用于治疗共核蛋白病的nk1-拮抗剂组合和方法
阅读说明：本技术 用于治疗共核蛋白病的nk1-拮抗剂组合和方法 (NK 1-antagonist combinations and methods for treating synucleinopathies ) 是由 T·N·蔡斯 K·E·克拉伦斯-史密斯 于 2018-04-09 设计创作，主要内容包括：本发明描述了NK1-拮抗剂与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合的用途,其通过使治疗有效的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺日剂量发挥作用而没有普拉克索二盐酸盐一水合物单独施用时引起的典型的不良作用来促进治疗患有共核蛋白病的患者。(The present invention describes the use of an NK 1-antagonist in combination with 6-propylamino-4, 5,6, 7-tetrahydro-1, 3-benzothiazol-2-amine to facilitate treatment of patients with synucleinopathies by allowing a therapeutically effective daily dose of 6-propylamino-4, 5,6, 7-tetrahydro-1, 3-benzothiazol-2-amine to act without the typical adverse effects caused by pramipexole dihydrochloride monohydrate when administered alone.)
相关申请
本申请要求于2017年4月10日提交的美国临时专利申请序列号62/483,555的权益，其公开内容通过引用整体合并于此。
技术领域
本发明涉及共核蛋白病，即人中枢神经系统的神经退行性疾病的治疗领域，尤其涉及由于α-共核蛋白低聚和聚集引起的神经毒性过程的治疗。
本发明的目的
本发明涉及药物组合(包括固定剂量组合)，其包含6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及神经激肽受体亚型1拮抗剂(“NK1-拮抗剂”)，及其用于治疗共核蛋白病的用途，特别是治疗显示血液中血浆外泌体/总α-共核蛋白比例异常的人类受试者中的α-共核蛋白的CNS神经毒性作用。
定义
-“CNS”：中枢神经系统。
-“IR”：活性成分从组合物中的立即释放。
-“ER”：活性成分从组合物中的延长释放。
-“GI”：肠胃的。
-“AE”：不良反应。
-“SNCA基因”：共核蛋白-α基因或α-共核蛋白基因。
-“MSA”：多系统萎缩。
-“PD”：帕金森氏病。
-“LBD”：Lewy体痴呆。
-“AD”：阿尔茨海默氏病。
-“共核蛋白病”：以脑内alpha-共核蛋白(α-共核蛋白)异常累积、加工和扩散为特征的疾病。即，α-共核蛋白沉积在中枢、外周和自主神经系统中。共核蛋白病(也称为α-共核蛋白病)是神经退行性疾病，包括但不限于帕金森氏病、Lewy体痴呆(LBD)或伴有Lewy体的痴呆(DLB)、阿尔茨海默氏病、AD的Lewy体变体、多系统萎缩、脑铁累积引起的神经退行性病变以及与葡糖脑苷脂酶(GBA)突变相关的帕金森氏病。
-“TTS”：透皮治疗系统。
-“NK1-拮抗剂的有效日剂量”：如本文所用，该表达是指至少与根据目前用于所述治疗的方案用于预防或治疗接受癌症化学疗法的小儿或成人患者的恶心和呕吐的剂量一样高的所述NK1-拮抗剂的剂量。所述日剂量通常为1mg至600mg。
-“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”：一种手性化合物，可以以以下形式得到：外消旋体，化学名称为(R,S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺；(R)-立体异构体，化学名称为(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(“右旋普拉克索”，INN)；和(S)-立体异构体，化学名称为(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(“普拉克索”，INN)。这三个化学实体是碱性物质，可以分别以其酸加成盐和溶剂化物分离。普拉克索二盐酸盐一水合物也以其USAN“普拉克索盐酸盐”而为人所知。如本文所用，“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”是通用术语，除非另有说明，否则表示选自普拉克索、外消旋体和普拉克索/右旋普拉克索混合物的成员。
-“(R)/(S)-混合物”：该术语表示根据本发明的用作活性成分的右旋普拉克索/普拉克索物理混合物。
-“(S)-对映体”：在本文中针对6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺剂量(每日或每单位形式)使用的该术语表示包括在所述剂量中的(S)-立体异构体，以所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺形式的剂量主要负责由NK1-拮抗剂抵消的多巴胺能作用。更具体地，S-对映体在本文中用于表示以外消旋体或其药学上可接受的盐存在的S-立体异构体，并且类似地用于表示作为(S)-成分存在于(R)/(S)-混合物中的普拉克索或其药学上可接受的盐，以将其与单独使用的普拉克索区分开。
-术语“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”、“(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”、“右旋普拉克索”、“普拉克索”、“(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”、“(S)-对映体”、“外消旋体”和“(R)/(S)-混合物”包括游离碱及其药学上可接受的盐(除非另有说明)；相对剂量(每日或每单位形式)以普拉克索二盐酸盐一水合物的当量给出。
-“普拉克索的有效日剂量”或“(S)-对映体的有效日剂量”：至少相当于批准用于治疗PD的普拉克索二盐酸盐一水合物日剂量的有效的小儿或成人普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物的日剂量。
-“有效普拉克索量/单位形式”或“(S)-对映体的有效量/单位形式”：至少相当于批准用于治疗PD的普拉克索二盐酸盐一水合物量/单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量/单位形式。更具体地，所述量/单位形式相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。如上所述和如本文所用，“普拉克索”和“(S)-对映体”指相同的化学实体，但是当描述外消旋体和(R)/(S)-混合物的组成时通常使用术语“(S)-对映体”。
背景技术
α-共核蛋白是由SNCA基因编码的140个氨基酸组成的蛋白质，在人脑中大量表达，主要存在于神经元末端，尤其是在皮质、海马体、黑质和小脑中，其中它有助于调节神经递质释放，并在血液中分泌(Marques和Outeiro,2012)，包装在源自CNS的外泌体中(Shi etal,2014)。
在正常情况下，这种可溶性蛋白形成了稳定折叠的四聚体，该四聚体可以抵抗聚集。但是，在某些病理情况下，由于未知的原因，α-共核蛋白低聚和聚集(伴随原纤维的形成或“原纤维化”)，因此，其构象以异常方式改变为也在血液中分泌的三级有毒构象。
α-共核蛋白低聚和聚集被认为是共核蛋白病的原因，该共核蛋白病特别是PD、LBD、与葡萄糖脑苷脂酶基因(GBA)突变相关的帕金森氏病、MSA、一些形式的阿尔茨海默氏病以及其他几种疾病，这些疾病统称为“共核蛋白病”。α-共核蛋白是一种普遍存在的蛋白质，在大脑中特别丰富，并且被认为在帕金森氏病(PD)、阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病的发病机理中起核心作用(Kim et al.2004)。
患者血液中异常的血浆外泌体/总α-共核蛋白比例是共核蛋白病的诊断标志。
PD是人CNS的常见神经退行性疾病，由James Parkinson于1817年首次描述。它具有三个主要的临床体征：静止性震颤、运动迟缓和肌肉强直。此外，可能会发生姿势不稳和各种神经行为障碍。仅在美国，据估计就有超过一百万人受到这种无情的进行性疾病的折磨。此外，随着美国人口的普遍老龄化，PD患病率继续上升。现在认为帕金森氏体征在很大程度上反映了黑质纹状体系统内多巴胺能神经元的进行性丧失。这种退化过程的原因尚不完全清楚，但现在似乎涉及α-共核蛋白错误加工为异常的神经毒性物质。
伴有Lewy体的痴呆(Lewy体痴呆，LBD)是进行性痴呆的最常见类型之一。LBD的主要特征包括进行性认知下降、幻觉和帕金森氏运动症状，诸如运动迟缓、行走困难和肌肉强直。有些人可能还患有抑郁症。LBD的症状是由于神经细胞的选择性丧失引起的，这可能是共核蛋白错误加工的结果，并且与Lewy体的建立(许多退化神经元内部的球形共核蛋白聚积)有关。研究人员不知道为什么α-共核蛋白累积成Lewy体或者共核蛋白物质如何能引起LBD症状。LBD的形成已被认为是PD的标志物；然而，在散发性和家族性阿尔茨海默氏病(AD)病例中，多达60％也观察到LBD(Al-Mansoor et al.2013)。因此，已强烈暗示α-共核蛋白的聚集是神经退行性疾病发展的关键步骤(Al-Mansoor et al.2013)。
散发性PD或脑干主导型LBD和伴有Lewy体的痴呆(DLB)是两种最常见的α-共核蛋白病，并且是进行性多系统神经退行性疾病，在中央、外周和自主神经系统中广泛存在α-共核蛋白沉积(JellingerKA 2008)。据报道，对应于Braak LB 5期和6期的PD(伴有或不伴有痴呆)和DLB(或LBD)之间存在相当大的临床和病理学重叠，两者通常与可变的阿尔茨海默氏病类型相关(Jellinger KA 2008a)。痴呆通常与LB病理的进展阶段不相关，但也可能与伴随的阿尔茨海默氏病变或混合病理有关(Jellinger KA,2008a)。
据报道，阿尔茨海默氏病(AD)的特征是β-淀粉样肽的沉积、磷酸化的tau蛋白(3-和4-重复tau)和α-共核蛋白(aSyn)沉积(JellingerKA,2008b)。Lewy体病(LBD)，例如散发性帕金森氏病(PD)和伴有Lewy体的痴呆(DLB)，在神经元、神经突、神经胶质和共前末梢显示aSyn阳性沉积，而额颞叶性痴呆则呈tau-阳性和tau-阴性、泛素-阳性和TDP-43-阳性神经元和神经胶质包涵体(Jellinger KA,2008b)。主要蛋白质之间的分子相互作用可能以各种分布模式出现在同一大脑中，其与多种表型和混合病理相关，例如，在脑干和杏仁核中伴有aSyn病理学的AD、伴有AD病变的PD和DLB、伴有多种沉积物的混合物的额颞叶性痴呆，而其他的特征则是一种主要病理学特征而没有其他病变(例如，以缠结为主的痴呆类型、纯PD、脑干为主的LBD)(Jellinger KA,2008b)。
伴有直立性低血压的MSA是用于神经系统疾病的当前术语，曾经被称为Shy-Drager综合征。中枢和自主神经系统的进行性疾病，其特征是直立性低血压(站立时血压过度下降)，这会引起头晕或昏厥。多系统萎缩可以在没有直立性低血压时发生，但反而有尿路受累(尿急/尿失禁)。神经科医生将这种疾病分为3种类型：帕金森氏症型，包括帕金森氏病的症状，例如运动迟缓、肌肉强直和震颤；小脑型，其引起协调和言语问题；合并型，包括帕金森氏症和小脑衰竭的症状。男性尿失禁、便秘和性无能的问题在疾病的早期发生。其他症状包括全身无力、复视或其他视力障碍、呼吸和吞咽困难、睡眠障碍和出汗减少。因为该疾病与其他疾病相似，所以正确的诊断可能需要数年时间。
葡萄糖脑苷脂酶基因(GBA)中的突变可导致常染色体隐性遗传疾病高雪氏病。不同的证据表明，突变的GBA可能是帕金森氏病的危险因素。现在，GBA突变被认为是特发性PD发生的单一最大风险因素。临床上，在影像学和药理学方面，GBA PD与特发性PD几乎相同(O’Regan et al,2017)。尚未完全阐明导致GBA突变携带者中该增加的PD风险的分子机制，但已证明其与共核蛋白的累积有关(Soria et al,2017)。
尽管不那么频繁，但其他几种疾病也被认为是共核蛋白病。这些包括Hallevorden-Spatz综合征、神经元轴突营养障碍和颅脑损伤的一些病例。对于Hallevorden-Spatz综合征，症状包括震颤麻痹、肌张力障碍、吞咽困难/构音困难、四肢硬化/僵硬、痴呆和痉挛。
现在许多人认为，导致共核蛋白聚集的过程可能是这些疾病中发生的神经元损伤和破坏的关键。
这些共核蛋白病中聚集的机制仍不确定。目前的证据表明，α螺旋结构向β折叠构象的转化以及随后的低聚化可能是共核蛋白原纤维化和聚集的致病前因。这些特征类似于阮蛋白的异常加工，后者也可能变成高度神经毒性的。已经暗示α-共核蛋白在丝氨酸-129残基的磷酸化是促成因素(Chen et al.2016)。根据该作者的观点，α-共核蛋白的阮病毒形式可能是致病因子，尤其是对于多系统萎缩症。阮蛋白是小的蛋白质，也可以错误折叠、低聚、聚集并传播到其他细胞。在大脑中的结果是深刻而广泛的神经毒性过程。
相应地，抑制共核蛋白的错误折叠、低聚和聚集可能有利于减缓甚至阻止共核蛋白病的进展。
如上所述，α-共核蛋白很容易分泌到细胞外空间，并已在脑脊髓液、血液、尿液和唾液中鉴定出(Marques and Outeiro,2012)。α-共核蛋白的分泌机制尚不完全清楚，但研究已表明，至少一部分α-共核蛋白的分泌与外泌体(内吞源的40至100nm膜囊泡)相关(Shiet al.2014中的综述)。已表明血浆外泌体α-共核蛋白与疾病严重程度显著相关(Shi etal.2014)，意味着血浆外泌体α-共核蛋白可帮助监测疾病进展。同样地，外泌体α-共核蛋白水平与LBD患者的横断面样品中的损伤的严重程度相关(Stuendl et al.2016)。
基于以上所述，降低血浆外泌体/总α-共核蛋白的药物应该减慢或甚至阻止与共核蛋白病相关的神经变性过程。
已经提出了用于治疗PD相关共核蛋白病和相关疾病的各种组合物，这些组合物靶向共核蛋白聚集路径。发现过程主要涉及阮病毒和共核蛋白引起的神经退行性变性的细胞和动物模型(Prusiner et al.2015)。不幸的是，这些模型都没有得到验证，并且全部被认为是对人类影响的不确定预测因子。然而，在没有更可靠的发现技术的情况下，这些模型继续被广泛使用。
当前提议考虑的药剂包括例如小分子，诸如单独的或与各种药物组合的(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(普拉克索)及其类似物。
普拉克索是在US 4,886,812中描述的合成的氨基噻唑衍生物，该专利的内容通过引用整体并入本文。它是非麦角灵类的多巴胺自受体激动剂(Schneider et al,1987)，从20世纪90年代后期已被批准用于帕金森氏病(PD)的症状治疗，剂量范围为0.375mg/天至4.5mg/天，分为3等份剂量给予(Mirapex处方信息，2016年7月)。普拉克索以含有0.125mg、0.25mg、0.5mg、1mg和1.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的速释片剂；和含有4.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的缓释片剂提供。
