化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物，例如化合物A或其药学上可接受的盐或晶型的用途(用途1)，其用于制造供治疗或缓解内脏疼痛(例如患者中)用的药剂，例如：
1.1.用途1，其中所述内脏疼痛是腹痛；骨盆疼痛；由内脏器官产生或与其相关的疼痛；膀胱疼痛综合征；胰腺炎(例如慢性胰腺炎)、炎性肠病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎(例如由化学疗法诱发的间质性膀胱炎、溃疡性间质性膀胱炎、非溃疡性间质性膀胱炎或自身免疫性间质性膀胱炎)、***炎(例如慢性***炎)或术后腹部病变；例如患者中。
1.2.用途1或1.1，其中所述内脏疼痛是由炎性肠病引起或与其相关的疼痛。
1.3.用途1或1.1-1.2中的任一项，其中所述内脏疼痛是由克罗恩氏病引起或与其相关的疼痛。
1.4.用途1.3，其中所述患者处于克罗恩氏病的症状缓解中。
1.5.用途1.3，其中所述患者处于克罗恩氏病的症状缓解中并且具有慢性内脏疼痛。
1.6.用途1或1.1-1.5中的任一项，其中所述患者先前已经用阿片样镇痛剂治疗由炎性肠病产生或与其相关的疼痛。
1.7.用途1或1.1-1.5中的任一项，其中所述患者先前已经用阿片样镇痛剂治疗由克罗恩氏病产生或与其相关的疼痛。
1.8.用途1或1.1-1.7中的任一项，其中所述患者施用10mg至500mg剂量的化合物A。
1.9.用途1或1.1-1.7中的任一项，其中所述患者施用选自以下的剂量的化合物A：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg。
1.10.用途1或1.1-1.7中的任一项，其中所述患者施用10mg至400mg剂量的化合物A。
1.11.用途1或1.1-1.7中的任一项，其中所述患者施用25mg、50mg或100mg剂量的化合物A。
1.12.用途1或1.1-1.7中的任一项，其中所述患者的剂量每天施用一次、两次或三次。
1.13.用途1或1.1-1.12中的任一项，其中所述化合物A呈无水、非溶剂化晶型施用，例如如以上方法2.22中所述。
1.14.用途1、1.1或1.4-1.13中的任一项，其中所述内脏疼痛并非由炎性肠病引起或与其相关。
1.15.用途1、1.1或1.4-1.13中的任一项，其中所述内脏疼痛并非由克罗恩氏病引起或与其相关。
在另一个实施例中，本公开进一步提供一种用于缓解内脏疼痛的药物组合物(组合物1)，所述组合物包括治疗有效量的选自如上所述的式Ia化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物的化合物，例如化合物A或其药学上可接受的盐或晶型，例如：
1.1.组合物1，其中所述内脏疼痛是腹痛；骨盆疼痛；由内脏器官产生或与其相关的疼痛；膀胱疼痛综合征；胰腺炎(例如慢性胰腺炎)、炎性肠病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎(例如由化学疗法诱发的间质性膀胱炎、溃疡性间质性膀胱炎、非溃疡性间质性膀胱炎或自身免疫性间质性膀胱炎)、***炎(例如慢性***炎)或术后腹部病变。
1.2.组合物1或1.1，其中所述内脏疼痛是由炎性肠病引起或与其相关的疼痛。
1.3.组合物1或1.1-1.2中的任一项，其中所述内脏疼痛是由克罗恩氏病引起或与其相关的疼痛。
1.4.组合物1.3，其中所述患者处于克罗恩氏病的症状缓解中。
1.5.组合物1.3，其中所述患者处于克罗恩氏病的症状缓解中并且具有慢性内脏疼痛。
1.6.组合物1或1.1-1.5中的任一项，其中所述患者先前已经用镇痛剂治疗由炎性肠病产生或与其相关的疼痛。
1.7.组合物1或1.1-1.5，其中所述患者先前已经用阿片样镇痛剂治疗由克罗恩氏病产生或与其相关的疼痛。
1.8.组合物1或1.1-1.7中的任一项，其中所述患者施用10mg至500mg剂量的化合物A。
1.9.组合物1或1.1-1.7中的任一项，其中所述患者施用选自以下的剂量的化合物A：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg。
1.10.组合物1或1.1-1.7中的任一项，其中所述患者施用10mg至400mg剂量的化合物A。
1.11.组合物1或1.1-1.7中的任一项，其中所述患者施用25mg、50mg或100mg剂量的化合物A。
1.12.组合物1.8-1.11中的任一项，其中所述患者的剂量每天施用一次、两次或三次。
1.13.组合物1或1.1-1.12中的任一项，其中所述化合物A呈无水、非溶剂化晶型施用；
1.14.组合物1.13，其中所述化合物A显示：
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°和16.9°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约160.6℃与约168.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.25％；
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°和11.1°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约162.6℃与约166.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％；
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°和17.4°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约163.6℃与约165.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％。
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°和17.4°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度在约163.6℃与约165.6℃之间的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％。
或
粉末X射线衍射图案，其包括就2θ来说在8.5°±0.2°、10.7°±0.2°、16.9°±0.2°、25.4°±0.2°、11.1°±0.2°、9.8°±0.2°、17.4°±0.2°、22.1°±0.2°和16.5°±0.2°处的峰；
差示扫描量热法热分析图，其包括外推起始温度为约164.6℃的吸热；和/或
热重分析曲线，其展示在低于约135℃时失重约0.05％。
1.15.组合物1.1-1.14中的任一项，其中所述化合物A以包括化合物A和药学上可接受的载体的药物组合物施用。
1.16.组合物1.15，其中所述药物组合物包括10mg至500mg的化合物A。
1.17.组合物1.15，其中所述药物组合物包括10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg化合物A。
1.18.组合物1.15，其中所述药物组合物包括10mg至400mg的化合物A。
1.19.组合物1.15，其中所述药物组合物包括25mg、50mg或100mg化合物A。
1.20.组合物1或1.1-1.19中的任一项，其中所述药物组合物每天施用一次、两次或三次。
1.21.组合物1或1.1-1.20中的任一项，其中所述式Ia化合物选自以下公开的化合物1-931中的任一种和其药学上可接受的盐和氮氧化物。
1.22.组合物1或1.1-1.21中的任一项，其中所述式Ia化合物选自以下化合物中的任一个和其药学上可接受的盐和氮氧化物：
(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
磷酸单-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙基)酯；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2,2-二甲基-1-((S)-甲基氨甲酰基)-丙基]-酰胺；
磷酸单-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-丁基}酯；
(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；
磷酸单-((S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；
(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酸甲酯；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-环丁基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；
(1aR,5aR)-戊二酸单-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；
(1aS,5aS)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯；
(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-叔丁基-酰肼；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；
(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氟甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；以及
(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；
1.23.组合物1或1.1-1.22中的任一项，其进一步包括疼痛佐剂。
1.24.组合物1.23，其中所述疼痛佐剂选自抗抑郁剂，例如阿米替林、去甲替林、文拉法辛和度洛西汀；抗癫痫药物，例如加巴喷丁、普瑞巴林、托吡酯、拉莫三嗪和卡马西平；肌肉松弛剂，例如巴氯芬、环苯扎林、美索巴莫和***；催眠药，例如佐匹克隆、劳拉西泮和羟基安定；抗焦虑药物，例如劳拉西泮和阿普***；以及肉毒杆菌毒素。
1.25.组合物1或1.1-1.24中的任一项，其中所述患者施用额外活性剂。
1.26.组合物1.25，其中所述额外活性剂选自镇痛剂和抗糖尿病剂。
1.27.组合物1、1.1-1.3或1.6-1.26中的任一项，其中所述内脏疼痛并非由炎性肠病引起或与其相关。
1.28.组合物1、1.1-1.3或1.6-1.26中的任一项，其中所述内脏疼痛并非由克罗恩氏病引起或与其相关。
本公开进一步提供一种产生根据组合物1或1.1-1.28中的任一项的用于缓解内脏疼痛的药物组合物的方法(方法3)，其包括将至少一种选自如上所述的式Ia化合物的化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物的化合物，例如以下公开的化合物1-931中的任一种和其药学上可接受的盐和氮氧化物，包含例如方法2.7中列出的任何化合物和其药学上可接受的盐和氮氧化物，例如化合物A或其药学上可接受的盐或晶型，与药学上可接受的载体混合。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述疼痛是轻度至中度疼痛。本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述疼痛是轻度疼痛。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述疼痛是中度疼痛。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述疼痛是重度疼痛。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述疼痛是中度至中重度疼痛。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述疼痛是中度至重度疼痛。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述患者的视觉模拟量表疼痛评分≥40mm。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述患者的李克特数字评价量表疼痛评分≥4。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述疼痛是长时间需要连续不断的持续阿片样物质疗法的中度到重度疼痛。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述疼痛是急性疼痛。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述方法用于短期使用(五天或更少)。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述疼痛是慢性内脏疼痛。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述式Ia化合物以肠衣剂型、延迟释放剂型或脉冲释放剂型提供。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述化合物是化合物699，并且所述内脏疼痛是腹痛、骨盆疼痛、由内脏器官产生或与其相关的疼痛、膀胱疼痛综合征、胰腺炎、慢性胰腺炎、炎性肠病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、由化学疗法诱发的间质性膀胱炎、溃疡性间质性膀胱炎、非溃疡性间质性膀胱炎、自身免疫性间质性膀胱炎、***炎、慢性***炎或术后腹部病变。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述化合物是化合物699，并且所述疼痛是由炎性肠病引起或与其相关的疼痛。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述化合物是化合物699，并且所述疼痛是由克罗恩氏病引起或与其相关的疼痛。
本公开进一步提供以下中的任一项：方法1或1.1-34；方法2或2.1-2.34；用途1或1.1-15；组合物1或1.1-1.28；或方法3，其中所述化合物以具有初始剂量的量的化合物的一或多个初始剂量施用，并且随后以具有较低剂量的量的化合物的一或多个连续剂量施用。在一些实施例中，初始剂量是100mg TID并且减少剂量是50mg TID；或初始剂量是25mg TID并且减少剂量是25mg BID。
本公开进一步提供任何上述方法、用途或组合物，其中所述内脏疼痛并非由炎性肠病引起或与炎性肠病相关。
本公开进一步提供任何上述方法、用途或组合物，其中所述内脏疼痛并非由克罗恩氏病引起或与克罗恩氏病相关。
化合物的制备
式Ia-Id化合物，包含化合物A的制备描述于国际专利申请第PCT/US2010/002360号中，所述申请公开为国际公开第WO/2011/025541号，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
化合物A的晶型，包含无水、未溶剂化的晶型的制备描述于国际专利申请第PCT/US2012/026506号中，所述申请公开为国际公开第WO2012/116276号，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
本公开的一些实施例包含选自以下组的一或多种化合物的每种组合的方法、组合物和用途，其中在本公开的其它地方使用直接在化学名称前的粗体的化合物编号：
化合物1：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-酰胺；化合物2：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物3：((2S,5S)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯；化合物4：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物5：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物6：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物7：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；化合物8：1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸甲酯；化合物9：(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-甲酮；化合物10：(1aR,5aR)-2-吡啶-3-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物11：4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；化合物12：(1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物13：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；化合物14：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物15：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2S,4R)-1,3,3-三甲基-双环[2.2.1]庚-2-基)-酰胺；化合物16：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物17：(1aS,5aS)-2-(5-噻唑-2-基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物18：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物19：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；化合物20：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；化合物21：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(S)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；化合物22：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-氯-5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物23：(1aS,5aS)-2-(5-邻甲苯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物24：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-氟-吡啶-3-基)-酰胺；化合物25：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(3-氟-苯基)-环丁基]-酰胺；化合物26：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物27：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-羟基-1-(四氢-呋喃-3-基)-乙基]-酰胺；化合物28：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-(吡啶-3-基氧基)-丙基]-酰胺；化合物29：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；化合物30：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-2-甲氧基-苯基)-酰胺；化合物31：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺；化合物32：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(5,7-二氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)-甲酮；化合物33：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,3-二羟基-丙基)-酰胺；化合物34：(S)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物35：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氧代基-2-苯基-乙基)-酰胺；化合物36：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺；化合物37：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物38：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(4-甲氧基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；化合物39：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-羟基-吡啶-4-基)-酰胺；化合物40：(1aR,5aR)-2-(5-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物41：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；化合物42：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1-羟基甲基-2-3H-咪唑-4-基-乙基)-酰胺；化合物43：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物44：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸4-羟基-3-甲氧基-苯甲基酰胺；化合物45：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-2-氧代基-2,3-二氢-嘧啶-4-基)-酰胺；化合物46：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-1-(4-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺；化合物47：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丙基)-酰胺；化合物48：(1aR,5aR)-2-(5-异丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物49：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-((S)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮；化合物50：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；化合物51：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(2-吡啶-2-基-硫代吗啉-4-基)-甲酮；化合物52：(1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物53：(1aS,5aS)-2-[5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基]-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物54：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1,1-二甲基-2-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-酰胺；化合物55：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-氰基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物56：(1aR,5aR)-2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；化合物57：(1aR,5aR)-2-(2-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物58：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸2,5-二甲基-苯甲基酰胺；化合物59：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；化合物60：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-甲氧基-1-甲氧基甲基-乙基)-酰胺；化合物61：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；化合物62：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸2,3-二甲基-苯甲基酰胺；化合物63：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物64：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物65：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物66：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基甲基)-酰胺；化合物67：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物68：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；化合物69：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丁基)-酰胺；化合物70：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物71：(1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-(4-氯-苯基)-1,1-二甲基-乙基]-酰胺；化合物72：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-羟基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；化合物73：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-甲基-吡啶-4-基)-酰胺；化合物74：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-酰胺；化合物75：(1aR,5aR)-2-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物76：(1aR,5aR)-2-(2,2-二甲基-丙基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物77：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；化合物78：