尽管被广泛用于减轻帕金森氏症的症状，但其作为疾病改良剂的潜力已使其成为研究关注的目标。
据报道普拉克索在体外减少共核蛋白低聚物的形成(Ono et al.2013)。相关研究表明，普拉克索在小鼠PD模型中抑制鱼藤酮对多巴胺能神经元的毒性作用，同时降低了对α-共核蛋白的免疫反应性；此外，普拉克索减少了H2O2+细胞色素c导致的人野生型α-共核蛋白的体外低聚(Inden et al.2009)。还已经观察到普拉克索抑制人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞中α-共核蛋白的聚集(Kakimura et al.2009)。重要的是，已经发现血清外泌体中α-共核蛋白的相对表达在普拉克索治疗PD型患者期间下降(Luo et al.2016)。
不幸的是，与向共核蛋白病患者施用普拉克索相关的局限性限制了其以通过一些动物模型预测的潜在的更高的神经保护剂量的使用。首先，解释其对共核蛋白相关的神经毒性的推定有益作用的机制仍然难以完全理解。其次，动物模型研究中的效应量往往很小，并且仅在相对较高的药物剂量下才会发生。在上述普拉克索引起的PD患者外泌体共核蛋白变化的报告中也观察到了这两种情况，这与施用最高-4.5mg/天-的推荐/批准剂量的普拉克索有关(Mirapex包装说明书；2016年7月修订)。
在Luo等人(2016)的报告中，尽管用以批准用于治疗PD的运动症状的治疗剂量的普拉克索治疗帕金森氏病患者显著降低了α-共核蛋白的相对表达(与治疗前的值相比)，但效果的幅度很小。较高剂量的普拉克索本来可能更有效，但是诸如呕吐和严重恶心的副作用排除了较高剂量的使用。例如，Corrigan等人(2000年)报告，5mg/天的普拉克索的剂量，刚刚高于最大推荐剂量4.5mg/天(普拉克索FDA批准的包装说明书)，引起76％的患者恶心，39％的患者呕吐。此外，36％的患者可能由于无法忍受的GI不良事件而无法完成研究。
近来，开始报道普拉克索可在PD的各种体外细胞和体内动物模型中发挥神经保护作用。这些保护作用可能发生的机制仍然不确定。不幸的是，在动物模型中普拉克索的保护作用通常很小，并且需要比认为对人类施用安全且可耐受的剂量更高的剂量。因此，不足为奇的是，以批准用于治疗PD的运动症状的剂量的普拉克索在涉及535名PD患者的随机对照临床试验中未能证明其神经保护作用(即，疾病缓解)活性(Schapira et al.2013)。
在US 2008/0014259中公开了(R)/(S)-混合物，其由用于治疗PD的药物组合物组成，该药物组合物包含治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物以及治疗有效量的普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物，该专利的内容通过引用整体并入本文。
根据US 2008/0014259，两种对映体能够通过它们在脑细胞、脊髓和线粒体中累积的能力而赋予神经保护作用，其中它们对神经功能起正作用，该作用不依赖于普拉克索的多巴胺激动剂活性。特别地，所述文献提出所述组合物作为神经保护剂，并且治疗有效量为约0.0625mg至约6mg的普拉克索与高达5000mg右旋普拉克索组合。然而，该文件强调由于普拉克索的多巴胺能作用而产生的普拉克索副作用，并且倾向于偏低剂量的普拉克索，这也由同一申请人在几乎同时期的WO 2008/113003中得到证实，所述专利的内容通过引用整体并入本文。
根据US 2013/0116292(其内容通过引用整体并入本文)，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物，通过减缓神经元变性的进程和/或通过预防神经元细胞死亡而起作用。然而，该文献中没有进一步提及右旋普拉克索的这种可能值得注意的作用。
右旋普拉克索及其药学上可接受的盐，特别是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物的合成描述于US 2012/0253047，该专利的内容通过引用整体并入本文。
尽管已有大量文献，但普拉克索继续在帕金森氏病的治疗中仅提供少量活性。
因此，用普拉克索对患有共核蛋白病的患者提供安全、长期、有效的治疗的问题仍未解决。
发明内容
本发明源于这样的想法，即，当还考虑到神经保护性意图时，增加普拉克索的治疗窗口能够可安全地使其全部功效达到一定程度，从而在具有PD样疾病的患者中延迟发作和/或减缓症状进展至临床上显著的程度。
本发明表明，将普拉克索的耐受剂量增加到意想不到的水平，能够安全地使它的全部功效达到一定程度，从而在具有PD样疾病的患者中延迟发作和/或减缓症状进展至临床上显著的程度。
现已发现，诸如阿瑞匹坦、奈妥吡坦(netupitant)和罗拉吡坦(rolapitant)的药物通过降低或甚至消除高剂量普拉克索的GI副作用，特别是恶心和呕吐，可以使普拉克索具有改善共核蛋白病的潜力。
还发现，通过与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合使用NK1-受体拮抗剂(也称为NK1受体抑制剂或简称为NK1-拮抗剂)，通过维持具有最小不良作用的治疗有效的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物日剂量可以治疗患有共核蛋白病的患者。
另外，已经发现，所述NK1-拮抗剂允许以包含可以比推荐用于减轻帕金森氏病的运动症状的普拉克索最大日剂量更高、甚至高得多的(S)-对映体剂量的日剂量安全施用6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。因此，获得了患有共核蛋白病，特别是PD、Lewy体病、与葡萄糖脑苷脂酶(GBA)突变相关的帕金森氏病和MSA的患者的状况的改善。
作为组分(a)的NK1-拮抗剂(诸如阿瑞匹坦、罗拉吡坦或奈妥吡坦)与作为组分(b)的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合，以导致源于患有共核蛋白病的患者的CNS的血浆外泌体中的单体与低聚共核蛋白物质的异常比率正常化的方式起作用。
因此，本发明提供了一种NK1-拮抗剂(用于治疗需要所述治疗的患者的共核蛋白病)与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合。所述组合以趋于使源自CNS的血浆外泌体中的单体与低聚共核蛋白物质的异常比例趋于正常的方式起作用。
本发明还提供了一种治疗共核蛋白病患者的方法，该方法包括用有效剂量的NK1-拮抗剂与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合治疗所述患者。
根据一个实施方案，所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自与药物载体混合被配制成药物组合物，并单独地施用于需要用所述组合治疗的患者。
根据另一个实施方案，所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺混合在一起并与药物载体混合被配制成药物组合物(固定剂量组合)，施用于需要所述治疗的患者。
有效预防恶心和呕吐的任何NK1-拮抗剂可以与一定剂量的，或更高剂量的，甚至高得多的剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(包括目前通常用于治疗PD的(S)-对映体剂量)组合使用。文献中公开了许多合适的NK1-拮抗剂。这种组合的长期使用通过同时减轻或甚至消除由所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺引起的不良反应来改善共核蛋白病的症状。
如定义中所述，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺代表有效成分本身，与所述有效成分的盐或溶剂化物无关。类似地，针对任何引用的NK1-拮抗剂或6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，表述“其盐或溶剂化物”以及“其盐和溶剂化物”，表示任何所述NK1-拮抗剂或所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的盐都可以用溶剂(通常是水)溶剂化。
根据本发明，优选地，所使用的NK1-拮抗剂是被批准用于预防癌症化学疗法后的恶心和呕吐的那些。事实上，令人惊讶地，已知阻断由化学治疗药物引起的恶心、呕吐和腹泻的NK1受体抑制剂已显示出也阻断所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺中所含的(S)-对映体的胃肠道副作用，而不会影响其在治疗所述共核蛋白病中的功效。
这一发现是令人惊讶的也是因为NK1-拮抗剂和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺都是两个系列的产品，已经被使用十多年，每种都有其自身的适应症，但没有人想到将它们组合用于治疗共核蛋白病。特别地，迄今为止，没有人建议通过将有效剂量的NK1-拮抗剂与有效的抗共核蛋白病剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合，可以安全地改善患有共核蛋白病患者的状况。另外，没有人怀疑在普拉克索的情况下，这样的组合通常会允许施用最大推荐日剂量的所述普拉克索，甚至允许可能增加普拉克索二盐酸盐一水合物的剂量。
更具体地，已发现在普拉克索二盐酸盐一水合物的情况下，其与NK1-拮抗剂的组合允许施用治疗有效的抗共核蛋白病剂量，在许多患者中，该剂量将显著超过用于治疗PD的运动症状的普拉克索二盐酸盐一水合物的最大推荐剂量(4.5mg/天)，因此增加了其在治疗患有共核蛋白病(例如PD)的患者的治疗中的功效，包括出乎意料地且大大减缓了疾病的进展。
因此，本发明提供了一种治疗共核蛋白病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效日剂量的NK1-拮抗剂与有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合。
6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的药学上可接受的盐也包括在本发明中。
根据一个实施方案，本发明提供药物组合，其包含通常日剂量至少与批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法诱导的恶心和呕吐的剂量一样高的NK1-拮抗剂，以及有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
更具体地，根据该实施方案，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗需要所述治疗的患者的共核蛋白病，以相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。
根据另一实施方案，本发明提供在包含作为活性成分、与药物载体或媒介物混合的NK1-拮抗剂的药物组合物组分(a)中的所述NK1-拮抗剂，其与也在药物组合物组分(b)中与药物载体或媒介物混合的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合施用。
所述组合物中NK1-拮抗剂的量/单位形式为1μg至600mg，通常为1mg至600mg，所述组合物中的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的量/单位形式为0.125mg至3000mg。
根据该实施方案，所述NK1-拮抗剂优选以至少与批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的剂量/单位形式一样高的量/单位形式与药物载体混合，存在于所述组合物中，用于预防或治疗普拉克索的不良反应，所述普拉克索以包含所述普拉克索或其药学上可接受的盐的药物组合物形式施用治疗共核蛋白病，其量/单位形式相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
根据该实施方案的另一方面，本发明提供了药物组合，该药物组合包含
(a)在药物组合物中与药物载体或媒介物混合的NK1-拮抗剂，该药物组合物包含作为活性成分的所述NK1-拮抗剂，其量至少与批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的剂量/单位形式一样高；和
(b)在药物组合物中与药物载体或媒介物混合的普拉克索二盐酸盐一水合物，该药物组合物包含作为活性成分的所述普拉克索二盐酸盐一水合物，其每单位形式的量至少与批准用于治疗帕金森氏病的剂量/单位形式一样高。
在所述组合中，组分(a)在所述组合物中的存在量为1μg至600mg，通常为1mg至600mg或1mg至300mg，并且组分(b)以普拉克索二盐酸盐一水合物的形式的存在量为0.125mg至45mg，优选0.125mg至40-42mg，通常为0.125mg至20-21mg。
根据另一个实施方案，本发明提供了NK1-拮抗剂在制备用于治疗共核蛋白病的药物中的用途，该药物由药物组合物组成，所述药物组合物包含与药物载体混合的作为活性成分的所述NK1-拮抗剂，其用于预防或治疗6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的不良作用，其每单位形式的量至少与批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或预防化学疗法引起的恶心和呕吐的剂量一样高，。
如上所述，NK1-拮抗剂的每单位形式的量至少与批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的剂量一样高，且可以高达所述剂量的6倍或更大，并且6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的量/单位形式为0.125mg至3000mg。
根据又一个实施方案，本发明提供由药物组合物组成的药物固定剂量组合，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式有效剂量的作为组分(a)的NK1-拮抗剂和每单位形式有效剂量的作为组分(b)的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的每IR-单位形式的量相当于0.125mg至1500mg普拉克索二盐酸盐一水合物，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
通常，如果IR制剂中所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索二盐酸盐一水合物，则剂量范围为每单位形式0.125mg至30mg，优选0.125mg至22.5mg，通常为0.125mg至20mg或0.125mg至10mg，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
ER制剂(包括缓释组合物和透皮治疗系统诸如透皮贴剂)中的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的剂量/单位形式为1.5mg至3000mg，取决于耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。通常，如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索二盐酸盐一水合物，则剂量范围/单位形式为1.5mg至45mg，优选为1.5mg至40-42mg，或3mg至40-42mg，通常为3mg至20-21mg。
(R)/(S)混合物形式的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的每IR-单位形式的剂量范围为50mg至1500mg，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。上述范围包括每IR-单位形式0.125mg至10mg的(S)-对映体量。对于以较高剂量施用普拉克索，上述范围为每IR单位形式0.125mg至22.5mg，通常为0.125mg至20mg，有利地为6.5mg至20mg。
通常，如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺为普拉克索二盐酸盐一水合物，则每IR-单位形式的剂量范围为0.125mg至10mg，有利地为1.5mg至10mg或6.5mg至10mg，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。对于以较高剂量施用普拉克索，所述剂量范围为0.125mg至20mg，通常为6.5mg至20mg。
ER制剂(包括缓释组合物和透皮治疗系统诸如透皮贴剂)中的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的剂量/单位形式为3mg至3000mg，取决于耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
在ER制剂(包括缓释组合物和透皮治疗系统诸如透皮贴剂)中的(R)/(S)-混合物形式的6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的剂量/单位形式的范围为150mg至3000mg，通常在300mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.375mg至45mg，通常0.375mg至40-42mg、或大于6mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物，优选0.375mg至40-42mg、或大于6mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体剂量/单位形式，取决于耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
通常，如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索二盐酸盐一水合物，则剂量范围/ER-单位形式为3mg至45mg。有利地，如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索或其药学上可接受的盐，则所述剂量范围/ER-单位形式将相当于大于4.5mg至45mg或大于6mg至45mg，优选地，优选大于4.5mg至40-42mg或大于6mg至40-42mg，在一些情况下大于4.5mg至22.5mg，优选大于6mg至20mg或6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物。优选地，所述剂量范围/ER-单位形式将相当于大于4.5mg至40-42mg或大于6mg至40-42mg，在一些情况下大于4.5mg至20mg，优选大于6mg至20mg或6.5mg至20mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
如果NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦，则所述阿瑞匹坦的IR剂量范围为10mg至250mg，或在一些实施方案中为10mg至125mg。
如果所述NK1-拮抗剂是福沙吡坦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，则所述NK1-拮抗剂的IR剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦。
如果NK1-拮抗剂是罗拉吡坦，则在IR制剂中与上述剂量/单位形式的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合的剂量/单位形式的范围为15mg至270mg。
通常，在根据本发明的治疗共核蛋白病的方法(或用途)中(与NK1-拮抗剂组合)，通常在药物组合物中与药物载体或媒介物混合的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以1.5mg至3000mg的日剂量施用于需要所述治疗的患者。实际上，所述日剂量选自下组：
-普拉克索或其药学上可接受的盐，日剂量相当于1.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物；
-外消旋体或其药学上可接受的盐，日剂量为3mg至90mg普拉克索二盐酸盐一水合物(因此，显然包括相当于1.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量的(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，和相当于1.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的的日剂量的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺)；和
-(R)/(S)-混合物，日剂量为150mg至3000mg，包括相当于1.5mg至45mg、优选1.5mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体日剂量(因此，显然，所述日剂量由相当于1.5mg至45mg、优选1.5mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体剂量和相当于150mg至3000mg(减去1.5mg至45mg、优选1.5mg至40-42mg)普拉克索二盐酸盐一水合物的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺剂量组成)。
在根据本发明的治疗共核蛋白病的方法(或用途)中，通常在与药物载体或媒介物混合的药物组合物中(R)/(S)-混合物形式的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以1.5mg至3000mg或3.0mg至3000mg的日剂量施用于需要所述治疗的患者；包括相当于0.375mg至45mg的(S)-对映体日剂量，优选包括大于6mg至45mg或6.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体日剂量，更优选地，包含相当于0.375mg至40-42mg、大于6mg至40-42mg或6.5mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体日剂量。
根据一个具体的实施方案，在所述方法(或用途)中，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索二盐酸盐一水合物，其以1.5mg至45mg、优选1.5mg至40-42mg、通常1.5mg至20mg的日剂量施用于所述患者。根据该实施方案，在所述方法(或用途)中，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺与NK1-拮抗剂组合施用于所述患者。
如果所述NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦或福沙吡坦，则所述NK1-拮抗剂以按阿瑞匹坦计10mg至250mg，或在一些实施方案中10mg至125mg的日剂量施用于所述患者。
如果NK1-拮抗剂是罗拉吡坦，则将所述罗拉吡坦以15mg至270mg的日剂量施用于所述患者。
具体实施方式
如上所述，本发明提供了一种组合，及其在治疗患者的共核蛋白病中的用途，该组合包括NK1-拮抗剂成分(a)与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺成分(b)的固定剂量组合。特别地，本发明提供了
-治疗患有共核蛋白病的患者的方法，其包括用NK1-拮抗剂与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)的组合治疗所述患者；
-NK1-拮抗剂组分(a)，与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)组合用于治疗患有共核蛋白病的患者；
-NK1-拮抗剂与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合用于制备用于治疗需要所述治疗的患者的共核蛋白病的药物中的用途；和
-包含剂量单位形式的药物组合物的固定剂量组合及其在治疗患者共核蛋白病中的用途，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的NK1-拮抗剂组分(a)和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)。
NK1-拮抗剂组分(a)。
如上所述，已知用作止吐剂的任何NK1-拮抗剂都可能与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合用于治疗共核蛋白病。
长期使用该组合通过减轻或甚至消除由普拉克索诸如外消旋体或(R)/(S)-混合物中的(S)-对映体引起的不良反应来减缓共核蛋白病的进展，从而可以使用高剂量的和因此而更多神经保护剂量的普拉克索。
有利地，所述NK1-拮抗剂选自以下：
-5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-l,2-二氢-3H-l,2,4-***-3-酮(阿瑞匹坦)；在US 5,719,147中描述，以液体口服制剂形式，在US 2017/0035774中，以及以在静脉内使用的单剂量小瓶中的可注射乳剂形式，在18ml乳剂中含有130mg阿瑞匹坦
-[3-{[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}-5-氧代-2H-1,2,4-***-1-基]膦酸(福沙吡坦)，例如在US 5,691,336中作为葡甲胺盐和在US 2016/0355533中作为二(环己基胺)盐公开，每个专利的内容均通过引用整体并入本文；
-(2S,4S)-4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-N-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基-l-哌啶甲酰胺(卡索匹坦)，描述于US 7,294,630，其内容通过引用整体并入本文；
-(2S)-l-[(3aS,4S,7aS)-4-羟基-4-(2-甲氧基苯基)-7,7-二苯基-l,3,3a,5,6,7a-六氢异吲哚-2-基]-2-(2-甲氧基苯基)丙-1-酮(INN：达匹坦)；
-(2S,3S)-N-(5-叔丁基-2-甲氧基苄基)-2-(二苯基甲基)-l-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-胺(马罗匹坦)，公开于U.S.5,807,867、WO2005/082416和EP 3173071中，每个专利的内容通过引用整体并入本文；
-(2S,3S)-2-二苯基甲基-3-[(5-异丙基-2-甲氧基苄基)氨基]喹宁环(INN：依洛匹坦)，由以下公开：Evangelista S(2001)，"Ezlopitant.Pfizer"；Current Opinion inInvestigational Drugs:2(10):1441-3；综述于Drugs:the Investigational DrugsJournal 6(8):758-72，其每个的内容通过引用整体并入本文；
-(2S)-N-{2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基}-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]-N-甲基-2-苯基乙酰胺(INN：菲戈匹坦)；
-N-[(2R)-l-[乙酰基-[(2-甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-(lH-吲哚-3-基)丙-2-基]-2-(4-哌啶-1-基哌啶-1-基)乙酰胺(INN：拉奈匹坦)；
-2-[3,5-双(三氟甲基)苯基]-N,2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-吡啶基]丙酰胺(奈妥吡坦)，描述于US 6,297,375、US 6,593,472、US 6,719,996中，并且以口服组合物的形式，其包含300mg奈妥吡坦和量相当于0.5mg帕洛诺司琼碱的帕洛诺司琼盐酸盐，在下文中称为“奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5”，描述于US 8,951,969中，每个专利的内容通过引用整体并入本文；
-(2R,4S)-4-[(8aS)-6-氧代-l,3,4,7,8,8a-六氢吡咯并[l,2-a]吡嗪-2-基]-N-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙基]-2-(4-氟-2-甲基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺(INN：奥维匹坦)，公开于US 2005/0176715中，并作为结晶马来酸酯形式，描述于US 2011/0166150中，每个专利的内容通过引用整体并入本文；
-(5S,8S)-8-({(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-8-苯基-l,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(罗拉吡坦)，描述于US 7,049,320，并且对于其可注射形式，描述于US9,101,615，每个专利的内容通过引用整体并入本文；
-3-((3aR,4R,5S,7aS)-5-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基苯基]乙氧基]-4-(4-氟苯基)-l,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢异吲哚-2-基环戊-2-烯-1-酮(serlopitant)，描述于US 7,544,815和US 7,217,731中，每个专利的内容通过引用整体并入本文；
-2-(S)-(4-氟-2-甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸[l-(R)-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-甲基-酰胺(INN：维替匹坦)，描述于WO 2001/25219中，以及以具有减少的引起溶血的趋势的静脉内制剂形式，描述于WO 2012/175434中，每个专利的内容通过引用整体并入本文；和