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺；化合物79：(1aR,5aR)-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物80：(1aR,5aR)-2-苯基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物81：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-苯基-噻唑-2-基)-酰胺；化合物82：(1aR,5aR)-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物83：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-氟-苯基)-环丁基]-酰胺；化合物84：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸2,4-二甲氧基-苯甲基酰胺；化合物85：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物86：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-苯甲基-吗啉-2-基甲基)-酰胺；化合物87：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丁基)-酰胺；化合物88：(1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物89：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-酰胺；化合物90：6-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯；化合物91：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3R)-(四氢-呋喃-3-基)-酰胺；化合物92：1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸乙酯；化合物93：(1aR,5aR)-2-(6-氯-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物94：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺；化合物95：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸吡嗪-2-基酰胺；化合物96：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1R,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；化合物97：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物98：(1aR,5aR)-2-(1-氧代基-六氢-1λ4-硫代吡喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物99：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸哌啶-4-基酰胺；化合物100：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(6-羟基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；化合物101：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物102：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环戊基)-酰胺；化合物103：(1aS,5aS)-2-(5-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物104：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3S)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；化合物105：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物106：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2S)-2-羟基-环戊基)-酰胺；化合物107：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-2-羟基-1-((S)-羟基甲基)-丙基]-酰胺；化合物108：4-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；化合物109：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3,5-二甲氧基-苯基)-酰胺；化合物110：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物111：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物112：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-氟-4H-苯并[1,3]二氧杂环己烯-8-基甲基)-酰胺；化合物113：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物114：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸(1,1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；化合物115：(1aR,5aR)-2-(6-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物116：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物117：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1R,2R)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺；化合物118：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物119：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；化合物120：(1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺；化合物121：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸嘧啶-4-基酰胺；化合物122：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-酰胺；化合物123：(1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物124：(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物125：(1aR,5aR)-2-(5,6-二氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物126：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-羟基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物127：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸环丁基酰胺；化合物128：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物129：(1aR,5aR)-2-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物130：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(3,3,3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；化合物131：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物132：(1aR,5aR)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物133：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸4-二氟甲氧基-苯甲基酰胺；化合物134：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-哌啶-1-基-环戊基甲基)-酰胺；化合物135：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-羟基-3-甲基-丁基)-酰胺；化合物136：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丁基]-酰胺；化合物137：(1aR,5aR)-2-(5-环丙基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物138：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸4-甲氧基-苯甲基酰胺；化合物139：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸甲基-吡啶-2-基-酰胺；化合物140：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-2-苯基-乙基)-酰胺；化合物141：(1aR,5aR)-2-(1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物142：(1aR,5aR)-2-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物143：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-((R)-2-羟基甲基-2,3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；化合物144：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-羟基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物145：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-二甲基氨基-四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物146：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物147：(1aR,5aR)-2-(6-氰基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物148：(1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；化合物149：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基甲基]-酰胺；化合物150：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-羟基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物151：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物152：(1aS,5aS)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物153：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；化合物154：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；化合物155：(1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物156：4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-哌啶-1,4-二甲酸单叔丁酯；化合物157：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-羟基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物158：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸喹啉-3-基酰胺；化合物159：(1aR,5aR)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物160：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吗啉-4-基甲基-环戊基)-酰胺；化合物161：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-酰胺；化合物162：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-2-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物163：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物164：(1aR,5aR)-2-(4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物165：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸吡啶-3-基酰胺；化合物166：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸2-二甲基氨基-苯甲基酰胺；化合物167：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-硫代吡喃-4-基)-酰胺；化合物168：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-间甲苯基-环丙基)-酰胺；化合物169：(1aS,5aS)-2-(5-乙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物170：(1aR,5aR)-2-异丙基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物171：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基]-酰胺；化合物172：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；化合物173：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2-羟基-1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；化合物174：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；化合物175：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；化合物176：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物177：4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-氟-苯甲酸；化合物178：(1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物179：(1aS,5aS)-2-(5-苯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物180：2-[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-甲酸甲酯；化合物181：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲烷磺酰基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物182：(1aR,5aR)-2-吡啶-3-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物183：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-邻甲苯基-环丁基)-酰胺；化合物184：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-二甲基-2-吡咯烷-1-基-乙基)-酰胺；化合物185：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物186：(1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸吡啶-2-基酰胺；化合物187：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物188：(1aR,5aR)-2-(2,5-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物189：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺；化合物190：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-氟-吡啶-4-基)-酰胺；化合物191：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物192：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-氨甲酰基-2-苯基-乙基)-酰胺；化合物193：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(噁唑-4-基甲基)-酰胺；化合物194：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-酰胺；化合物195：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-二氧代基-六氢-1λ6-硫代吡喃-4-基)-酰胺；化合物196：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物197：(1aR,5aR)-2-(3-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物198：2-[((1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-3-苯基-丙酸甲酯；化合物199：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；化合物200：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(6-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；化合物201：(1aR,5aR)-2-(1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物202：(1aR,5aR)-2-嘧啶-4-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物203：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-2-羟基-1-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；化合物204：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-甲氧基-吡啶-4-基)-酰胺；化合物205：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；化合物206：(1aR,5aR)-2-(2-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物207：(R)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；化合物208：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；化合物209：(1aR,5aR)-2-[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物210：(1aR,5aR)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物211：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(7-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；化合物212：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-氟-吡啶-2-基)-酰胺；化合物213：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物214：(1aR,5aR)-2-(2-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物215：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(1,4,6,7-四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-甲酮；化合物216：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；化合物217：3-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-(R)-吡啶-3-基-丙酸；化合物218：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物219：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物220：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物221：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(4-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺；化合物222：1-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-环己烷甲酸甲酯；化合物223：(1aR,5aR)-2-(四氢-硫代吡喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物224：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-((R)-2-苯基-吡咯烷-1-基)-甲酮；化合物225：((1R,2R)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-环己基)-氨基甲酸叔丁酯；化合物226：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物227：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸酰胺；化合物228：(1aS,5aS)-2-(5-对甲苯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物229：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(S)-茚满-1-基酰胺；化合物230：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-羟基甲基-吡啶-4-基)-酰胺；化合物231：(1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物232：(1aR,5aR)-2-(4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物233：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-二甲基氨基-四氢-噻吩-3-基甲基)-酰胺；化合物234：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物235：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺；化合物236：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氨甲酰基-环丁基)-酰胺；化合物237：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸5-氟-2-甲基-苯甲基酰胺；化合物238：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-吗啉-4-基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；化合物239：(1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物240：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(3-甲氧基-苯基)-环丁基]-酰胺；化合物241：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(5-氟-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮；化合物242：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物243：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；化合物244：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环戊基)-酰胺；化合物245：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-二甲基氨基甲基-环戊基)-酰胺；化合物246：(1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-酰胺；化合物247：