-(2S,3S)-N-[(2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)四唑-1-基]苯基甲基]-2-苯基哌啶-3-胺(INN：沃氟匹坦)，由Gardner CJ et al.Regul Pept.1996 Aug 27；65(l):45-53公开，其内容通过引用整体并入本文。
碱性有利的NK1-拮抗剂的药学上可接受的盐的说明性实例包括与无机酸形成的酸加成盐以及与有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、磷酸等，所述有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、乙磺酸、葡萄糖酸、天冬氨酸、谷氨酸等。
酸性NK1-拮抗剂(诸如福沙吡坦)的药学上可接受的盐的说明性实例包括与无机碱的盐，诸如碱金属盐或碱土金属盐，以及与有机碱的盐，诸如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡萄糖胺(葡甲胺)盐，以及与氨基酸的盐，如US 5,691,336中所述，该专利的内容通过引用整体并入本文。
与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合使用的有利的NK1-拮抗剂选自下组：
-阿瑞皮坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-卡索匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-马罗匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-eziopitant及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-拉奈匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-奥维匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-serlopitant及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-维替匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
-沃氟匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及
-奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。
阿瑞匹坦、福沙吡坦葡甲胺、福沙吡坦二(环己基胺)、罗拉吡坦、罗拉吡坦盐酸盐和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5是特别有利的NK1-拮抗剂。
根据本发明，被批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或者用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的NK1受体的拮抗剂是特别有用的。以下是优选的NK1-拮抗剂：阿瑞匹坦，可以含有40mg、80mg或125mg阿瑞匹坦的胶囊形式商购
在前述方法、用途和组合(包括固定剂量组合)中，所述NK1-拮抗剂以每单位形式的量存在，并以1μg至600mg，通常以1mg至600mg或以1mg至300mg的日剂量施用。
更特别地，在所述组合中，所述NK1-拮抗剂选自下组：阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，日剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，日剂量相当于15mg至270mg罗拉吡坦；奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，日剂量相当于300mg至600mg；和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。
为了将其与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合施用于患有共核蛋白病的患者，上述每种NK1-拮抗剂被配制成剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂。
特别地，所述药物组合物的所述NK1-拮抗剂活性成分选自下组：阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位形式的量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位形式的量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位形式的量相当于15mg至270mg罗拉吡坦；奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位形式的量相当于300mg至600mg；和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。
有利地，所述NK1-拮抗剂是：阿瑞匹坦，每单位形式的量为10mg至250mg；福沙吡坦葡甲胺，每单位形式的量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；或罗拉吡坦，每单位形式的量为15mg至270mg或30mg至270mg。
如上所述，通过组合使用NK1-拮抗剂和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以通过在最小不良反应情况下维持治疗有效的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物日剂量来治疗患有共核蛋白病的患者。
因此，为了确保所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的确定、安全和同时施用，本发明提供了由剂量单位形式的药物组合物组成的固定剂量组合，该药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的每单位形式有效量的所述NK1-拮抗剂和每单位形式有效量的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
这些NK1-拮抗剂/6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺固定剂量组合在下面的“药物组合物”部分中进行说明。
6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)。
如以上定义中所述，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺选自：
-普拉克索，即(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，及其药学上可接受的盐和溶剂化物；
-外消旋体，即(R,S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，及其药学上可接受的盐和溶剂化物；和
-(S)/(R)-混合物，即(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺和(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的混合物，通常以药物组合物形式，例如如US 2008/0014259(其内容通过引用整体并入本文)中所述，含有与药物载体或媒介物混合的治疗有效量的(S)-对映体。
6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的药学上可接受的盐和溶剂化物的说明性实例源自无机酸或有机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、乙醇酸、草酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2-乙酰氧基苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、对甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-氨基-苯磺酸(磺胺酸)、2,6-萘二磺酸、1,5-萘二磺酸和帕莫酸(双羟萘酸，embonic acid)。溶剂化溶剂通常是水。
在普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的情况下，可商购的普拉克索二盐酸盐一水合物是优选的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。例如，公开于WO2012/0140604和WO 2008/122638(每个专利的内容通过引用整体并入本文)中的包含普拉克索二盐酸盐一水合物的稳定药物组合物；和公开于US 8,399,016(其内容通过引用整体并入本文)中的包含普拉克索二盐酸盐一水合物的缓释组合物，可与NK1-拮抗剂组合用于治疗共核蛋白病。
在US 4.886,812(其内容通过引用整体并入本文)中描述的外消旋体和普拉克索各自是有用的与NK1-拮抗剂组合治疗共核蛋白病的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
(S)/(R)-混合物，即包含治疗有效量的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和溶剂化物以及治疗有效量的(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐和溶剂化物的药物组合物(如US 2008/0014259所公开)，也是与NK1-拮抗剂组合用于治疗共核蛋白病的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
对于共核蛋白病的治疗，与上面的“NK1-拮抗剂组分(a)”部分所述的NK1-拮抗剂组合，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺被配制成药物组合物，该药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。所述组合物以0.375mg至3000mg的日剂量与日剂量为1μg至600mg、通常1mg至600mg的NK1-拮抗剂组合施用于需要该治疗的患者。
根据本发明，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺优选地选自下组：
-(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN：普拉克索)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其二盐酸盐一水合物(USAN：普拉克索盐酸盐)，每单位形式的剂量相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物；
-(R,S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(外消旋体)及其可药用盐及其溶剂化物，每单位形式的剂量相当于0.25mg至90mg普拉克索二盐酸盐一水合物(因此，显然包括每单位形式的剂量相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，以及每单位形式的剂量相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至40mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺)，优选地，0.25mg至90mg、优选0.25mg至80-84mg普拉克索二盐酸盐一水合物(因此，显然包括每单位形式的剂量相当于0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺以及每单位形式的剂量相当于0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺)；和
-(R)/(S)混合物，即单位形式剂量的药物组合物，该药物组合物包含6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，每单位形式的剂量相当于50mg至3000mg、优选150mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述每单位形式的量包括相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至45mg普拉克索二水合物一水合物的(S)-对映体量(因此，明显地，所述每单位形式的量由相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至40-42mg普拉克索二水合物一水合物的(S)-对映体量和相当于50mg、优选150mg至3000mg(减去0.125mg至45mg、通常0.125至40-42mg)普拉克索二盐酸盐一水合物的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的每单位形式的量组成)，优选为0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物(因此，明显地，所述每单位形式的量由相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体量和相当于50mg、优选150mg至3000mg(减去0.125mg至45mg、优选0.125至40-42mg)普拉克索二盐酸盐一水合物的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺每单位形式的量组成)。
如定义中所述，普拉克索或(S)-对映体的有效日剂量为至少相当于用于治疗PD的普拉克索二盐酸盐一水合物批准的日剂量的剂量。所述批准的日剂量为0.375mg至4.5mg。然而，特此说明，根据本发明，NK1-拮抗剂与所述普拉克索或(S)-对映体的组合允许施用用于治疗帕金森氏病的普拉克索二盐酸盐一水合物批准的日剂量，而没有任何的不良作用，而且还允许施用比所述批准的剂量更高、以及高得多的普拉克索二盐酸盐一水合物日剂量。
特别地，在与NK1-拮抗剂的组合中，普拉克索二盐酸盐一水合物可以以0.375mg至45mg、优选0.375mg至40-42mg的日剂量施用于患有共核蛋白病的患者，包括小儿患者，取决于耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。根据本发明，0.375mg至45mg、优选0.375mg至40-42mg的日剂量范围包括在滴定期间要施用的低剂量。更特别地，所述日剂量范围可以选自：1.5mg至45mg，1.6mg至45mg，1.625mg至45mg，3mg至45mg，大于4.5mg至45mg，4.8至45mg，大于6mg至45mg，和6.5mg至45mg。优选地，所述日剂量范围可以选自：1.5mg至40-42mg，1.6mg至40-42mg，1.625mg至40-42mg，3mg至40-42mg，大于4.5mg至40-42mg，4.8mg至40-42mg，大于6mg至40-42mg，大于10mg至40-42mg，13.5mg至40-42mg，13.5mg至30mg，和13.5mg至20-21mg，取决于耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
对于与如上“NK1-拮抗剂成分(a)”部分所述的NK1-拮抗剂组合施用于患有共核蛋白病的患者，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺被配制成剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
根据本发明，所述药物组合物组分(b)包含IR-制剂中作为活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐，每单位形式的量相当于0.125mg至30mg或20-21mg、通常1.5mg至10mg普拉克索二盐酸盐一水合物，或者ER制剂中每单位形式的量相当于1.5至45mg、优选1.5mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
更特别地，所述普拉克索在所述组合物中存在的每单位形式的量范围相当于选自以下的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式的量范围：0.125至45mg，优选1.5mg至45mg，1.625mg至45mg，3mg至45mg，大于4.5mg至45mg，4.8mg至45mg，大于6mg至45mg，和大于10mg至45mg。特别地，所述普拉克索在所述组合物中存在的每单位形式的量范围相当于选自以下的普拉克索二盐酸盐一水合物每单位形式的量范围：0.125mg至40-42mg，0.125mg至30mg，0.125至20-21mg，1.5mg至40-42mg，1.625mg至40-42mg，3mg至40-42mg，大于4.5mg至40-42mg，4.8mg至40-42mg，大于6mg至40-42mg，以及大于10mg至40-42mg。
在一个优选的实施方案中，本发明提供剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位形式的量相当于13.5mg至45mg、13.5mg至40-42mg、13.5mg至30mg或13.5mg至20-21mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
如上所述，NK1-拮抗剂与普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合，可以通过维持治疗有效的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的日剂量而没有不良作用来治疗患有共核蛋白病的患者。
为了提供所述NK1-拮抗剂和所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的同时施用，本发明提供了一种由剂量单位形式的药物组合物组成的固定剂量组合，该药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的作为活性成分的NK1-拮抗剂和普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在下面的“药物组合物”部分中将说明NK1-拮抗剂/-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺固定剂量组合。
本发明的特定方面。
根据第一方面，本发明包括一种通过向患有共核蛋白病并用6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺治疗的患者同时和长期施用NK1-拮抗剂，安全地减慢或甚至逆转所述患者的疾病进展的方法。
更具体地，本发明提供一种用于治疗患者的共核蛋白病的方法，其包括向需要所述治疗的所述患者施用有效日剂量的NK1-拮抗剂与有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合。
根据本发明该方面的方法，可以使用在“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中描述的任何NK1-拮抗剂。
在实施本发明的方法时，这些NK1-拮抗剂的日剂量至少与根据当前治疗或预防方案用于所述预防或治疗正在经历外科手术或癌症化学疗法的患者的恶心和呕吐的日剂量一样高。所述日剂量为1μg至600mg，通常为1mg至600mg，或1mg至300mg。
选自阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物以及罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物的NK1-拮抗剂是特别有利的NK1-拮抗剂。
如上所述，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺选自外消旋体、普拉克索和(R)/(S)-混合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在上文“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺”部分中说明了6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的每单位形式的剂量和日剂量。所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的每单位形式的剂量由以下组成或包括以下：相当于0.125mg至45mg、优选大于6mg至45mg，通常0.125mg至40-42mg、优选大于6mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体每单位形式的量。
根据一个实施方案，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺选自：
-(S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(INN：普拉克索)及其药学上可接受的盐，特别是其二盐酸盐一水合物(USAN：普拉克索盐酸盐)，剂量/单位形式相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以相当于0.375mg至45mg、优选大于6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常0.375mg至40-42mg、优选大于6mg至40-42mg或6.5mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用；
-(R,S)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(外消旋体)及其药学上可接受的盐，剂量/单位形式为0.25mg至90mg，优选大于12mg至90mg，通常0.25mg至80mg，所述剂量包括相当于0.125mg至45mg、优选大于12mg至45mg或13mg至45mg，通常0.125mg至40-42mg、优选大于12mg至40-42mg或13mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的S-对映体每单位形式的量，以相当于0.375mg至45mg、优选大于12mg至45mg或13mg至45mg，通常0.375mg至40-42mg、优选大于12mg至40-42mg或13mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。
-(S)/(R)-混合物，其是包含6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的剂量单位形式的药物组合物，每单位形式的剂量为50mg至3000mg、优选150mg至3000mg，所述剂量包括相当于0.125至45mg、优选大于6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常0.125至40-42mg、优选大于6mg至40-42mg或6.5mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的S-对映体每单位形式的量，以150mg至3000mg、优选300mg至3000mg或450mg至3000mg(包括相当于0.375至45mg、优选大于6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常0.375mg至40-42mg、优选大于6mg至40-42mg或6.5mg至40-42mg的(S)-对映体日剂量)普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量施用。
在根据本发明的治疗共核蛋白病的方法中，NK1-拮抗剂通常以上述有效日剂量与普拉克索二盐酸盐一水合物组合施用于需要所述治疗的患者。与药物载体或媒介物混合在药物组合物中的所述普拉克索二盐酸盐一水合物以0.375mg至45mg、优选0.375mg至40-42mg的日剂量施用于所述患者。
根据一个实施方案，
所述NK1-拮抗剂选自：阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，各自日剂量如“NK1-拮抗剂”部分所述；以及奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5，每天一次或每2至4天一次；和
所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺选自：普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，日剂量如上“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)”部分所述。
根据一个有利的实施方案，在本发明的方法中，NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦、福沙吡坦葡甲胺或罗拉吡坦，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物是普拉克索二盐酸盐一水合物，各自的日剂量如各个部分中所述。
根据一个特定的实施方案，在所述方法(或用途)中，以上述有效日剂量将所述NK1-拮抗剂与日剂量为1.5mg至45mg，通常1.5mg至45mg、优选1.5mg至40-42mg，通常1.5mg至20-21mg的所述普拉克索二盐酸盐一水合物组合施用于所述患者。
优选地，在根据本发明的用于治疗患者的共核蛋白病的方法中，
所述NK1-拮抗剂是：阿瑞匹坦，其每日口服剂量为10mg至250mg；福沙吡坦葡甲胺，其每日注射剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；或罗拉吡坦，其每日口服剂量为15mg至270mg或30mg至270mg；或者奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5；和
所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物是普拉克索二盐酸盐一水合物，有效每日口服剂量为1.5mg至45mg，通常为1.5mg至22.5mg，优选1.5mg至40-42mg，通常为1.5mg至20-21mg。
所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺也可以与下文所述的药物载体或媒介物混合而被共同配制成药物组合物。
本发明的方法允许安全治疗共核蛋白病，诸如帕金森氏病、Lewy体痴呆、葡糖脑苷脂酶基因突变、多系统萎缩、阿尔茨海默氏病、阿尔茨海默氏病的Lewy体变异疾病、伴有脑铁累积的神经退行性变和与葡萄糖脑苷脂酶(GBA)突变相关的帕金森氏病。
根据第二方面，本发明提供了用于与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合治疗需要所述治疗的患者的共核蛋白病的NK1-拮抗剂。
根据本发明的该第二方面，可以使用“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中所示的任何NK1-拮抗剂，通常以剂量单位形式。
特别地，本发明的第二方面提供了NK1-拮抗剂，以1μg至600mg、通常1mg至600mg或1mg至300mg的每单位形式的量与日剂量为0.375mg至3000mg的所述6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合，用于治疗需要所述治疗的患者的共核蛋白病。
对于根据本发明的用途，这些NK1-拮抗剂的日剂量至少与根据当前治疗或预防方案用于预防或治疗正在经历外科手术或癌症化学疗法的患者的恶心和呕吐的日剂量一样高。所述日剂量为1μg至600mg，通常为1mg至600mg或1mg至300mg。
对于根据本发明的治疗共核蛋白病的用途，如“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中所示的NK1-拮抗剂在上述有效日剂量下与如“6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)”部分中所述的6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺在上述有效日剂量下组合施用于需要所述治疗的患者。
根据一个实施方案，所述NK1-拮抗剂通常以1μg至600mg、通常1mg至600mg或1mg至300mg的每单位形式的量与(R)/(S)-混合物形式的、日剂量为50至3000mg、150mg至3000mg或300mg至3000mg的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合使用，所述日剂量包括相当于0.375mg至45mg、优选大于6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常0.375mg至40-42mg、优选大于6mg至40-42mg或6.5mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体剂量。
所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺也可以是外消旋体，其日剂量相当于0.75mg至90mg、优选大于12mg至90mg或13mg至90mg，通常0.75mg至80mg、优选大于12mg至80mg或13mg至80mg普拉克索二盐酸盐一水合物，从而递送相当于0.75mg至40-42mg、优选大于12mg至40-42mg或13mg至40-42mg，0.75mg至40-42mg、优选大于12mg至40-42mg或13mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体日剂量。