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(3-羟基-7,8-二氢-5H-[1,6]萘啶-6-基)-甲酮；化合物248：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺；化合物249：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物250：(1aR,5aR)-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物251：(1aR,5aR)-2-(2-吗啉-4-基-乙基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物252：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺；化合物253：4-[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-3-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸(S)-叔丁酯；化合物254：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2-羟基-1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；化合物255：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；化合物256：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基甲基]-酰胺；化合物257：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；化合物258：(1aR,5aR)-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；化合物259：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰胺；化合物260：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸2,3-二甲氧基-苯甲基酰胺；化合物261：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物262：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,3-二氢-苯并呋喃-3-基)-酰胺；化合物263：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环己基)-酰胺；化合物264：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物265：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸2,5-二氟-苯甲基酰胺；化合物266：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸4-二甲基氨基-苯甲基酰胺；化合物267：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((3R,4R)-4-羟基-1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰胺；化合物268：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(3-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物269：(1aR,5aR)-2-吡啶-3-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物270：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮；化合物271：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物272：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；化合物273：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物274：(1aR,5aR)-2-(5-乙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物275：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(3-三氟甲基-5,6-二氢-8H-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7-基)-甲酮；化合物276：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；化合物277：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮；化合物278：1-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-环丙烷甲酸甲酯；化合物279：(1aS,5aS)-2-(6'-甲基-[3,3']联吡啶基-6-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物280：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3R)-(1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-酰胺；化合物281：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物282：(1aR,5aR)-2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物283：(1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物284：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-羟基-1H-吡唑-3-基)-酰胺；化合物285：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-硫代吗啉-4-基-乙基)-酰胺；化合物286：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物287：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物288：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-酰胺；化合物289：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2S)-2-氨基-环己基)-酰胺；化合物290：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-二甲基氨基-1-氧代基-四氢-1λ4-噻吩-3-基甲基)-酰胺；化合物291：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-甲基-吗啉-2-基甲基)-酰胺；化合物292：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物293：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1R,2S)-2-羟基-环己基甲基)-酰胺；化合物294：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物295：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-酰胺；化合物296：(R)-2-[((1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-3-(4-氟-苯基)-2-甲基-丙酸；化合物297：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸吡嗪-2-基酰胺；化合物298：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；化合物299：(1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物300：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；化合物301：(1aR,5aR)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物302：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸哒嗪-3-基酰胺；化合物303：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-吡啶-2-基-噻唑-2-基)-酰胺；化合物304：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物305：(1aR,5aR)-2-(6-氯-哒嗪-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物306：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基甲基]-酰胺；化合物307：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物308：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-羟基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物309：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物310：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸3-三氟甲氧基-苯甲基酰胺；化合物311：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吗啉-4-基-环戊基甲基)-酰胺；化合物312：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-苯甲基-吗啉-2-基甲基)-酰胺；化合物313：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基甲基)-酰胺；化合物314：(1aR,5aR)-2-(5-乙基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物315：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(R)-茚满-1-基酰胺；化合物316：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物317：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物318：(1aR,5aR)-2-(1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物319：(1aR,5aR)-2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物320：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；化合物321：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物322：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物323：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物324：(1aR,5aR)-2-(5-二甲基氨基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物325：(1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物326：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物327：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-[4-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；化合物328：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；化合物329：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物330：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮；化合物331：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物332：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物333：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1R,2R)-2-羟基-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物334：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸吡啶-2-基酰胺；化合物335：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氯-吡啶-3-基)-酰胺；化合物336：(1aR,5aR)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物337：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物338：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-酰胺；化合物339：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-氟-吡啶-2-基)-酰胺；化合物340：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸(1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；化合物341：(1aR,5aR)-2-(6-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物342：(1aR,5aR)-2-[1-(4-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；化合物343：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸3-二甲基氨基-苯甲基酰胺；化合物344：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物345：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-邻甲苯基-环丙基)-酰胺；化合物346：(1aS,5aS)-2-苯基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物347：((1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基)-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮；化合物348：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-3-基]-酰胺；化合物349：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲烷磺酰基-4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物350：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；化合物351：(1aS,5aS)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物352：(1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物353：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物354：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-甲基-喹啉-4-基)-酰胺；化合物355：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物356：(1aS,5aS)-2-(5-嘧啶-5-基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物357：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基甲基]-酰胺；化合物358：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸苯并噁唑-2-基酰胺；化合物359：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丙基)-酰胺；化合物360：(1aS,5aS)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物361：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；化合物362：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物363：(1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；化合物364：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物365：(1aR,5aR)-2-(4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物366：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物367：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-(2,6-二甲基-吗啉-4-基)-2-甲基-丙基]-酰胺；化合物368：(3bS,4aR,5R)-1-(2,4-二氟-苯基)-3b-异丙基-5-甲基-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸((1S,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；化合物369：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-哌啶-2-基甲基)-酰胺；化合物370：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；化合物371：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物372：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)-酰胺；化合物373：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物374：(1aR,5aR)-2-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物375：(1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2S,5S)-6,6-二甲基-双环[3.1.1]庚-2-基甲基)-酰胺；化合物376：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(2-甲氧基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；化合物377：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(5-甲基-吡啶-2-基)-乙基]-酰胺；化合物378：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-羟基-1-(四氢-呋喃-3-基)-乙基]-酰胺；化合物379：(1aS,5aS)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物380：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；化合物381：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-吗啉-4-基-甲酮；化合物382：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物383：(1aR,5aR)-2-(4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物384：(S)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯；化合物385：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-吡啶-3-基)-酰胺；化合物386：(1aR,5aR)-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物387：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物388：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸吗啉-4-基酰胺；化合物389：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；化合物390：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸((1S,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；化合物391：(1aR,5aR)-2-(2-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物392：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸吡啶-4-基酰胺；化合物393：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物394：(S)-3-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-吡啶-3-基-丙酸；化合物395：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物396：(1aS,5aS)-2-(5-丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物397：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸3-甲氧基-苯甲基酰胺；化合物398：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；化合物399：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物400：(1aR,5aR)-2-(1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物401：(1aR,5aR)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物402：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-乙基-丙基)-酰胺；化合物403：6-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-甲酸；化合物404：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物405：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；化合物406：(1aS,5aS)-2-(5-间甲苯基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物407：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-2-甲氧基-苯基)-酰胺；化合物408：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物409：(1aR,5aR)-2-(4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物410：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,2,2,6,6-五甲基-哌啶-4-基)-酰胺；化合物411：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物412：(1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸环戊基酰胺；化合物413：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(吗啉-2-基甲基)-酰胺；化合物414：(1aR,5aR)-2-(5-羟基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物415：3-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；化合物416：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-二甲基氨基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；化合物417：(1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物418：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(4-甲氧基-苯基)-环丁基]-酰胺；化合物419：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸3-羟基-苯甲基酰胺；化合物420：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