优选地，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，日剂量相当于1.5mg至45mg、有利地大于4.5mg至45mg、更有利地4.8mg至45mg、优选大于6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常1.5mg至40-42mg、有利地大于4.5mg至40-42mg，更有利地4.8mg至40-42mg、优选大于6mg至40-42mg或6.5mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
对于共核蛋白病的治疗，NK1-拮抗剂和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自被配制成剂量单位形式的药物组合物，该组合物分别包含所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，它们各自与药物载体或媒介物混合。
通常，将所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自配制成剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物分别包括各自与药物载体或媒介混合的：
所述NK1-拮抗剂，每单位形式的量为1μg至600mg；和
所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，每单位形式的量为0.125mg至3000mg。
特别地，根据该第二方面，本发明提供了包含以下的药物组合：
组分(a)：NK1-拮抗剂，在剂量单位形式的药物组合物中，作为活性成分，所述NK1-拮抗剂的每单位形式的量为1μg至600mg、通常1mg至600mg或1mg至300mg，与药物载体或媒介物混合；和
组分(b)：选自普拉克索及其药学上可接受的盐的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，日剂量相当于0.375mg至45mg、优选0.375mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物，用于治疗需要所述治疗的患者的共核蛋白病。
优选地，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索二盐酸盐一水合物，也存在于剂量单位形式的药物组合物中，每单位形式的量为4.5mg至45mg、大于6mg至45mg或6.5mg至45mg，优选大于4.5mg至40-42mg、大于6mg至40-42mg或6.5mg至40-42mg。
有利的是，所述NK1-拮抗剂组分(a)选自：阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，各自每单位形式的量如“NK1-拮抗剂组分(a)”部分所示；和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。
优选地，所述NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦，每日口服剂量为10mg至250mg；福沙吡坦葡甲胺，有效日注射剂量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；罗拉吡坦，有效日口服剂量为15mg至270mg或30mg至270mg；或奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。
根据本发明的用途在上文所述的执行治疗方法的条件下进行。
根据该第二方面，本发明还提供了用于治疗共核蛋白病的药物组合，其包含
(a)NK1-拮抗剂；和
(b)6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
为此目的，根据本发明该方面的方法可以使用“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中所示的任何NK1-拮抗剂。
通常，NK1-拮抗剂成分(a)的使用剂量至少与批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于防止化学疗法引起的恶心和呕吐的剂量一样高；根据常规治疗共核蛋白病(诸如PD)的方案使用6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)。
NK1-拮抗剂和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的每单位形式的量和日剂量在本发明的第一方面和以上第二方面的描述中说明。
根据第三方面，本发明提供了NK1-拮抗剂与有效日剂量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的组合在制备用于治疗需要所述治疗的患者的共核蛋白病的药物中的用途。
对于该用途，所述NK1-拮抗剂被配制成药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的、与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂，其与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合同时或相继施用，用于治疗需要所述治疗的患者的共核蛋白病。
如下所述，在所述药物组合物中，所述NK1-拮抗剂与药物载体混合，并被配制成单位形式用于口服、静脉内、经皮和/或透皮施用。
“NK1-拮抗剂组分(a)”部分中描述的任何NK1-拮抗剂都可以用作药物组合物的活性成分，所述药物组合物是根据本发明的第三方面与“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)”部分中所述的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合治疗共核蛋白病的药物。
根据该第三方面的实施方案，所述药物是剂量单位形式的药物组合物，其包含作为活性成分的所述NK1-拮抗剂，其每单位形式的量为1μg至600mg，通常1mg至600mg或1mg至300mg，与药物载体或媒介物混合。该药物与日剂量为0.375mg至3000mg(包括0.375mg至45mg、优选0.375mg至40-42mg的(S)-对映体量)的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合施用于患有共核蛋白病的患者。
6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的这些日剂量包括用于在滴定时段期间施用的低普拉克索日剂量。在所述滴定时段结束时，如此制得的药物使得能够安全摄入如组分(b)部分所示、迄今为止从未获得的普拉克索日剂量(不与NK1-拮抗剂组合)。
特别地，所述NK1-拮抗剂活性成分选自：阿瑞匹坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位形式的量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；福沙吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位形式的量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；罗拉吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位形式的量相当于15mg至270mg罗拉吡坦；奈妥吡坦及其药学上可接受的盐和溶剂化物，每单位形式的量为300mg至600mg；和奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5。
有利地，所述NK1-拮抗剂是：阿瑞匹坦，其每单位形式的量为10mg至250mg；福沙吡坦葡甲胺，其每单位形式的量相当于10mg至250mg阿瑞匹坦；或罗拉吡坦，其量/单位剂量为15mg至270mg或30mg至270mg。
在所述药物组合物中与所述有利的NK1-拮抗剂组合，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺可以是普拉克索或其药学上可接受的盐，以以下日剂量安全地施用于患有共核蛋白病的患者：相当于0.375mg至45mg，有利地大于4.5mg至45mg，优选大于6mg至45mg或6.5mg至45mg，或者在一些情况下相当于1.5mg至22.5mg、1.6mg至22.5mg、1.625mg至22.5mg、3mg至22.5mg、大于4.5mg至22.5mg、4.8mg至22.5mg、大于6mg至22.5mg或6.5mg至22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物。通常，所述日剂量相当于0.375mg至40-42mg，有利地大于4.5mg至40-42mg，优选大于6mg至40-42mg或6.5mg至40-42mg，或在一些情况下相当于1.5mg至20-21mg、1.6mg至20-21mg、1.625mg至20-21mg、3mg至20-21mg、大于4.5mg至20-21mg、4.8mg至20-21mg、大于6mg至20-21mg或6.5mg至20-21mg普拉克索二盐酸盐一水合物。
在所述药物组合物中的所述有利的NK1-拮抗剂也可以用于与(R)/(S)-混合物形式的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺治疗共核蛋白病，日剂量为150mg至3000mg、通常为300mg至3000mg，所述日剂量包括相当于0.375mg至45mg、优选大于6mg至45mg或6.5mg至45mg，通常0.375mg至40-42mg、优选大于6mg至40-42mg或6.5mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体日剂量，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺也在剂量单位形式的药物中，与药物载体或媒介物混合。
所述药物组合物中的所述有利的NK1-拮抗剂还可以与外消旋体形式的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合治疗共核蛋白病，日剂量相当于0.75mg至90mg、优选大于12mg至90mg或13mg至90，通常0.75mg至80mg、优选大于12mg至80mg或13mg至80mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺也在剂量单位形式的药物中，与药物载体或媒介物混合。
对于治疗共核蛋白病的施用，NK1-拮抗剂和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺各自与药物载体或媒介物混合被配制成药物组合物。
在共核蛋白病的治疗中，NK1-拮抗剂和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合使用，并且两种活性成分可以同时或相继或以包括药物组合物的固定剂量组合共同施用，该药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的NK1-拮抗剂和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
NK1-拮抗剂组分(a)和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)可以以任何常规口服或肠胃外剂量单位形式(例如胶囊、片剂、散剂、扁囊剂、混悬剂、溶液或透皮装置)单独地或一起施用。
在分开(同时或相继)施用每单位形式有效量的所述NK1-拮抗剂和每单位形式有效量的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的情况下，它们各自可以包装在试剂盒中，所述试剂盒包含在容器中与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂；和在另一个分开的容器中与药物载体或媒介物混合的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，优选普拉克索。
对于用于治疗共核蛋白病的同时施用，所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物也可以一起被配制成由药物组合物组成的固定剂量组合，该药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的所述NK1-拮抗剂和所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
固定剂量组合确保安全、同时施用NK1-拮抗剂和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
如上所述，NK1-拮抗剂的每单位形式的量至少与批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的剂量一样高，并且可高达所述剂量的6倍。
根据第四方面，本发明提供一种由剂量单位形式的药物组合物组成的药物固定剂量组合，所述药物组合物包含与药物载体或媒介物混合的：作为活性成分的有效量的如上所示的NK1-拮抗剂或其药学上可接受的盐和溶剂化物，作为组分(a)；作为第二活性成分的每单位形式有效量的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，作为组分(b)。
有利地，所述NK1-拮抗剂组分(a)的每单位形式的量至少与批准用于预防和治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的剂量一样高。
NK1-拮抗剂组分(a)在所述固定剂量组合中存在的每单位形式的量为1μg至600mg，通常为1mg至600mg或1mg至300mg；6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)在所述固定剂量组合中存在的每单位形式的量为0.125mg至3000mg。
特别地，根据该第四方面，本发明提供了剂量单位形式的药物组合物，其包含与药物载体或媒介物混合的
(a)NK1-拮抗剂，每单位形式的量为1μg至600mg；和
(b)选自以下的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺：普拉克索或其药学上可接受的盐，量相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物；外消旋体或其药学上可接受的盐，量/单位形式相当于0.25mg至90mg、优选0.25mg至80mg普拉克索二盐酸盐一水合物；(R)/(S)-混合物，量/单位形式为50mg至3000mg，包括相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体量/单位形式。
优选地，NK1-拮抗剂的量/单位形式至少与显示有效的或被批准用于预防或治疗术后恶心和呕吐或用于预防化学疗法引起的恶心和呕吐的小儿或成人剂量一样高，并且可高达所述剂量的6倍。
根据第一实施方案，NK1-拮抗剂组分(a)是阿瑞匹坦，每IR单位形式的量为10mg至125mg，或者是罗拉吡坦，每单位形式的剂量为15mg至270mg，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺在所述组合物中存在的每IR-单位形式的量为0.125mg至1500mg(在与NK1-拮抗剂的所述固定剂量组合中)。