物421：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；化合物422：2-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯；化合物423：(1aR,5aR)-2-(5-环丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物424：(1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；化合物425：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(1,3-二氢-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-基)-甲酮；化合物426：(R)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸甲酯；化合物427：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(3-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物428：(1aR,5aR)-2-(2,6-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物429：(R)-3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物430：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-邻甲苯基-乙基)-酰胺；化合物431：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-羟基甲基-1-异丁基-吡咯烷-3-基)-酰胺；化合物432：(1aR,5aR)-2-(3-氟-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物433：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基]-酰胺；化合物434：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；化合物435：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物436：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基甲基)-酰胺；化合物437：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-(4-氟-苯氧基)-乙基]-酰胺；化合物438：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-氯-5-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物439：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；化合物440：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；化合物441：(1aR,5aR)-2-(5-异丙基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物442：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(吡啶-2-基甲基)-酰胺；化合物443：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,6-二甲基-嘧啶-4-基)-酰胺；化合物444：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-羟基甲基-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-酰胺；化合物445：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2-羟基-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；化合物446：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物447：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸4-甲烷磺酰基-苯甲基酰胺；化合物448：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-氟-吡啶-2-基)-酰胺；化合物449：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1R,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；化合物450：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-3-基-环丙基)-酰胺；化合物451：(1aR,5aR)-2-(5-丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物452：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(3-吡啶-4-基-吡咯烷-1-基)-甲酮；化合物453：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物454：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-[4-(吡啶-2-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；化合物455：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物456：(1aS,5aS)-2-[5-(2,4-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物457：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(9-甲基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-1-基)-酰胺；化合物458：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,6-二甲基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物459：(1aR,5aR)-2-(2-氟-4-甲烷磺酰基-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物460：(1aR,5aR)-2-(2-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物461：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸4-羟基-苯甲基酰胺；化合物462：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氧代基-2-苯基-乙基)-酰胺；化合物463：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物464：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物465：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-酰胺；化合物466：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物467：(1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物468：(1aR,5aR)-2-(6-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；化合物469：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(3-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-甲酮；化合物470：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1R,2R)-2-氨基-环己基)-酰胺；化合物471：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物472：(1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；化合物473：(1aS,5aS)-2-(5-环戊基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物474：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸嘧啶-2-基酰胺；化合物475：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺；化合物476：(1aR,5aR)-2-邻甲苯基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物477：(1aR,5aR)-2-(4-氟-苯甲基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物478：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；化合物479：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲烷磺酰基-2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物480：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物481：(1aR,5aR)-2-(3-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物482：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸2-羟基-苯甲基酰胺；化合物483：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物484：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-甲氧基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物485：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(4-氯-苯基)-环丁基]-酰胺；化合物486：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基]-酰胺；化合物487：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(7-甲基-3,4-二氢-2H-[1,8]萘啶-1-基)-甲酮；化合物488：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；化合物489：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基甲基)-酰胺；化合物490：(1aR,5aR)-2-(6-甲基-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物491：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺；化合物492：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-7-基)-酰胺；化合物493：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物494：1-{[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-环己烷甲酸甲酯；化合物495：(1aR,5aR)-2-(6-二甲基氨基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物496：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸苯甲基酰胺；化合物497：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3,5-二甲基-吡嗪-2-基)-酰胺；化合物498：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-1-氧基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物499：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物500：(1aR,5aR)-2-(1,1-二氧代基-六氢-1λ6-硫代吡喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物501：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(3-吡啶-3-基-吡咯烷-1-基)-甲酮；化合物502：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-羟基-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-酰胺；化合物503：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-吡啶-3-基)-酰胺；化合物504：1-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸乙酯；化合物505：(1aS,5aS)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物506：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-((S)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-甲酮；化合物507：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物508：(1aR,5aR)-2-(2-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1R,2S)-2-羟基-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物509：3-({[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；化合物510：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物511：(1aR,5aR)-2-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺；化合物512：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物513：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(喹啉-4-基甲基)-酰胺；化合物514：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸嘧啶-4-基酰胺；化合物515：1-(2,4-二氟-苯基)-3b,4,4a,5-四氢-1H-环丙并[3,4]环戊并[1,2-c]吡唑-3-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物516：1-{[(1aR,5aR)-2-(6-溴-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-环己烷甲酸甲酯；化合物517：(1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-2-(4-氟-苯基)-1-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-1-甲基-乙基]-酰胺；化合物518：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸吡啶-2-基酰胺；化合物519：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物520：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物521：(1aS,5aS)-2-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物522：(1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(R)-茚满-1-基酰胺；化合物523：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-3-基]-酰胺；化合物524：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-酰胺；化合物525：(1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物526：(1aR,5aR)-2-(1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物527：(1aR,5aR)-2-吡啶-3-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物528：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物529：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-呋喃-2-基甲基)-酰胺；化合物530：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(4-甲氧基-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物531：(1aS,5aS)-2-(5-环丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物532：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-1-(3,3,3-三氟-丙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；化合物533：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-[4-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮；化合物534：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丙基]-酰胺；化合物535：(1aS,5aS)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物536：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸3-二氟甲氧基-苯甲基酰胺；化合物537：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基-1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；化合物538：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-((R)-2-(S)-甲基-5-甲基-吡咯烷-1-羰基)-环戊基]-酰胺；化合物539：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；化合物540：(1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物541：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸2-甲氧基-苯甲基酰胺；化合物542：2-({[(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-甲基)-吗啉-4-甲酸叔丁酯；化合物543：(1aR,5aR)-2-(6-乙基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物544：(1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物545：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；化合物546：(1aS,5aS)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物547：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-氯-吡啶-4-基)-酰胺；化合物548：2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸；化合物549：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(6-氯-吡啶-3-基)-酰胺；化合物550：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吗啉-4-基甲基-环戊基)-酰胺；化合物551：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；化合物552：(1aR,5aR)-2-(4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物553：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-(2-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；化合物554：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-对甲苯基-环丙基)-酰胺；化合物555：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-3-基]-酰胺；化合物556：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-吡啶-4-基-乙基)-酰胺；化合物557：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(3,3,3-三氟-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；化合物558：[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基]-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；化合物559：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-甲氧基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物560：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物561：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-氮杂环庚烷-1-基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物562：(1aR,5aR)-2-吡啶-4-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物563：(1aR,5aR)-2-(5-甲基氨基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物564：3-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；化合物565：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氯-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺；化合物566：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-甲基-吡嗪-2-基甲基)-酰胺；化合物567：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氧代基-六氢-1λ4-硫代吡喃-4-基)-酰胺；化合物568：(1aR,5aR)-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物569：((1aR,5aR)-2-叔丁基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基)-(2-苯基-吗啉-4-基)-甲酮；化合物570：(S)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸甲酯；化合物571：(1aS,5aS)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；化合物572：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺；化合物573：(1aR,5aR)-2-(3-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物574：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-酰胺；化合物575：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；化合物576：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[5-((S)-1-甲基-吡咯烷-2-基)-吡啶-2-基]-酰胺；化合物577：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环己基)-酰胺；化合物578：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4,6-二甲基-吡啶-2-基)-酰胺；化合物579：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-吡啶-3-基-乙基)-酰胺；化合物580：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(5-氟-2-羟基-苯基)-酰胺；化合物581：(1aR,5aR)-2-(5-环丁基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物582：(1aR,5aR)-2-(5-乙氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物583：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物584：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸二甲基酰胺；化合物585：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物586：(1aR,5aR)-2-(5-环丙基甲基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物587：(1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物588：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物589：(1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；化合物590：(1aR,5aR)-2-(5-环丙基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物591：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物592：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物593：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物594：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物595：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丙基)-酰胺；化合物596：(1aR,5aR)-2-(5-五氟乙基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物597：(1aR,5aR)-2-(5-七氟丙基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物598：4-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-1-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯；化合物599：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；化合物600：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-酰胺；化合物601：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-酰胺；化合物602：(1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物603：(1aS,5aS)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物604：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环己基)-酰胺；化合物605：1-[((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-环己烷甲酸甲酯；化合物606：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物607：(1aR,5aR)-2-(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物608：(1aR,5aR)-2-(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物609：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环己基)-酰胺；化合物610：(1aS,5aS)-2-(5-溴-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物611：(1aR,5aR)-2-(5-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物612：(1aS,5aS)-2-(5-溴-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物613：(1aR,5aR)-2-(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物614：(1aR,5aR)-2-(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物615：(1aS,5aS)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物616：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-甲基-1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰胺；化合物617：(1aR,5aR)-2-(5-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物618：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氰基-环己基)-酰胺；化合物619：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-环己基]-酰胺；化合物620：(1aS,5aS)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物621：(1aS,5aS)-2-(5-氰基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物622：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物623：(1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；化合物624：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物625：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；化合物626：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-甲基氨甲酰基-N'-苯基-酰肼；化合物627：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；化合物628：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氨甲酰基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物629：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物630：(1aR,5aR)-2-(4-环丙基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物631：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-叔丁基-酰肼；化合物632：(1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物633：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物634：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物635：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物636：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物637：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；化合物638：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1-环丙基-乙基)-酰胺；化合物639：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N-环丁基-酰肼；化合物640：(1aR,5aR)-2-(5-氯-4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物641：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物642：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物643：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-甲基磺酰基-N'-叔丁基-酰肼；化合物644：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物645：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-酰胺；化合物646：磷酸单-(2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙基)酯；化合物647：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-甲基氨甲酰基-N'-叔丁基-酰肼；化合物648：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物649：(1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物650：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氨甲酰基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物651：(1aR,5aR)-2-(4-甲烷磺酰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物652：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-氰基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物653：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-环丁基-N'-甲基氨甲酰基-酰肼；化合物654：(1aR,5aR)-2-(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；化合物655：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物656：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-环丁基)-酰胺；化合物657：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丁基)-酰胺；化合物658：(1aR,5aR)-2-(5-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物659：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；化合物660：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物661：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物662：(1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物663：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物664：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-环丁基-酰肼；化合物665：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氰基-环戊基)-酰胺；化合物666：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；化合物667：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2,2-二甲基-1-((S)-甲基氨甲酰基)-丙基]-酰胺；化合物668：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物669：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物670：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-环丁基)-酰胺；化合物671：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-环丙基-乙基)-酰胺；化合物672：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-苯基-酰肼；化合物673：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物674：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物675：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物676：1-[((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸乙酯；化合物677：(1aR,5aR)-2-(4-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(氰基-二甲基-甲基)-酰胺；化合物678：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物679：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-吡啶-2-基-乙基)-酰胺；化合物680：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物681：(1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物682：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-甲基-1-(1H-tetrazol-5-基)-乙基]-酰胺；化合物683：磷酸单-{(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-丁基}酯；化合物684：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基)-酰胺；化合物685：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基)-酰胺；化合物686：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物687：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-叔丁基-酰肼；化合物688：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物689：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物690：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物691：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-苯基-乙基)-酰胺；化合物692：(4-甲基-哌嗪-1-基)-((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-基)-甲酮；化合物693：(1aR,2S,5aR)-2-(1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物694：(1aR,2R,5aR)-2-(1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物695：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物696：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物697：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物698：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-羟基甲基-环丁基)-酰胺；化合物699：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物700：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物701：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物702：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-4-基-环丁基)-酰胺；化合物703：磷酸单-((S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；化合物704：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物705：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-甲基氨甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物706：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-甲基氨甲酰基-乙基)-酰胺；化合物707：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吗啉-4-基甲基-丙基)-酰胺；化合物708：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基氨甲酰基-环戊-3-烯基)-酰胺；化合物709：{[(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基-乙酸甲酯；化合物710：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(甲基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺；化合物711：{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-吡啶-2-基-乙酸甲酯；化合物712：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吗啉-4-基甲基-丙基)-酰胺；化合物713：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(甲基氨甲酰基-吡啶-2-基-甲基)-酰胺；化合物714：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基氨甲酰基-环戊基)-酰胺；化合物715：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-((S)-叔丁基氨甲酰基)-2,2-二甲基-丙基]-酰胺；化合物716：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；化合物717：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物718：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物719：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-2,2-二甲基-1-(吡啶-2-基氨甲酰基)-丙基]-酰胺；化合物720：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(吡啶-2-基氨甲酰基)-环丁基]-酰胺；化合物721：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基氨甲酰基-环丁基)-酰胺；化合物722：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；化合物723：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸吡咯烷-1-基酰胺；化合物724：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸哌啶-1-基酰胺；化合物725：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-酰胺；化合物726：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-环丙基氨甲酰基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物727：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-2,2-二甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基氨甲酰基)-丙基]-酰胺；化合物728：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-乙基氨甲酰基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物729：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-叔丁基-N'-甲基-酰肼；化合物730：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基-(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物731：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基-(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物732：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物733：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺；化合物734：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物735：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；化合物736：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-甲基磺酰基-N'-环丁基-酰肼；化合物737：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-甲基磺酰基-N'-苯基-酰肼；化合物738：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸环戊基酰胺；化合物739：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-环丙基-2-羟基-乙基)-酰胺；化合物740：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1,2,2-三甲基-丙基)-酰胺；化合物741：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2R)-2-羟基-环戊基)-酰胺；化合物742：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2-羟基-1-四氢-吡喃-4-基-乙基)-酰胺；化合物743：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[吡啶-2-基-(2,2,2-三氟-乙基氨甲酰基)-甲基]-酰胺；化合物744：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物745：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物746：(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酸甲酯；化合物747：(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酸；化合物748：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(羟基-甲基-氨甲酰基)-2,2-二甲基-丙基]-酰胺；化合物749：(1aR,5aR)-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物750：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-二甲基氨甲酰基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物751：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(氮杂环丁烷-1-羰基)-2,2-二甲基-丙基]-酰胺；化合物752：(1aR,5aR)-2-(四氢-吡喃-4-基甲基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物753：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丙基)-酰胺；化合物754：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(4-氟-苯基)-环丁基]-酰胺；化合物755：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-甲氧基氨甲酰基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物756：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(甲氧基-甲基-氨甲酰基)-2,2-二甲基-丙基]-酰胺；化合物757：