优选地，在所述药物组合物中，所述NK1-拮抗剂组分(a)是阿瑞匹坦，在IR制剂中的IR剂量范围为10mg至125mg。
6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)的每IR-单位形式的剂量通常为0.125mg至1500mg，有利地为1.6mg至1500mg，优选1.625mg至1500mg，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组分(a)组合)。
所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的每IR-单位形式的剂量的范围通常为1.5mg至1500mg，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。
根据该第一实施方案，如果固定剂量组合的所述6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)是普拉克索或药学上可接受的盐或溶剂化物，则每IR-单位形式的剂量范围将相当于0.125mg至30mg，通常0.125mg至22.5mg、0.125mg至11.25mg，优选0.125mg至30mg或0.125mg至20-21mg，通常为0.125mg至10mg普拉克索二盐酸盐一水合物，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。通常，如果IR制剂中所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索尔二盐酸盐一水合物，则剂量范围/IR单位形式为0.125mg至30mg或0.125mg至20-21mg，通常为0.125mg至10mg，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。如果NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦，则与普拉克索二盐酸盐一水合物组合的阿瑞匹坦每IR单位形式的剂量将是10mg至125mg阿瑞匹坦。
如果固定剂量组合的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)是外消旋体，则所述每IR-单位的剂量范围为0.25mg至45mg，优选0.25mg至40-42mg，因此包含每单位形式的量相当于0.125mg至22.5mg、优选0.125mg至20-21mg普拉克索的二盐酸盐一水合物的(S)-对映体，和每单位形式的量相当于0.125mg至20-21mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
如果IR-制剂中固定剂量组合的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)是(R)/(S)-混合物，则所述剂量范围/IR-单位形式将是50mg至1500mg，包括相当于0.125mg至22.5mg、优选0.125mg至20-21mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体量/单位形式，因此包含相当于0.125mg至22.5mg、优选0.125mg至20-21mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体量/单位形式，和量/单位形式相当于50mg至1500mg(减去0.125mg至22.5mg、优选0.125mg至20-21mg)普拉克索二盐酸盐一水合物的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)的剂量/ERIR单位形式通常为0.375mg至3000mg，有利地大于4.5mg至3000mg、优选6.5mg至3000mg，取决于安全性和耐受性(与NK1-拮抗剂组分(a)组合)。
如果ER制剂(包括缓释组合物和透皮治疗系统诸如透皮贴剂)中固定剂量组合的所述6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)是普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，则其量/单位形式范围相当于1.5mg至45mg、3mg至45mg或3mg至22.5mg，优选1.5mg至40-42mg、3mg至40-42mg或3mg至20-21mg普拉克索二盐酸盐一水合物，取决于耐受性(与NK1-拮抗剂组合)。特别地，如果所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索二盐酸盐一水合物，则剂量范围/单位形式为1.5mg至45mg，通常为3mg至45mg，或3mg至22.5mg，优选1.5mg至40-42mg，通常3mg至40-42mg或3mg至20-21mg。
如果ER制剂(包括缓释组合物和透皮治疗系统诸如透皮贴剂)中固定剂量组合的所述6-丙氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)是(R)/(S)混合物，则所述剂量范围/ER-单位为150mg至3000mg或300mg至3000mg，包括相当于3mg至45mg、优选大于4.5mg至45mg、大于6mg至45或6.5mg至45mg，通常3mg至40-42mg、优选大于4.5mg至40-42mg、大于6mg至40-42或6.5mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体量/单位形式，取决于耐受性(与NK1-拮抗剂组合)，因此在3mg至40-42mg剂量范围的情况下，包含量/单位形式相当于3mg至45mg、优选3mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体，和量/单位形式相当于150mg至3000mg或300mg至3000mg(减去3mg至45mg、优选3mg至40-42mg)普拉克索二盐酸盐一水合物的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
如果固定剂量组合的所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)是外消旋体，则所述剂量范围/ER-单位形式选自以下范围：相当于6mg至90mg、优选大于9mg至90mg、大于12mg至90mg或13mg至90mg，通常6mg至80mg、优选大于9mg至80mg、大于12mg至80mg或13mg至80mg普拉克索二盐酸盐二水合物一水合物，取决于耐受性，与NK1-拮抗剂组合，因此例如在6-80mg-剂量范围的情况下，包含例如相当于3mg至45mg、优选3mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(S)-对映体量/单位形式，和量/单位形式相当于3mg至45mg、优选3mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(R)-6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺。
NK1-拮抗剂和6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺活性成分分别的特定量/单位形式，特别是所述组分(a)和所述组分(b)的量/单位形式亚范围在“NK1-拮抗剂组分(a)”和“6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组分(b)”部分中说明。
如果NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦，则剂量/单位形式的范围将为10mg至250mg。
如果NK1-拮抗剂是罗拉吡坦，则与上述剂量/单位形式的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合的剂量/单位形式将为30mg至270mg。
制剂
对于与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺组合用于治疗共核蛋白病的预期用途，NK1-拮抗剂被配制成药物组合物，其中所述NK1-拮抗剂与药物载体或媒介物混合。对于所述治疗，6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺也被配制成药物组合物，其中所述6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺与药物载体或媒介物混合。
在用于口服、皮下、静脉内、透皮或局部施用的本发明药物组合物中，如上所述，活性成分优选与经典药物载体或媒介物混合以剂量单位的形式施用。
剂量，即要施用于患者的单一剂量的活性成分的量(量/单位形式)，可以根据患者的年龄、体重和健康状况而广泛变化。该剂量包括施用1μg至600mg、通常1mg至600mg或1mg至300mg剂量(根据每种NK1-拮抗剂的效能和患者的年龄)，和量相当于0.125mg至45mg、优选0.125mg至40-42mg普拉克索二盐酸盐一水合物的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺(根据患者的年龄)，根据每种活性成分的剂量强度，通过静脉内、皮下、口服或经皮施用每天1至3次。
如果NK1-拮抗剂是阿瑞匹坦，则所述剂量范围为10mg至250mg；如果6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索二盐酸盐一水合物，则所述剂量范围为0.125mg至45mg，优选0.125mg至40-42mg。
如果NK1-拮抗剂是罗拉吡坦，则所述剂量范围为15mg至270mg；如果6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺是普拉克索二盐酸盐一水合物，则所述剂量范围为0.125mg至45mg，优选0.125mg至40-42mg。
如上所述，本发明的药物组合物是与适合于不同施用方式的经典赋形剂一起配制的单位形式。所述单位形式根据允许例如配制NK1-拮抗剂为IR-形式和以相同的单元形式配制普拉克索二盐酸盐一水合物为ER-形式的常规技术制造。特别有利的是以下形式的制剂：片剂、多核片剂、多层片剂、包衣片剂、口腔崩解片剂、缓释片剂、硬或软胶囊、多隔室胶囊、缓释胶囊、透皮施用贴剂、液体口服溶液、预定单位形式的糖浆或悬浮液，以及用于静脉内或皮下施用的小瓶。
药物组合物可以配制成口服单位形式，诸如片剂或明胶胶囊，其中6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或NK1-拮抗剂或两者活性成分与载体或媒介物混合，所述载体或媒介物可以包括：稀释剂诸如纤维素、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨糖醇或蔗糖；润滑剂诸如酸、硬脂酸钙或硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅或滑石粉；如果需要，包括粘合剂诸如硅酸铝镁、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮。
所述口服单位形式可以是用蔗糖或各种聚合物包衣用于立即释放的片剂，或者，该片剂可以通过使用以下来制造：载体，诸如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物；纤维素衍生物，诸如羟丙基乙基纤维素；或其他合适的材料，以通过逐渐释放预定量的NK1-拮抗剂或6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或两种有效成分而具有延长或延迟的活性。口服制剂也可以是允许延长释放NK1-拮抗剂或6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺或两种有效成分的胶囊形式。
所述口服单位形式也可以是片剂或胶囊剂，其中活性成分中的一种以IR-制剂形式，另一种以ER-制剂形式。例如，所述单位形式包括IR-制剂形式的阿瑞匹坦或罗拉吡坦，ER-制剂形式的普拉克索二盐酸盐一水合物，各自以上述的量/单位形式存在。
药物组合物也可以被配制成TTS，诸如贴剂，其中活性成分或活性成分的混合物可以包含佐剂，诸如D-山梨糖醇、明胶、高岭土、对羟基苯甲酸甲酯、聚山梨酸酯80、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯、聚维酮、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸钠、酒石酸、二氧化钛和纯净水。贴剂还可以含有皮肤渗透性增强剂，诸如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)、三醋精或二甘醇单***。
在上述药物组合物中，优选的NK1-拮抗剂活性成分是阿瑞匹坦、福沙吡坦、罗拉吡坦或奈妥吡坦-300/帕洛诺司琼-0.5，优选的6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺活性成分是普拉克索碱或其二盐酸盐一水合物。
因此，例如，本发明的药物组合物与6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺，优选普拉克索二盐酸盐一水合物长期组合施用，在IR-制剂的情况下，量/单位形式为0.125mg至30mg或1.5mg至22.5mg，通常为1.5mg至11.25mg、优选0.125mg至20mg，通常为1.5mg至10mg，或在ER-制剂的情况下，量/单位形式为1.5mg至45mg、优选1.5mg至40-42mg，以日剂量为1.5mg至45mg，通常为3mg至22.5mg、1.5mg至40-42mg，通常3mg至20-21mg施用，该药物组合物优选包含：阿瑞匹坦，量/单位形式为10mg至250mg，以每天一次施用的制剂形式；或罗拉吡坦，量/单位形式为15mg至270mg，以每天一次施用的制剂形式。
在小儿或肥胖患者的情况下，可以根据体重确定NK1-拮抗剂的日剂量。因此，例如，可以以0.16mg/kg至4.2mg/kg的日剂量施用阿瑞匹坦，可以以0.25mg/kg至4.5mg/kg的日剂量施用罗拉吡坦。
实施例
实施例1
测试了NK1-拮抗剂在人类中预防6-丙基氨基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2-胺的不良作用的能力。
在有或没有阿瑞匹坦的情况下对接受口服剂量的普拉克索二盐酸盐一水合物(“普拉克索”)的受试者进行第I期研究。该研究是单中心、单盲、安慰剂对照的研究。
该研究的目的是证明阿瑞匹坦可以安全地减轻普拉克索在治疗剂量甚至是超治疗剂量下的胃肠道副作用。
为了登记该研究，参与者(年龄在18至60岁之间)必须在研究实施期间身体健康，避免饮用含黄嘌呤、奎宁和咖啡因的饮料，并避免长时间的密集身体锻炼。所有受试者都签署了知情同意书，表明他们了解研究的目的和研究所需的程序，并且愿意参加研究并遵守研究程序和限制。将受试者从研究中排除的关键标准如下：
1.可能会干扰受试者在试验期间的安全性、使他们面临不必要的风险或干扰研究目标的任何与临床相关的急性或慢性疾病。
2.胃肠道、肝脏或肾脏疾病或其他已知干扰药物吸收、分布、代谢或***的疾病的病史或存在。