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物758：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物759：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物760：(S)-2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3,3-二甲基-丁酸；化合物761：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲基)-酰胺；化合物762：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-叔丁氧基氨甲酰基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物763：(1aR,5aR)-2-哌啶-4-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物764：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；化合物765：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；化合物766：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物767：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物768：(1aR,5aR)-2-(四氢-吡喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物769：(1aR,5aR)-2-(四氢-吡喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物770：(1aR,5aR)-2-((R)-3-甲基-1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物771：(1aR,5aR)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物772：(1aR,5aR)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物773：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物774：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物775：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物776：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物777：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基氨甲酰基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物778：(1aR,5aR)-2-((R)-3-甲基-1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物779：(1aR,5aR)-2-((S)-3-甲基-1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物780：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物781：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物782：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物783：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物784：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物785：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2S)-1-羟基甲基-2-甲基-丁基)-酰胺；化合物786：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物787：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物788：(1aR,5aR)-2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物789：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物790：(1aR,5aR)-2-(5-溴-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物791：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物792：(1aR,5aR)-2-(5-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物793：(1aR,5aR)-2-(四氢-吡喃-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物794：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物795：(1aR,5aR)-2-(5-氯-3-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物796：(1aR,5aR)-2-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物797：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物798：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物799：(1aR,5aR)-2-(3-氟-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物800：(1aR,5aR)-2-(3-氟-吡啶-4-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物801：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物802：(1aR,5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物803：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物804：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物805：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物806：(1aR,5aR)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物807：(1aR,5aR)-2-(3-氟-5-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物808：(1aR,5aR)-2-(3,5-二氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物809：(1aS,5aS)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物810：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物811：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物812：(1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物813：(1aR,5aR)-2-吡啶-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物814：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-2,2-二甲基-丙基]-酰胺；化合物815：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺；化合物816：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-氟-苯基)-环丁基]-酰胺；化合物817：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(2-氟-苯基)-环丁基]-酰胺；化合物818：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-2,2-二甲基-丙基]-酰胺；化合物819：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-双羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物820：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物821：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-环丁基)-酰胺；化合物822：(1aR,5aR)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物823：(1aR,5aR)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2,2-二甲基-1-吡啶-2-基-丙基)-酰胺；化合物824：(1aR,5aR)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物825：(1aR,5aR)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物826：(1aR,5aR)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物827：(1aR,5aR)-2-(2-氯-4-氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-吡啶-2-基-环丁基)-酰胺；化合物828：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物829：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-苯基-环丙基)-酰胺；化合物830：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基氨甲酰基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物831：(S)-3,3-二甲基-2-[((1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-丁酸；化合物832：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基]-酰胺；化合物833：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(2-羟基-乙基氨甲酰基)-2,2-二甲基-丙基]-酰胺；化合物834：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(4-羟基甲基-四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物835：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；化合物836：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基]-酰胺；化合物837：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-1-(5-氟-吡啶-2-基)-2,2-二甲基-丙基]-酰胺；化合物838：(1aR,5aR)-((S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸)2-{[2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酯；化合物839：(1aR,5aR)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(S)-3-甲基-2-{[2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯；化合物840：(1aR,5aR)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸2-{[(R)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酯；化合物841：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(S)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；化合物842：(1aR,5aR)-戊二酸单-(2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-2-甲基-丙基)酯；化合物843：(1aR,5aR)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；化合物844：(1aR,5aR)-戊二酸单-((S)-3-甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；化合物845：(1aS,5aS)-戊二酸单-((S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁基)酯；化合物846：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；化合物847：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物848：(1aS,5aS)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯；化合物849：(1aR,5aR)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(S)-2-[(2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基)-氨基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酯；化合物850：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物851：(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物852：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸[(R)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺；化合物853：3-氟-2-{[(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯；化合物854：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物855：4,4,4-三氟-2-{[(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-三氟甲基-丁酸乙酯；化合物856：(1aR,5aR)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物857：(1aR,5aR)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物858：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-氟-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物859：(1aR,5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2-氟-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物860：(S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-丁酸(S)-3,3-二甲基-2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酯；化合物861：2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-4,4,4-三氟-丁酸甲酯；化合物862：3-氟-2-{[(1aR,5aR)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸甲酯；化合物863：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物864：(1aR,5aR)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物865：2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-氟-2-氟甲基-丙酸甲酯；化合物866：2-{[(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-氟-2-氟甲基-丙酸甲酯；化合物867：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；化合物868：(1aR,5aR)-2-(6-氰基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；化合物869：2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-2-甲基-丙酸甲酯；化合物870：2-{[(1aR,5aR)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-羟基-2-甲基-丙酸；化合物871：3-氟-2-氟甲基-2-{[(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丙酸甲酯；化合物872：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物873：(1aR,5aR)-2-(2,4-二氟-苯基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物874：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物875：(1aR,5aR)-2-(5-三氟甲基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物876：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-双羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物877：(1aR,5aR)-2-(6-氰基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物878：(1aR,5aR)-2-(6-氟-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物879：(1aR,5aR)-2-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物880：(1aR,5aR)-2-(6-氯-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物881：(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物882：(1aR,5aR)-2-(4-碘-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物883：(1aR,5aR)-2-(1-氧基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物884：(1aR,5aR)-2-(1-氧基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物885：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物886：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物887：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物888：2-{[(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-3-氟-2-氟甲基-丙酸甲酯；化合物889：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺；化合物890：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-叔丁基-酰肼；化合物891：(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物892：(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物893：(1aS,5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物894：(1aR,5aR)-2-(1-氧基-吡啶-3-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物895：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物896：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物897：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物898：(1aR,5aR)-2-(4-叔丁基氨甲酰基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸叔丁基酰胺；化合物899：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-氟-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物900：(1aR,5aR)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2-氟-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物901：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物902：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-叔丁基-酰肼；化合物903：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-(2,2,2-三氟-乙基)-酰肼；化合物904：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物905：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸N'-(1,1-二氧代基-四氢-1λ6-噻吩-3-基)-酰肼；化合物906：(1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物907：(1aR,5aR)-2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物908：(1aR,5aR)-2-(4-羟基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-羟基甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物909：(1aR,5aR)-2-(4-羟基-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2,2-二甲基-1-甲基氨甲酰基-丙基)-酰胺；化合物910：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-2-氟-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物911：(1aS,5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-氟-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物912：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((R)-1,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物913：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺；化合物914：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-3,3,3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物915：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-氟甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物916：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物917：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物918：(1aR,5aR)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((S)-1-氟甲基-2,2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物919：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物920：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2S)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；化合物921：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸((1S,2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺；化合物922：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；化合物923：(1aS,5aS)-3,3-二甲基-2-{[(S)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羰基]-氨基}-丁酸；化合物924：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-氟甲基-环丁基)-酰胺；化合物925：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1,1-双羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；化合物926：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺；化合物927：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-酰胺；化合物928：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-甲基-环丙基)-酰胺；化合物929：(1aS,5aS)-2-(4-氧基-吡嗪-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(3-三氟甲基-氧杂环丁烷-3-基)-酰胺；化合物930：(1aS,5aS)-2-吡嗪-2-基-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；以及化合物931：(1aR,5aR)-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1a,2,5,5a-四氢-1H-2,3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-甲酸(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)-酰胺。
另外，本公开的化学种类和个别化合物，例如在以上清单中发现的那些化合物，包含其非对映异构体和对映异构体，涵盖其所有药学上可接受的盐、溶剂化物以及尤其水合物。
本公开的式Ia化合物可以根据本领域技术人员使用的相关的公开文献程序制备。用于这些反应的示例性试剂和程序以及制备大量化合物的特定程序可以见于国际公开第WO2011/025541号中。保护和脱除保护基可以通过本领域中通常已知的程序来进行(参见例如Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,《有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)》,第3版,1999[Wiley])。
应了解，本发明涵盖本文公开的每种化合物和通式的每种非对映异构体、每种对映异构体以及其混合物，如同在每个手性碳具有特定立体化学名称下各自单独公开其一样。单独异构体的分离(例如通过手性HPLC、非对映异构体混合物的再结晶等)或单独异构体的选择性合成(例如通过对映异构体选择性合成等)通过应用本领域中的从业人员众所周知的各种方法来实现。
预防和/或治疗的适应症和方法：
内脏疼痛
已经认识到***素的镇痛性多年。举例来说，动物研究已经证明CB1/CB2激动剂安南得迈(anandamide)、THC、CP55,940和WIN 55212-2有效针对由化学、机械和热疼痛刺激引起的急性和慢性疼痛(Walker和Huang(2002)《药理学与治疗学(Pharmacol.Ther.)》95:127-135中评述；Pacher,P等人(2006)《药理学评论(Pharmacol.Rev.)》58(3):389-462中评述)。在人体内，CB1/CB2促效剂HU-210的局部施用减弱辣椒碱诱发的痛觉过敏和异常性疼痛(Rukwied,R.等人(2003)《疼痛(Pain)》102:283-288)，并且CB1/CB2促效剂THC与***二酚(纳比西莫(nabiximol)，商标
已经充分证明CB1在介导这些镇痛作用中的作用(Manzanares,J.等人(2006)《当前神经药理学(Current Neuropharmacology)》4:239-57中评述；Pacher,P.等人(2006)《药理学评论》58(3):389-462中评述)。举例来说，外周或中枢CB1的阻断引起痛觉过敏(Richardson,J.D.等人(1997)《欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)》345:145-153；Calignano,A.等人(1998)《自然(Nature)》394:277-281)，而CB1活化通过外源性施用CB1促效剂花生油酰基-2-氯乙基酰胺减少疼痛(Furuse,S.等人(2009)《麻醉学(Anesthesiology)》111(1):173-86)
虽然未充分证明，但CB2也在介导***素的镇痛作用中发挥作用(Guindon和Hohmann(2008)《英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)》153:319-334中评述)。举例来说，CB2选择性激动剂AM1241的全身递送抑制啮齿动物中炎性疼痛的角叉菜胶、辣椒碱和***模型中诱发的痛觉过敏(Guindon和Hohmann(2008)《英国药理学杂志》153:319-334中评述)。在神经性疼痛的慢性压迫性损伤模型中AM1241的局部(皮下)或全身施用也逆转脊神经结扎后大鼠的触觉和热超敏反应(Malan,T.P.等人(2001)《疼痛》93:239-245；Ibrahim,M.M.等人(2003)《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)》100(18):10529-10533)，这是使用CB2选择性拮抗剂AM630治疗所抑制的作用(Ibrahim,M.M.等人(2005)《美国国家科学院院刊》102(8):3093-8)。全身施用的CB2选择性激动剂GW405833显著逆转脊神经结扎后大鼠对机械刺激的超敏反应(Hu,B.等人(2009)《疼痛》143:206-212)。因此，也已证明CB2受体激动剂减轻急性、炎性和神经性疼痛和痛觉过敏的实验模型中的疼痛。
因此，CB2激动剂和/或CB1/CB2激动剂可用于治疗和/或预防急性伤害感受和炎性痛觉过敏，以及神经性疼痛产生的异常性疼痛和痛觉过敏。举例来说，这些激动剂可用作镇痛剂，治疗由自身免疫性症状产生的疼痛；过敏性反应；骨骼和关节疼痛；肌肉疼痛；牙痛；肾病综合征；硬皮病；甲状腺炎；偏头痛和其它头痛；与糖尿病性神经病变相关的疼痛；肌肉纤维疼痛、HIV相关的神经病、坐骨神经痛和神经痛；由癌症产生的疼痛；以及作为治疗疾病的治疗剂的副作用存在的疼痛。
此外，虽然***素通过涉及对中枢神经系统、脊髓和外周感觉神经的作用的复杂机制来发挥其抗伤害感受作用(Pacher,P.等人(2006)《药理学评论》58(3):389-462)，但对仅仅位于外周神经系统中的伤害感受性神经元中缺乏CB1的小鼠中炎性和神经性疼痛的模型的分析证明在伤害感受器的外周末梢上表达的CB1型受体对***素诱发的痛觉缺失的影响是至关重要的(Agarwal,N.等人(2007)《自然神经科学(Nat.Neurosci.)10(7):870-879)。因此，不能穿越血脑屏障的CB1激动剂仍可用于治疗和/或预防急性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛和痛觉过敏。
炎性肠病(IBD)中***素系统失调，并且分解内源性***素的酶(例如脂肪酸酰胺水解酶-FAAH)在活动性炎性克罗恩氏病中增加。合成内源性***素的酶(例如N-酰基-磷脂酰乙醇胺特异性磷脂酶-NAPE-PLD)在活动性炎性克罗恩氏病中降低并且一些内源性***素在活动性炎性肠病中降低。
CB2受***于人和啮齿动物中目标组织胃肠道(GI)细胞和局部免疫细胞中，并且在上皮细胞、免疫细胞以及肠神经元中发现，其中在内脏传入神经末梢观察到CB2介导的敏感性。
CB2受体在克罗恩氏病中溃疡边缘中增加，并且***素已经显示在克罗恩氏疼痛的临床试验中有效。举例来说，已经在预期的安慰剂对照研究中证明***在克罗恩氏病患者中诱发临床反应，并且在观察研究中用***治疗克罗恩氏病改善疼痛评分。
若干个临床前动物研究支持这些观察结果，这表明CB2活化可以缓解腹痛，对CB1受体活化没有不希望的认知作用。已经显示CB2促效剂阻断肠系膜神经放电并且在CB2基因敲除中此作用被阻断。类似地，丁酸盐诱发的结肠超敏反应模型中益生菌嗜酸乳酸杆菌(Lactobacillus Acidophophilis，LCFM)施用对肠疼痛的减轻被CB2受体拮抗剂阻断。因此，促效剂对CB2受体而非CB1受体的选择性结合是显著的，可缓解疼痛，对CB1受体活化没有不希望的认知作用。
使用放射性配位体结合分析和GPCR信号传导分析确定化合物A对重组CB2受体的结合亲和力、效能和选择性。化合物A显示为CB2受体的完全促效剂，对人CB2的Ki为6nM并且对人、大鼠和犬受体的EC50值介于6nM与8nM之间。在多达10μM的测试浓度下，化合物A不与重组人、大鼠或犬CB1受体相互作用，这表明在这些物种中的选择性>1000倍。
因此，根据本公开，式Ia化合物、例如化合物A特别适用于治疗内脏疼痛，例如腹痛；骨盆疼痛；来自内脏器官的疼痛；或由胰腺炎(例如慢性胰腺炎)、炎性肠病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、***炎(例如慢性***炎)或术后腹部病变产生或与其相关的疼痛。在一些实施例中，内脏疼痛由炎性肠病、例如克罗恩氏病引起或与其相关。式Ia化合物、例如化合物A也特别适用于治疗表达CB2受体的器官或组织中的内脏疼痛。已经例如在脾脏、阑尾、肺、小肠的末端回肠、小肠派尔斑、***、膀胱、胃、胸腺和乙状结肠中报道CB2受体表达(EMBL-EBI Expression Atlas,2017年2月22日访问)。
疼痛的严重程度可以用如本领域中已知的自我报告的措施进行评估。一般来说，疼痛在休息时、适当活动下(例如行走、咳嗽)、在基线下(施用式Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和/或氮氧化物前以及施用后以规律时间间隔)评估。一些最常使用的疼痛评估工具包含视觉模拟量表(VAS)、数字评价量表(NRS)和分类李克特量表。VAS是一种书面评估，其通常使用未标记的100毫米线，其左端标记为“无疼痛”，右端标记为“可想象的最严重疼痛”。受试者将标记放在与其疼痛水平对应的线上。NRS可以呈书面形式或口头形式使用，并且通常使用0(相当于“无痛苦”)至10(相当于“可想象的最痛苦”)的等级。李克特量表通常是四或五个项目的工具(例如“无”、“轻度”、“中度”、“重度”的等级)，试图将疼痛量化。
药物组合物
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包括一种或多种如本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。一些实施例涉及包括本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的一些实施例包含产生用于缓解内脏疼痛的药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种根据式Ia的化合物与药学上可接受的载体混合。
配制物可以通过任何合适的方法制备，通常通过将活性化合物与液体或细粉状固体载体或两者以所需的比例均匀混合，并且然后，如果需要，将所得混合物形成所需的形状。
常规的赋形剂，如粘合剂、填充剂、可接受的润湿剂、压片润滑剂和崩解剂可以用于口服片剂和胶囊中。口服液体制剂可以呈溶液、乳液、水性或油性悬浮液和糖浆的形式。替代地，口服制剂可以呈干粉形式，其可以在使用前用水或另一种合适的液体媒剂复原。可以向液体制剂中添加额外添加剂，如悬浮剂或乳化剂、非水性媒剂(包含食用油)、防腐剂和调味剂与着色剂。肠胃外剂型可以通过将本发明的化合物溶解在合适的液体媒剂中并将溶液过滤灭菌，然后填充于合适的小瓶或安瓿中并密封来制备。这些仅仅是本领域众所周知的用于制备剂型的许多合适方法的几个实例。
可以使用本领域技术人员众所周知的技术将本发明化合物配制成药物组合物。在本文提到的载体之外的合适的药学上可接受的载体是本领域已知的；例如参见《雷明顿药物科学与实践(Remington,The Science and Practice of Pharmacy),第20版,2000,Lippincott Williams&Wilkins(编辑：Gennaro等人)。
尽管为了用于预防或治疗，本发明的化合物在替代使用中可以作为原料或纯化学品施用，但优选将化合物或活性成分作为还包括药学上可接受的载体的药物配制物或组合物呈递。
药物配制物包含适合口服、直肠、鼻、局部(包含颊和舌下)、***或肠胃外(包含肌内、皮下和静脉内)施用的那些或适合通过吸入、吹入或透皮贴剂施用的形式。透皮贴剂通过以药物最低程度降解的有效方式呈递药物用于吸收来以受控的速率分配药物。通常，透皮贴剂包括不可渗透的背衬层、单一压敏粘合剂和具有剥离衬垫的可去除保护层。本领域普通技术人员将理解和了解基于技术人员的需要适合于制造期望的有效透皮贴剂的技术。
因此，本发明的化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起可以放入药物配制物和其单位剂量的形式中，并且以这种形式，可以用作均用于口服使用的固体，如片剂或填充胶囊，或液体，如溶液、悬浮液、乳液、酏剂、凝胶或填充其的胶囊；以栓剂的形式用于直肠施用；或以无菌可注射溶液的形式用于肠胃外(包含皮下)使用。这种药物组合物和其单位剂型可以包括常规比例的常规成分，有或没有额外的活性化合物或成分，并且这种单位剂型可以含有与将要用的预期每日剂量范围相当的任何合适有效量的活性成分。
对于口服来说，药物组合物可以是例如片剂、胶囊、悬浮液或液体的形式。药物组合物优选以含有特定量活性成分的剂量单元的形式制备。这种剂量单元的实例是胶囊、片剂、粉剂、颗粒或悬浮液，其中常规添加剂如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂如结晶纤维素、纤维素衍生物、***胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠等；和润滑剂，如滑石粉或硬脂酸镁。活性成分也可以作为组合物通过注射施用，其中例如盐水、右旋糖或水可以用作合适的药学上可接受的载体。
本发明的化合物或其溶剂化物、水合物或生理学功能性衍生物可以用作药物组合物中的活性成分，特别是用作***素受体调节剂。术语“活性成分”在“药物组合物”的背景中定义，并且意指提供主要药理学作用的药物组合物的组分，与通常被认为不提供药学益处的“非活性成分”相反。
使用本发明的化合物时的剂量可以在宽范围内变化，并且按照惯例并且是医师已知的，其应根据每一个体病例的个别条件进行调整。例如，其取决于所治疗疾病的性质和严重程度、患者的状况、所用化合物或是否治疗急性或慢性疾病病状或进行预防，或者除了本发明的化合物之外是否还施用其它活性化合物。包含在本公开的组合物和方法中的一些非限制性优选剂量包含：10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85、mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、225mg、230mg、240mg、250mg、260mg、275mg、280mg、290mg、300mg、325mg、350mg、375mg和400mg。一天中可以施用多剂，特别是在认为需要相对较大剂量时，例如2剂、3剂或4剂。取决于个体并且如个体的医师或护理者认为合适，可能需要向上或向下偏离本文所述的剂量。
治疗所需的活性成分或其活性盐或衍生物的量不仅取决于所选择的具体盐，还取决于施用途径、所治疗病状的性质以及患者的年龄和状况并且最终将由主治医师或临床医生决定。通常，本领域技术人员理解如何将在模型系统(通常是动物模型)中获得的体内数据外推至其它，例如人。在某些情况下，这些外推可能仅仅基于动物模型与其它(例如哺乳动物，优选人类)相比的重量，然而，更常见的是，这些外推并非仅仅基于重量，而是包含多种因素。代表性因素包含患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学病状；疾病的严重程度；施用途径；药理学考虑因素，如所用具体化合物的活性、功效、药代动力学和毒理学特征，是否使用药物递送系统，是否正在治疗急性或慢性疾病病况或进行预防或除了本发明的化合物之外是否施用其它活性化合物并作为药物组合的一部分。用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病病状的剂量方案根据如上所述的各种因素进行选择。因此，所采用的实际剂量方案可以广泛变化，并且因此可以偏离优选的剂量方案，并且本领域技术人员将认识到可以测试在这些典型范围之外的剂量和剂量方案，并且在适当的情况下可以用于本发明的方法中。
所需剂量可方便地以单剂量或以适当间隔施用的分剂量呈递，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。亚剂量本身可以进一步分成例如多次离散的松散间隔的施用。可以将日剂量分成几份，例如2份、3份或4份施用，特别是当视情况施用相对大量时。如果合适，取决于个别行为，可能需要上或向下偏离所指示的日剂量。
本发明的化合物可以呈多种口服和肠胃外剂型施用。对于本领域技术人员显而易见的是，以下剂型可以包括本发明化合物或本发明化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物作为活性成分。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，合适的药学上可接受的载体可以是固体、液体或两者的混合物。固体形式制剂包含粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒。固体载体可以是一种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。
在粉剂中，载体是细粉状固体，其与细粉状活性组分混合。
在片剂中，将活性组分与具有必要的粘合能力的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。
粉剂和片剂可以含有不同百分比量的活性化合物。粉剂或片剂中的代表量可以含有0.5％至约90％的活性化合物；但是，技术人员会知道何时需要超出此范围的数量。用于粉剂和片剂的合适载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制备”意图包含用作为载体的包封材料配制活性化合物，提供其中具有或不具有载体的活性组分由载体包围，因此与其相关联的胶囊。同样，包含扁胶囊和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和***锭可以用作适于口服的固体形式。
为了制备栓剂，首先熔化低熔点蜡，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，并通过搅拌将活性组分均匀地分散在其中。然后将熔融的均匀混合物倒入方便大小的模具中，使其冷却，从而固化。
适于***施用的配制物可以作为***栓剂、子宫脱、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾呈递，除活性成分外还含有如本领域已知的适当载体。
液体形式制剂包含溶液、悬浮液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。可以使用合适的分散或湿润剂和悬浮剂，根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒剂和溶剂是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油，包含合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
因此，根据本发明的化合物可以被配制用于肠胃外施用(例如藉由注射，例如快速注射或连续输注)，并且可以在安瓿、预填充注射器、小体积输注中或在添加有防腐剂的多剂量容器中以单位剂型呈递。药物组合物可以采取如油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分离无菌固体或通过从溶液中冷冻干燥获得，用于在使用前用合适的媒剂(例如无菌无热原水)构建。
适于口服的水性配制物可以通过将活性组分溶解或悬浮在水中并根据需要添加合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适于口服的水性悬浮液可以通过将细粉状活性组分与粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或其它众所周知的悬浮剂分散在水中来制备。
还包含固体形式的制剂，其意图在使用前不久转化为用于口服的液体形式制剂。这些液体形式包含溶液、悬浮液和乳液。除活性组分外，这些制剂还可以含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
药物制剂优选地呈单位剂型。在这种形式中，制剂细分为含有适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，所述包装含有离散量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或***锭本身，或者其可以是包装形式的任何这些中的适当数量。
用于口服的片剂或胶囊是优选的组合物。
根据本发明的化合物可以任选地呈药学上可接受的盐存在，所述盐包含由药物学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药物学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包含但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。本发明的含有羧酸官能团的某些化合物可以任选地呈药学上可接受的盐存在，其含有无毒的药学上可接受的金属阳离子和衍生自有机碱的阳离子。代表性金属包含但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等。在一些实施例中，药学上可接受的金属是钠。代表性的有机碱包含但不限于苄星青霉素(N1,N2-二苯甲基乙-1,2-二胺)、氯普鲁卡因(4-(氯氨基)苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺((2R,3R,4R,5S)-6-(甲基氨基)己-1,2,3,4,5-五醇)、普鲁卡因(4-氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯)等等。某些药学上可接受的盐列于Berge等人，《制药科学杂志(Journal of Pharmaceutical Sciences)》，66:1-19(1977)中。
酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。在替代方案中，可以将游离碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂或以其它方式分离盐和溶剂来分离盐。本发明的化合物可以使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂化物。
本发明的化合物可以转化为“前药”。术语“前药”是指用本领域已知的特定化学基团修饰的化合物，并且当施用于个体时，这些基团经历生物转化，得到母体化合物。因此，前药可以视为本发明的化合物，其含有一种或多种以短暂方式使用的专门的无毒保护基团，以改变或消除化合物的性质。在一个通用方面，“前药”方法用于促进口服吸收。在T.Higuchi和V.Stella，《作为新颖递送系统的前药(Pro-drugs as Novel DeliverySystems)》《美国化学会会议论文集(A.C.S.Symposium Series)》第14卷；以及《药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)》，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中进行了彻底的论述，两者都以全文引用的方式并入本文中。
本发明的一些实施例包含一种产生用于“组合疗法”的药物组合物的方法，所述方法包括将至少一种根据本文公开的任何化合物实施例的化合物与至少一种如本文所述的已知药剂和药学上可接受的载体混合。
水合物和溶剂
应当理解的是，当使用短语“药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物”时，当在本文中指特定式时，意在包括特定式的化合物的溶剂化物和/或水合物、特定式的化合物的药学上可接受的盐以及特定式的化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物和/或水合物。
本发明的化合物可以呈多种口服和肠胃外剂型施用。本领域技术人员显而易见的是，以下剂型可以包括本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物或水合物作为活性成分。此外，本发明的化合物和其盐的各种水合物和溶剂化物可用作制造药物组合物的中间体。在本文提到的那些之外的制备和鉴定合适的水合物和溶剂化物的典型程序是本领域技术人员众所周知的；参见例如K.J.Guillory,《多晶型物、水合物、溶剂化物和非晶固体的产生(Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and Amorphous Solids)》,《固体药中的多晶型(Polymorphism in Pharmaceutical Solids)》202-209,Harry G.Brittan编,第95卷,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999，以全文引用的方式并入本文中。因此，本发明的一个方面涉及如本文所述的式Ia化合物和/或其药学上可接受的盐的水合物和溶剂化物，其可以通过本领域已知的方法分离和表征，例如热重分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X-射线衍射(XRPD)、卡尔费休滴定(Karl Fisher titration)、高分辨率X-射线衍射等。有数个商业实体提供快速有效的服务来定期鉴定溶剂化物和水合物。提供这些服务的示例公司包含Wilmington PharmaTech(Wilmington，DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich，CT)。
多晶型物和假多晶型物
多晶型是物质作为两种或更多种晶相存在的能力，其在晶格中具有分子的不同排列和/或构象。多晶型在液态或气态下显示出相同的性质，但它们在固态下可表现不同。
除单组分多晶型外，药物还可以呈盐和其它多组分晶相存在。例如，溶剂化物和水合物可以分别含有API主体和作为客体的溶剂或水分子。类似地，当客体化合物在室温下为固体时，所得形式通常称为共晶。盐、溶剂化物、水合物和共晶体也可以显示多晶型。共享相同API主体但在其客体方面不同的晶相可以称为彼此的假多晶型物。
溶剂化物含有确定晶格中结晶的溶剂分子。其中结晶溶剂是水的溶剂化物被称为水合物。因为水是大气的组成部分，所以可以相当容易地形成药物的水合物。
举例来说，Stahly最近发表了245种化合物的多晶型物筛选图，这些化合物由“多种结构类型”组成，显示其中约90％表现出多种固体形式。总的来说，大约一半的化合物是多晶型的，通常具有一至三种形式。约三分之一的化合物形成水合物，约三分之一形成溶剂化物。来自64种化合物的共晶筛选的数据显示60％形成除水合物或溶剂化物之外的共晶。(G.P.Stahly,《晶体生长与设计(Crystal Growth&Design)》(2007),7(6),1007-1026)。
实例
实例1：化合物的制备
式Ia-Id化合物，包含化合物A的制备描述于国际专利申请第PCT/US2010/002360号中，所述申请公开为国际公开第WO/2011/025541号，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
化合物A的晶型，包含无水、未溶剂化的晶型的制备描述于国际专利申请第PCT/US2012/026506号中，所述申请公开为国际公开第WO2012/116276号，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。
实例2：用于直接cAMP测量的均相时间分辨荧光
A：CB2分析
在经CB2受体稳定转染的重组CHO-K1细胞中，使用用于直接测量cAMP的
B：CB1分析
还在经CB1受体稳定转染的重组CHO-K1细胞中，使用用于直接测量cAMP的
分析原理：
标准曲线：根据试剂盒制造商的说明书，计算分析中所包含的标准品(0.17至712nM cAMP)的荧光比率(665nm/620nm)并且用于产生cAMP标准曲线。计算样品的荧光比率(测试化合物或化合物缓冲液)并通过参考cAMP标准曲线，用于推导相应的cAMP浓度。
分析的设置：基本上根据试剂盒制造商的说明书，使用两步方案，在每孔20μL总体积中，以384孔板格式进行
分析读取：使用PHERAstar(BMG Labtech Inc.,Durham,NC)或EnVisionTM(PerkinElmer,Fremont CA)微板读数仪实现
本发明的某些化合物和其对应的EC50值示于表A-1中。
表A-1
NR＝无反应
在此分析中本发明的某些其它化合物具有在279pM至约76.47μM范围内的hCB1EC50值和在此分析中在约170pM至约44.72μM范围内的hCB2 EC50值。在此分析中本发明的某些其它化合物具有在94pM至约2.7μM范围内的hCB2 EC50值。
本发明的某些化合物和其对应的EC50值示于表A-2中。
表A-2
NR＝无反应；NT＝未测试
实例3：PathHunterβ-抑制蛋白分析
A：CB2分析
使用DiscoveRx PathHunterβ-抑制蛋白分析，针对人类CB2受体的激动剂来筛选化合物，所述分析测量在活化时β-抑制蛋白与CB2受体的结合。将CB2克隆至pCMV-PK载体(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0167)中并转染至CHO-K1 EA-抑制蛋白亲本细胞系(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0164)中。通过对CB2激动剂CP55,940的反应来鉴别稳定表达CB2-ProLink融合蛋白的CHO-K1阳性克隆。如通过抗HA流式细胞术所检测，克隆#61因其激动剂窗口大并且表达均匀而被选择。
分析原理：PathHunter-抑制蛋白分析使用酶片段互补来测量β-抑制蛋白与活化的GPCR的相互作用(Yan等人,《生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen.)》7:451-459,2002)。将小的42个氨基酸的β-半乳糖苷酶片段Prolink与GPCR的c端融合，并将β-抑制蛋白与较大的β-半乳糖苷酶片段EA(酶受体)融合。β-抑制蛋白与活化的GPCR的结合使两个酶片段互补，形成活性b-半乳糖苷酶，其可以使用化学发光PathHunter快速检测试剂盒(DiscoveRx,Fremont,CA：目录号93-0001)测量。
分析：将表达CB2-Prolink融合蛋白的稳定CHO-K1细胞于具有1％FBS的Opti-MEM培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA；目录号31985088)中以5000个细胞/5微升/孔涂铺在384孔板(Optiplate 384-Plus,PerkinElmer,Fremont CA；目录号6007299)中过夜。将5μL于补充有1％BSA的Opti-MEM中稀释的测试化合物转移至Optiplate的每个孔中。然后将板在37℃/5％CO2下孵育两小时。将12μL由PathHunter快速检测试剂盒(DiscoveRx,Fremont,CA：目录号93-0001)制备的底物转移至Optiplate的每个孔。然后将板在黑暗中在室温下孵育2小时，接着读取分析板。
分析读取：使用PHERAstar(BMG Labtech Inc.,Durham,NC)或EnVisionTM(PerkinElmer,Fremont CA)微板读数仪实现β-抑制蛋白分析读取。
B：CB1分析
使用DiscoveRx PathHunterβ-抑制蛋白分析，针对人类CB1受体的激动剂来筛选化合物，所述分析测量在活化时β-抑制蛋白与CB1受体的结合。将CB1克隆至pCMV-PK载体(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0167)中并转染至CHO-K1 EA-抑制蛋白亲本细胞系(DiscoveRx,Fremont,CA；目录号93-0164)中。通过对CB1激动剂CP55,940的反应来鉴别稳定表达CB1-ProLink融合蛋白的CHO-K1阳性克隆。如通过抗HA流式细胞术所检测，克隆#3因其激动剂窗口大并且表达均匀而被选择。
分析原理：PathHunterβ-抑制蛋白分析使用酶片段互补来测量β-抑制蛋白与活化的GPCR的相互作用(Yan等人，《生物分子筛选杂志》7:451-459,2002)。将小的42个氨基酸的β-半乳糖苷酶片段Prolink与GPCR的c端融合，并将β-抑制蛋白与较大的b-半乳糖苷酶片段EA(酶受体)融合。β-抑制蛋白与活化的GPCR的结合使两个酶片段互补，形成活性b-半乳糖苷酶，其可以使用化学发光PathHunter快速检测试剂盒(DiscoveRx,Fremont,CA：目录号93-0001)测量。
分析：将表达CB1-Prolink融合蛋白的稳定CHO-K1细胞于具有1％FBS的Opti-MEM培养基(Invitrogen,Carlsbad,CA；目录号31985088)中以5000个细胞/5微升/孔涂铺在384孔板(Optiplate 384-Plus,PerkinElmer,Fremont CA；目录号6007299)中过夜。将5μL于补充有1％BSA的Opti-MEM中稀释的测试化合物转移至Optiplate的每个孔中。然后将板在37℃/5％CO2下孵育两小时。将12μL由PathHunter快速检测试剂盒(DiscoveRx,Fremont,CA：目录号93-0001)制备的底物转移至Optiplate的每个孔。然后将板在黑暗中在室温下孵育2小时，接着读取分析板。
分析读取：使用PHERAstar(BMG LABTECH Inc.,Durham,NC)或EnVisionTM(PerkinElmer,Fremont CA)微板读数仪实现β-抑制蛋白分析读取。
本发明的某些化合物和其对应的EC50值示于表B-1中。
表B-1
NR＝无反应
本发明的某些其它化合物具有在此分析中在约2.6nM至约89.06μM范围内的hCB1EC50值和在此分析中在约643pM至约7μM范围内的hCB2 EC50值。本发明的某些其它化合物具有在此分析中在约10.9nM至约100μM范围内的hCB1 EC50值和在此分析中在约384pM至约100μM范围内的hCB2 EC50值。
本发明的某些化合物和其对应的EC50值示于表B-2中。
表B-2
NR＝无反应；NT＝未测试
实例4：放射性配位体结合分析
膜的制备：收集稳定表达人类CB2受体的HEK293细胞，在冰冷PBS中洗涤，并在4℃下以48,000×g离心20分钟。然后收集细胞集结粒，再悬浮于洗涤缓冲液(20mM HEPES pH7.4和1mM EDTA)中，使用Brinkman Polytron在冰上均质化，并在4℃下以48,000×g离心20分钟。使所得集结粒再悬浮于冰冷的20mM HEPES pH 7.4中，再次在冰上均质化，在4℃下再离心20分钟，并且膜集结粒然后储存在-80℃下，直至需要。
[3H]CP55,940和[3H]WIN55,212-2放射性配位体结合分析：使用两种不同激动剂放射性配体[3H]CP55,940和[3H]WIN55,212-2和类似分析条件进行人类CB2受体的放射性配位体结合分析。对于两种分析来说，确定在10mM未标记化合物存在下的非特异性结合。竞争实验由加入20mL的含有测试化合物(浓度在1pM至100μM范围内)、25μL放射性配位体(针对[3H]CP55,904和[3H]WIN55,212-2，1nM最终分析浓度)和50mL膜(两种分析20mg/mL最终蛋白质)的分析缓冲液(50mM Tris pH 7.4、2.5mM EDTA、5mM MgCl2和0.5mg/mL无脂肪酸BSA)组成。在室温下孵育1小时，在减压下经GF/B过滤器过滤分析板，用分析缓冲液洗涤并在50℃烘箱中干燥过夜。然后将25μL的BetaScint闪烁混合液加入每个孔，并在Packard TopCount闪烁计数器中对板进行读取。
本发明的某些化合物和其对应的Ki值示于表C中。
表C
化合物编号
K<sub>i</sub> hCB<sub>1</sub>(nM)
K<sub>i</sub> hCB<sub>2</sub>(nM)
64
207
97.6
629
NR
97.7
701
105.1
1.45
752
568.4
58.7
755
1,200
3.8
NR＝无反应
本发明的某些其它化合物具有在此分析中在约124nM至约19.36μM范围内的hCB1Ki值和在此分析中在约3.22nM至约4.69μM范围内的hCB2 Ki值。
实例5：化合物对骨关节炎疼痛的作用
碘乙酸单钠(MIA)注射至关节中(Kalbhen,1987)抑制软骨细胞中甘油醛-3-磷酸脱氢酶的活性，破坏糖酵解并且最终引起细胞死亡。软骨细胞的逐渐丧失引起关节软骨的组织学和形态变化，与骨关节炎患者中见到的变化非常类似。
在200g雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley rat)中诱发骨关节炎。在用异氟烷短暂麻醉后，大鼠接受体积为50μL的溶解于0.9％无菌盐水中的MIA(2mg)(Sigma Aldrich,Saint Louis,MO,USA；目录号I9148)的单一关节内注射液，用30G针将其通过髌骨韧带施用至左膝盖的关节间隙中。在注射后，使动物从麻醉中恢复，然后返回至主要的饲养箱。
通常，在疾病发展过程中，关节腔内注射后有0-7天的炎症期，然后从14-55天开始软骨和软骨下骨逐渐退化。从第14天开始进行本发明化合物对疼痛发展的功效研究，并且每周进行两次，每次分析之间至少冲洗3天。三种不同的分析用于测量疼痛。通过冯·弗雷分析(von Frey assay)测量触觉异常性疼痛，使用无能测试仪(Columbus Instruments,Columbus,OH,USA)监测后肢爪的重量分布，并使用握力强度仪(Columbus Instruments,Columbus,OH,USA)测量后肢握力强度。简单地说，使用标准的上下法，利用冯·弗雷纤维丝进行冯·弗雷分析。后爪的重量分布是通过将大鼠放在一个腔室中，以使每只后爪都搁在无能测试仪的单独测力板上来确定的。将3秒钟内每个后肢施加的力(以克为单位来测量)求平均值。对每只大鼠进行三次测量，并计算后爪重量分布的变化。通过记录施加在握力强度仪上的后肢网格计量器组上的最大压缩力，来实现后肢峰值握力。在测试过程中，每只大鼠都被束缚住，并且让被注射的膝盖的爪抓握住网格。然后将动物向上拉，直到其不再抓握。每只大鼠测试3次，并用对侧爪作为对照。
在测试化合物处理前将动物作为基线。然后，向用MIA处理的大鼠组(每组6只)给与媒剂(PEG400，口服)、化合物493(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg，口服)或***(3mg/kg，皮下)。给与体积为500μL。给药后一小时，进行冯·弗雷分析、后肢重量分布和/或后肢抓握分析以测量测试化合物的功效。如图2中所示，与媒剂相比，化合物493使缩爪阈值(pawwithdrawal threshold，PWT)增加表明测试化合物展示在骨关节炎MIA模型中的治疗功效。
实例6：化合物对大鼠皮肤切口模型的作用
如所描述(Brennan等人,1996)，在进行小的改动下，通过对大鼠后爪的足底表面的皮肤和肌肉切割1cm切口来产生手术后疼痛。为了进行手术，用2％的异氟烷麻醉重200至300g的大鼠。用10％聚维酮-碘溶液以无菌方式准备右后爪的足底表面。用11号刀片从爪的中间开始并朝脚跟延伸，穿过足的足底面的皮肤和筋膜制造1cm的纵向切口。抬高跖肌并纵向切开。在施加轻度压力进行止血后，将皮肤用2根5-0尼龙褥式缝合线并置。使动物在具有干净的垫料的笼中单独地恢复。
在手术后两至三小时，用测试化合物处理动物。化合物493以30mg/kg经口给与。触觉异常性疼痛用冯·弗雷纤毛来评定，对冯·弗雷纤毛进行校准以在特定重量下弯曲(在一些实验中，对于重量小于250g，为0.4、1、2、4、6、8、15g；对于重量为250g或更重的动物，为1、2、4、6、8、15、26g)。首先用8g的冯弗雷力探测足底表面中部的切口附近的区域，以评定反应点。如果没有缩爪反应，那么使用下一个更高的力(15g)，直到在最高力下无反应为止(对于重量为250g或更重的大鼠为26g，对于重量小于250克的大鼠为15g)。一旦确定了反应点，就可以使用上/下法确定50％的缩爪阈值(Chaplan等人,1994)。每次试验均以2g的冯·弗雷力开始，如果没有缩爪反应，那么施加下一个更高的力。如果有反应，那么施加下一个更低的力。进行此程序，直到在最高力(15g或26g，取决于动物的大小)下没有作出反应为止，或者直到初始反应后施加了四个刺激。然后如Chaplan等人,1994(Chaplan S.R.,BachF.W.,Pogrel J.W.,Chung J.M.,Yaksh T.L.:《轻击爪时触觉异常性疼痛的定量评定(Quantitative assessment of tactile allodynia in the tat paw)》.《神经科学方法杂志(J.Neuroscience Methods)》1994,531(1):1022-1027)中所述计算50％缩爪阈值(PWT)。图4显示与媒剂和吲哚美辛(剂量30mg/kg)相比，用化合物493(以30mg/kg经口给与)处理的动物的疼痛反应。
实例7：化合物对大鼠中FCA诱发的痛觉过敏的作用
动物信息：使用来自Harlan的雄性史泊格多利大鼠(收到时200-225g)。到达后，将大鼠以每笼4只圈养在鞋盒状聚碳酸酯笼中，所述笼带有金属丝顶部、木屑垫料以及悬挂的食物和水瓶。在注射弗氏完全佐剂(Freund's complete adjuvant，FCA)(Sigma；目录号5881)前，使动物适应5-7天。
实验程序：在测试化合物前2天(48小时)，在即将FCA注射时获取所有大鼠的基线读数。然后在吸入麻醉(异氟烷)下在右后脚掌中向大鼠注射50μL含1mg/mL Mtb(结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis))的FCA。注射FCA后48小时，获取读数作为给药前基线，然后经口给与大鼠0.5mL媒剂或化合物(每250g大鼠0.5mL)。在给药后1小时再次获取读数。所有读数均采用压痛仪(Ugo Basile)获得，所述压痛仪通过爪压力测量机械痛觉过敏。
临床评分：用压痛仪测试FCA诱发的痛觉过敏。简要地说，压痛仪向右后爪施加增加的压力。缩爪阈值是引起缩爪的压力。
药物处理：注射FCA后48小时，在给与化合物前先获取基线读数，然后以0.1mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg经口向大鼠给与媒剂(PEG400)或化合物493。同时，经口向一组大鼠给与50mg/kg双氯芬酸(Diclofenac)作为阳性对照。在给药后1小时再次获取读数。每只250g大鼠的给与体积为500μL。从图1显而易见，与媒剂相比，化合物493的缩爪阈值(PWT)增加表明在给药后1小时，化合物493在FCA诱发的炎性疼痛痛觉过敏模型中展示治疗功效。
实例8：史泊格多利大鼠中太平洋紫杉醇诱发的异常性疼痛
有丝***抑制剂太平洋紫杉醇是用于治疗实体瘤以及卵巢癌和乳腺癌的最有效和常用的化学治疗剂之一。然而，疗法常常引起疼痛的周围神经病的不良副作用。
动物：雄性史泊格多利大鼠[200-250g](Harlan Laboratories Inc.,Livermore,CA)以每笼三只进行饲养，并维持在湿度受控(40-60％)和温度受控(68-72℉))的设施中，处于12小时:12小时光/暗周期(上午6:30点亮)下，食物(Harlan Teklad,Orange,CA,啮齿动物饮食8604)和水自由取用。在开始处理之前，让大鼠适应动物设施一周。
诱发异常性疼痛：在第0、2、4和6天，用10％Cremophor媒剂(500μL)中2mg/kg的太平洋紫杉醇(Sigma Aldrich,Saint Louis,MO)经腹膜内处理大鼠。
临床评分：使用冯·弗雷纤维丝测试触觉异常性疼痛。简单来说，使用标准的上下法，利用冯·弗雷纤维丝进行冯·弗雷分析，确定爪的触觉敏感性。通过以对数标度的实际力将逐渐***或逐渐变细的纤维丝施加到爪上，确定线性标度的感知强度。
药物处理：在开始太平洋紫杉醇给药后八天，在给与化合物前进行基线测量(冯·弗雷分析)。经口向大鼠经太平洋紫杉醇处理的组(每组6只)给与媒剂(PEG400)或10mg/kg化合物493。作为阳性对照，向大鼠经腹膜内给与水中100mg/kg加巴喷丁。经口和经腹膜处理的给与体积为500μL。进行冯·弗雷分析以测量测试化合物在给与后30分钟、60分钟和180分钟的功效。与媒剂和加巴喷丁相比用化合物493处理使缩爪阈值(PWT)增加表明测试化合物在癌症疼痛的太平洋紫杉醇模型中展示治疗功效。时程显示给药后1小时功效最大。参见图3。
实例9：化合物对大鼠体温和运动活动的作用
动物：雄性史泊格-多利大鼠(300-400g)以每笼三只进行圈养，并维持在湿度受控(30-70％)和温度受控(20-22℃))的设施中，处于12小时:12小时光/暗周期(上午7:00点亮)，食物(Harlan Teklad,Orange,CA,啮齿动物饮食8604)和水自由取用。在测试前，让大鼠适应动物设施一周。
体温和运动活动的测量：使用与温度显示装置(Physitemp TH-5)连接的不锈钢大鼠温度探针测量体温。将探针经直肠***，深度为1英寸，并且当读数稳定后，大约在***后10s记录读数。在即将施用化合物时(时间0)和施用后60分钟测量体温。使用Hamilton-Kinder运动监测系统测量运动活动，所述系统检测标准大鼠笼中光电管束的阻塞，并将此数据传输到计算机。在第二次体温测量后立即从给药后60至90分钟开始测量30分钟的运动活动。经口给与体积为2至6mL/kg的悬浮或溶解于100％PEG 400中的化合物。
图5至8显示4种不同化合物对大鼠体温和运动活动的作用。图6和图7中描绘的化合物在这些测试中在1至100mg/kg PO范围内的剂量下均无活性。图5中，化合物在最高测试剂量(100mg/kg)下降低体温，但此作用在统计学上不显著；然而，化合物显著减少运动活动。图8中，化合物在最高测试剂量(100mg/kg)下显著降低体温和减少运动活动。
实例10：化合物对脊神经结扎手术的作用
通过将靠近脊柱的L5和L6脊神经在接合(与L4一起)形成坐骨神经前紧密结扎，使大鼠神经受到损伤。对于此手术，通过连续吸入异氟烷，将动物置于全身麻醉下。手术是在专用手术室中使用无菌器械、手术手套和无菌程序进行以防临床感染。将手术部位刮毛并用碘溶液和酒精消毒。连续观察动物的麻醉水平，测试动物对捏住尾巴或爪的反射反应。在程序过程中以及在动物从麻醉中恢复时，均使用加热垫来维持体温。对于此程序，在下背上在L4-L6水平下制造皮肤切口，并且从脊柱切除肌肉、韧带和小面关节。通过确定骨盆和L5横突确认正确的位置。小心地去除L5横肌以暴露L4和L5神经。小心地钩住L5(用玻璃拉钩)，而不损坏L4，并紧密结扎(6-0丝质缝合线)。然后，L6刚好位于骨盆骨的下方，也钩住和结扎。清创伤口并用内部缝合线和外部缝合钉闭合。手术后向动物注射乳酸林格氏液，然后将其放回生活笼。仔细监测它们，直到完全从麻醉中恢复(定义为能够移动，无明显共济失调)，通常少于10分钟。将对受影响的后爪失去运动控制(L4运动损伤)的任何动物处以安乐死。首先在手术后7-10天测试患神经病动物的触觉异常性疼痛的开始。在手术后约14天看到异常性疼痛，并且在手术后45-50天持续。在这段时间内，测试镇痛化合物减少或消除这种慢性疼痛症状的能力。
实例11：化合物对慢性压迫性损伤手术的作用
坐骨神经结扎松动会引起神经损伤。对于此手术，通过连续吸入异氟烷，将动物置于全身麻醉下。手术是在专用手术室中使用无菌器械、手术手套和无菌程序进行以防临床感染。将手术部位刮毛并用碘溶液和酒精消毒。连续观察动物的麻醉水平，测试动物对捏住尾巴或爪的反射反应，并紧密监测动物的呼吸。当动物从麻醉中恢复时，加热垫用于维持体温。对于此程序，在股骨上制造皮肤切口，并且钝性分离肌肉以暴露坐骨神经。将四根松散结扎线(铬制可消化肠线)放置在神经周围，并用内部缝合线和外部缝合钉闭合伤口。手术后向动物注射乳酸林格氏液，然后将其放回生活笼。仔细监测它们，直到完全从麻醉中恢复(定义为能够移动，无明显共济失调)，通常少于10分钟。在手术后7-15天首先测试患神经病动物的触觉异常性疼痛。在这段时间内，测试镇痛化合物减少或消除这些慢性疼痛症状的能力。
实例12：链脲佐菌素诱发的疼痛性糖尿病周围神经病(PDPN)模型
向雄性史泊格-多利大鼠经腹膜内注射50mg/kg于柠檬酸钠缓冲液中的链脲佐菌素(STZ)。在STZ后开始的48小时随意提供10％蔗糖水，然后是普通饮用水。每周监测大鼠的血糖水平和体重一次。使用冯·弗雷纤维丝分析触觉异常性疼痛随着时间的发展，并使用Dixon的上下法确定50％缩爪阈值。在糖尿病和异常性疼痛大鼠中，通过经口施用于0.5％甲基纤维素媒剂中的10mg/kg剂量的任一化合物来评估CB2激动剂化合物699和化合物919对疼痛阈值的作用。在给与后1小时、4小时和6小时，评估触觉异常性疼痛。如图9和图10中所示，在此模型中，两种CB2激动剂化合物699和化合物919在6小时内均显示出稳固持久的镇痛功效。
实例13：内脏疼痛模型-扭体
在啮齿动物疼痛分析中，一些CB2激动剂的功效会随着重复施用而降低。使用扭体模型评估化合物699的功效。
通过经腹膜内(IP)施用冰醋酸(1.5％)，在雄性史泊格多利大鼠中诱发扭动。向大鼠施用媒剂(PO或IP)、化合物699(3、10或30mg/kg)(0.5％MC)(PO)、利莫那班(rimonabant)(10mg/kg)(PO)(CB1受体拮抗剂)、AM630(10mg/kg)(PO)或***(1mg/kg)(IP)四天。在测试日，将大鼠置于观察笼中，并按照表D、F、H和J中的时间表施用化合物。治疗组如表E、G、I和K中所提供。
进行研究以评估单剂量评定(表D和E)、重复施用后功效的维持(表F和G)、拮抗剂相互作用(表H和I)和剂量反应(表J和K)。
表D
时间(分钟)
活动
0
将大鼠放在观察笼中
60
施用媒剂、***或化合物699
80
施用媒剂或乙酸(1.5％，2mL/kg)
100-130
观察扭动和评分
表E
表F
时间(分钟)
活动
0
将大鼠放在观察笼中
60
施用媒剂、***或化合物699
80
施用媒剂或乙酸(1.5％，2mL/kg)
100-130
观察扭动和评分
表G
组(n＝4)
亚慢性(BID 4天)
急性1
急性2
1
媒剂PO
媒剂IP
媒剂PO
2
媒剂PO
乙酸
媒剂PO
3
媒剂PO
乙酸
化合物699
4
媒剂PO
乙酸
***
5
化合物699
乙酸
媒剂PO
6
化合物699
乙酸
化合物699
7
***
乙酸
媒剂PO
8
***
乙酸
***
表H
时间(分钟)
活动
0
将大鼠放在观察笼中
60
施用媒剂或拮抗剂
90
施用媒剂、***或化合物699
110
施用媒剂或乙酸(1.5％，2mL/kg)
130-160
观察扭动和评分
表I
组(n＝6)
1
媒剂PO
媒剂PO
媒剂IP
2
媒剂PO
媒剂PO
乙酸
3
媒剂PO
***
乙酸
4
媒剂PO
化合物699(10mg/kg)
乙酸
5
媒剂PO
化合物699(30mg/kg)
乙酸
6
利莫那班
媒剂PO
乙酸
7
利莫那班
化合物699(10mg/kg)
乙酸
8
利莫那班
化合物699(30mg/kg)
乙酸
9
AM630
媒剂PO
乙酸
10
AM630
化合物699(10mg/kg)
乙酸
11
AM630
化合物699(30mg/kg)
乙酸
表J
时间(分钟)
活动
0
将大鼠放在观察笼中
60
施用媒剂、***或化合物699
80
施用盐水或乙酸(1.5％，2mL/kg)
100-130
观察扭动和评分
表K
组(n＝4)
1
媒剂(0.5％MC，PO)
盐水
2
媒剂(0.5％MC，PO)
乙酸
3
***(1mg/kg)
乙酸
4
化合物699(3mg/kg)
乙酸
5
化合物699(10mg/kg)
乙酸
6
化合物699(30mg/kg)
乙酸
当大鼠表现出背部弓形、腹部外展、身体伸展和/或前肢伸长时，对扭动行为进行评分。在五分钟的时间段内，对扭动行为进行30分钟的评分。
对于剂量反应研究，将史泊格多利大鼠(350-430g)在时间0时放入单独的观察笼中，并在一小时后注射媒剂、***(阳性对照)或化合物699。然后在媒剂、***或化合物699给药后20分钟，大鼠接受盐水或乙酸(IP)(表J和K)。20分钟后评估扭动行为并记录30分钟(在5分钟的时间段内)。结果示于图11和12中。
数据显示，化合物699在内脏疼痛扭体模型中是有效的。
实例14：内脏疼痛模型-结肠炎
施用三硝基苯磺酸(TNBS)后，患有活动性结肠炎的大鼠对结直肠扩张表现出异常性疼痛和痛觉过敏。向活动性结肠炎由结肠内TNBS诱发的(TNBS后4天)的大鼠施用化合物699以确定化合物699是否减少内脏疼痛反应。
每日将健康大鼠通过经口管饲以下中的一者来处理两次，历时五天：1.)媒剂(n＝11)；或2.)30mg/kg化合物699(n＝8)。腹部肌电(EMG)电极植入后，在第4天测量0、20、40、60和80mmHg结直肠扩张时的内脏运动反应(VMR)。还确定每种处理对结肠顺应性的影响。
每日将具有诱发结肠炎的大鼠通过经口管饲以下中的一者来处理两次，历时五天，在施用TNBS前的1天开始：1.)媒剂(n＝12)；2.)10mg/kg化合物699(n＝9)；或3.)30mg/kg/化合物699(n＝9)。腹部EMG电极植入后，在第4天测量0、20、40、60和80mmHg结直肠扩张时的VMR。还确定每种处理对结肠顺应性的影响。结果示于图13中。
这些数据表明，化合物699减轻患有TNBS诱发的结肠炎的大鼠的内脏疼痛反应，并以剂量依赖性方式降低结肠超敏性，而不会改变具有健康结肠的大鼠的反应。
实例15：临床试验
进行一项随机、开放标签、平行的2a期研究，以确定化合物699在经历腹痛的患有克罗恩氏病(CD)的受试者中的耐受性、药代动力学和功效。研究群体由年龄为18至80岁的成年男性和女性受试者组成，这些受试者被诊断为因静止性至轻度活动性炎症性克罗恩氏病而腹痛，所述病症被定义为每周平均腹痛评分(AAPS)≥4，且经简化内镜评分(-CD)评分<10或粪钙卫蛋白<500mcg/g证实，肠道炎症最轻。可以利用筛选前一个月内获得的内窥镜检查结果。
符合条件的受试者进入长达四周的筛选期，并以1:1的比率随机分配至研究中，接受口服剂量为25mg的化合物699每日三次(TID)或100mg胶囊TID8周。如果受试者在试验期间经历低血压症状和/或心率变化，那么可以向其施用50mg TID(而不是100mg TID)或25mgBID(而不是25mg TID)。
受试者以日记形式对化合物699对腹痛的镇痛效果进行评分，在筛选期间每日两次，并且在处理期间每日三次，使用0(无腹痛)至10(最坏程度的腹痛)的11点数字评价量表。其它功效评估包含临床改善的实现(定义为两成分的PRO评分(粪便频率和腹痛)<11)、从基线到第8周的临床反应以及第4周和第8周C反应蛋白和粪钙卫蛋白相对于基线时的变化。
所述研究的主要目标是评估化合物699在经历腹痛的患有克罗恩氏病的受试者中的耐受性和安全性。其它目标包含：
·确定药代动力学(PK)曲线(包含代谢物)和平均PK参数(Cmax、Tmax、AUC0-8)；
·每日三剂中的第一剂后，腹痛评分(APS)从给药前(谷)到给药后1.5小时(峰)的变化；
·从基线到第8周的平均腹痛评分(AAPS)的变化；
·每周反应者的受试者比例；
·终止治疗反应者的受试者比例；
·根据对APS的反应，每周无痛天数；
·从基线到第8周CD患者报告结果(PRO)域评分的变化；
·从基线到第8周，克罗恩氏病活动指数(CDAI)的变化；
·止痛药的使用频率；
·第4周和第8周时C反应蛋白(CRP)水平降低；
·在筛选、第4周和第8周之间患者健康问卷9(PHQ-9)评分的变化；以及
·第4周和第8周粪钙卫蛋白水平降低。
本领域技术人员将认识到，在不脱离本发明的精神的情况下，可以对本文所述的说明性实例进行各种修改、添加、替换和变化，并且因此被认为在本发明的范围内。
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