3.药物滥用史，已知的药物成瘾，或对药物滥用或酒精的测试呈阳性。
4.药物或其他重大过敏史。
5.ECG改变，包括QT间隔延长和先天性长QT综合征。电解质异常(例如低钾血症或低镁血症)，充血性心力衰竭，心律失常或导致QT延长的其他病情。
6.在进入研究后的3个月内，使用中枢活性药物或影响外周胆碱能传递的药物进行治疗。
7.吸烟者(除在纳入本研究前停止吸烟一年或更久的受试者之外)。
8.每天过量饮用含黄嘌呤的饮料(即>500mg/天咖啡因)。
9.在进入研究后30天内摄入研究药物。
登记研究后，在早晨每天一次给予参与者单次递增口服剂量的普拉克索(从1.25mg至20mg)+安慰剂。一旦受试者达到第一难耐剂量(FID-1)，就停止向上剂量递增。第一难耐剂量(FID)定义为：
-一次呕吐；或
-两次干呕；或
-一次严重恶心。
洗脱期过后，参与者接受普拉克索与阿瑞匹坦(阿瑞匹坦的剂量为10mg至250mg，从10mg开始，必要时增加至250mg，以延迟难耐的发作)，并且受试者继续接受阿瑞匹坦和增加剂量的普拉克索，直到受试者达到第二难耐剂量(FID-2)。在每个研究日，对受试者进行长达8小时的随访以了解其耐受性和安全性。
结果表明，与单独给予普拉克索相比，阿瑞匹坦与普拉克索的共同施用允许普拉克索的剂量可耐受地增加，从而导致更高普拉克索剂量的耐受性。
实施例2
在有或没有单一口服剂量的阿瑞匹坦的情况下接受单一口服剂量的普拉克索二盐酸盐一水合物(“普拉克索”)的受试者中进行I期研究。该研究是单中心、单盲研究。
这项研究的目的是证明阿瑞匹坦可以安全地减轻以等于或高于在治疗帕金森氏病中被批准的或临床试验中显示在治疗抑郁症中有效的剂量的剂量给予的普拉克索的胃肠道副作用。
要登记该研究，参与者必须符合以下纳入/排除关键标准：
关键纳入标准
1.包括年龄在20-45岁(包括端值)之间的男性和女性受试者。
2.有育龄潜力的女性必须同意戒酒，否则从筛查期到研究退出访问后的14天使用以下两种医学上可接受的避孕形式：具有杀***胶的避孕套，具有杀***胶的隔膜或子宫颈帽，或宫内节育器(IUD)。男***经输精管切除术的女性必须同意使用额外的一种医学上可接受的避孕形式。为了安全起见，受试者必须同意在最终访视后的14天内实施上述节育方法。
3.无育龄潜力的女性，定义为手术不育(子宫切除术后、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎状态)或绝经后至少12个月，在研究期间不需要避孕。原因必须记录在源文件中。
4.具有育龄潜力的女***的男性必须同意从筛选期至研究退出访问后的14天使用高效的、医学上可接受的避孕形式。本身是手术不育(输精管切除术后)的、女***具有生育潜能的男性必须同意在同一时期内使用带有杀***剂的避孕套。为安全起见，男性受试者必须同意在最终访视后的14天内实施上述节育方法。
5.受试者根据其病史(包括个人和家庭的精神病史)以及体格检查、心电图(ECG)、生命体征和实验室检查的结果确定必须是身体健康的。只有研究者或指定人员认为异常不会给受试者的健康带来严重的额外风险或干扰研究目标时，才可以包括患有医学异常的受试者。
6.受试者必须能够清晰可靠地传达其医疗状况的变化。
7.体重指数(BMI)在19.0至32.0kg/m2(包括端值)之间的受试者。
8.能够同时吞咽多个药片或胶囊的受试者。
9.受试者必须签署知情同意书，表明他们了解研究的目的和所需的程序，并愿意参加研究并遵守研究程序和限制。
关键排除标准：
将受试者从研究中排除的标准如下：
1.可能会干扰受试者在试验期间的安全性、使他们面临不必要的风险或干扰研究目标的任何与临床相关的急性或慢性疾病。
2.胃肠道、肝脏或肾脏疾病或其他已知干扰研究药物吸收、分布、代谢或***的疾病的病史或存在。
3.药物滥用史，已知的药物成瘾，或对药物滥用或酒精的测试呈阳性。
4.药物或其他重大过敏史。
5.已知对普拉克索、对昂丹司琼或类似的5-羟色胺受体拮抗剂、或对阿瑞匹坦或类似的物质P/NK1受体拮抗剂的超敏性。
6.QT间隔延长病史和/或当前QT间隔延长，先天性长QT综合征，电解质异常(例如，低钾血症或低镁血症)，充血性心力衰竭，心律失常或其他导致QT延长或在筛查出现第1级AV阻滞的药物，第1天或给药前，男性>450QTcF，女性>470QTcF。
7.在进入研究后的1个月内，使用中枢活性药物或止吐药进行治疗。
8.烟草或尼古丁使用者(除登记本研究前停止使用烟草或尼古丁一年或更久的受试者之外)。
9.每天过量饮用含黄嘌呤的饮料(即>500mg/天咖啡因)。
10.在研究期间(从筛选访视到最后一剂研究药物)，不愿意减少长时间剧烈运动的受试者。
11.乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗体的检测结果阳性。
12.HIV 1或2血清学检测呈阳性。
13.在研究时段期间可能需要任何医疗或牙科治疗。
14.在第1天允许纳入前14天内使用任何处方药或非处方药。此外，如果此时段超过14天，则在允许(第1天)前禁止任何具有中枢效果的药物等于药物半衰期的5倍的时间段。
15.受试者在研究期间不太可能合作，和/或在调查人员看来可疑地顺从。
16.在紧急情况下无法联系到的受试者。
17.在进入研究30天内摄入研究药物。
18.在筛查时显示由C-SSRS(哥伦比亚***严重性等级量表)评估的最近6个月内有***意念的证据。
登记研究后，在早晨每天一次给予参与者单次递增口服剂量的普拉克索(研究的第1时段)。普拉克索的起始剂量为0.5mg，该剂量每天以0.5mg的增量增加。一旦受试者达到他/她的第一难耐剂量(FID-1)，就停止向上剂量递增。第一难耐剂量(FID)定义为：
-一(1)次呕吐；或
-两(2)次干呕，或
-一(1)次严重恶心(3级；定义为干扰日常生活活动的恶心或口服热量或液体摄入不足的恶心；表明胃管喂食、总肠胃外营养或住院治疗)持续超过1小时，或
-每4小时有三(3)次连续发作，等级为中度恶心(2级；定义为主观上有症状的，但不干扰日常生活活动)，或
-一(1)次中度腹泻(2级；定义为比基线多4-6次大便)。
当受试者在仅施用普拉克索达到FID-1时，将受试者洗脱至少5天，然后进入研究的第2时段，在该时段期间，受试者接受单次每日口服剂量的普拉克索，从0.5mg开始，并以0.5mg的增量增加滴定，再加上口服阿瑞匹坦(80mg)，直到受试者再次达到上述定义的难耐剂量。口服普拉克索加口服阿瑞匹坦的FID称为FID-2。
如果受试者在第2时段以与FID-1相同或比其更低的剂量达到FID-2，并且假设调查员认为没有安全问题且受试者同意，则该受试者接受与FID-2剂量相同剂量的普拉克索并在第二天再加较高剂量的口服阿瑞匹坦(120mg)，该方案规定，所述受试者应继续用较高剂量的口服阿瑞匹坦(120mg)进行剩余的剂量滴定，直至他们达到难耐剂量(FID2+)。该方案的所有其他规定保持不变。评估与剂量递增日计划的那些相同。
在每个研究日，在药物施用后随访受试者长达8小时，观察AE、生命体征和ECG。另外，在筛选时和在研究结束时进行实验室小组调查。
该研究招募了四个受试者。下表1总结了受试者的人口统计学特征。
表1.纳入研究的受试者的人口统计学特征
受试者ID
性别
年龄(岁)
基线体重(kg)
1001(019)
女
40
76.1kg
1006(001)
男
41
99.1kg
1007(004)
男
38
64.9kg
1008(008)
男
39
81.8kg
在研究期间，所有受试者均达到FID-1(仅施用普拉克索)。在所有4名受试者中，剂量限制性毒性是胃肠道不良事件。在研究的第2时段期间，所有4名受试者均耐受方案允许的最大普拉克索剂量6mg，因此他们均未达到FID-2(使用普拉克索和阿瑞吡坦)。换句话说，阿瑞匹坦与普拉克索的同时施用防止发生与高剂量普拉克索有关的剂量限制性胃肠道不良事件。表2列出了每个受试者的FID-1(仅施用普拉克索)和FID-2(施用普拉克索+阿瑞吡坦)的值。
表2.第一难耐剂量(FID)值列表
如下表3所示，在所有受试者中，第2时段期间的最大耐受剂量(MTD)高于第1时段期间的MTD，在3个受试者中，MTD-2增加了3倍以上。
表3.最大耐受剂量(MTD)列表
MTD：最大耐受剂量
综上所述，结果显示阿瑞匹坦与普拉克索共同施用减轻了单独使用普拉克索报道的剂量限制性胃肠道不良事件，因此表明NK1-拮抗剂能够将普拉克索以在单独施用普拉克索时不耐受的剂量施用于人。
总之，阿瑞吡坦与普拉克索的共同施用抑制了与单独施用普拉克索相关的胃肠道AE的发生，从而使普拉克索的剂量安全且可耐受地提高了2倍以上，从而获得了该药物的更大疗效。特别地，这些结果表明，NK1-拮抗剂的保护作用不仅允许在普拉克索的批准剂量范围内而且允许以高于其最大推荐剂量的剂量安全地用普拉克索治疗人。
参考文献
-Al-Mansoori et al.2013:Al-Mansoori KM,Hasan MY,Al-Hayani A,El-AgnafM,11The role of a-synuclein inneurodegenerative diseases:from molecularpathways in disease to therapeutic approaches"'；Curr.Alzheimer Res.2013Jul；10(6):559-568.
-Chen et al.2016Min Chen,Weiwei Yang,Xin Li,Xuran Li,Peng Wang,FengYue,Hui Yang,Piu Chan,and Shun Yu；"Age-and brain region-dependent a-synucleinoligomerization is attributed to alterations in intrinsic enzymes regulatinga-synuclein phosphorylation in aging monkey brains′"；Oncotarget.2016Feb 23；7(8):8466-8480.
-Corrigan et al.2000:Corrigan MH,Denahan AQ,Wright CE,Ragual RJ,EvansDL；Corrigan MH,Denahan AQ,Wright CE,Ragual RJ,Evans D；"Comparison ofpramipexole,fluoxetine,and placebo in patients with major depression"；DepressAnxiety.2000；11(2):58-65.
-Gardner et al 1996；Gardner CJ,Armour DR,Beattie DT,Gale JD,HawcockAB,et al.(1996)GR205171:a novel antagonist with high affinity for thetachykinin K1 receptor,and potent broad-spectrum anti-emetic activity.RegulPept 65:45-53.
-Inden et al.2009:Inden M,Kitamura Y,Tamaki A,Yanagida T,Shibaike T,Yamamoto A,Takata K,Yasui H,Taira T,Ariga H,Taniguchi′Y"Neuroprotectiveeffect of the antiparkinsonian drug pramipexole against nigrostriataldopaminergic degeneration in rotenone-treated mice"；Neurochem Int.2009 Dec；55(8):760-7.
-Jellinger KA 2008a:Jellinger KA,"A critical reappraisal of currentstaging of Lewy-related pathology in human brain"；Acta Neuropathol.2008 Jul；116(1):1-16.
-Jellinger KA 2008b:Jellinger KA,"Neuropathological aspects ofAlzheimer disease,Parkinson disease and frontotemporal dementia"；Neurodegener.Dis.2008；5(3-4):118-121.
-Kakimura et al.2001:Kakimura J,Kitamura Y,Takata K,Kohno Y,Nomura Y,Taniguchi T；"Release and aggregation of cytochrome c and alpha-synuclein areinhibited by the antiparkinsonian drugs,talipexole and pramipexole'；Eur JPharmacol.2001 Apr 6；417(l-2):59-67.
-Kim et al.2004:Kim S,Seo JH,Suh YH,"Alpha-synuclein,Parkinson'sdisease,and Alzheimer's disease"；Parkinsonism Relat.Disord.2004 May；10Suppl.1:S9-13.
-Luo et al.2016:Luo HT,Zhang JP,Miao F；"Effects of pramipexoletreatment on the a-synuclein content in serum exosomes of Parkinson's diseasepatients"；Exp Ther Med.2016 Sep；12(3):1373-1376).
-Marques and Outeiro 2012:Marques O,Outeiro TF；"Alpha-synuclein:fromsecretion to dysfunction and death"；Cell Death Dis.2012 Jul 19；3:e350.doi:10.1038/cddis.2012.94.
-Ono et al.2013:Ono K,Takasaki J,Takahashi R,Ikeda T,Yamada M；"Effects of antiparkinsonian agents onβ-amyloid and a-synuclein oligomerformation in vitro"J Neurosci Res；2013 Oct；91(10):1371-81).
-O'Regan et al.2017:O'Regan G,deSouza RM,Balestrino R.Schapira AH:"Glucocerebrosidase Mutations in Parkinson Disease"；Journal of Parkinson'sDisease 2017(7)411-422-DOI 10.3233/JPD-171092 IOS Press.
-Prusiner SB et al.2015:Prusiner SB,Woerman AL,Mordes DA,Watts JC,Rampersaud R,Berry DB,Patel S,Oehler A,Lowe JK,Kravitz SN,Geschwind DH,Glidden DV,Halliday GM,Middleton LT,Gentleman SM,Grinberg LT,Giles_K,"Evidence for a-synuclein prions causing multiple system atrophy in humanswith parkinsonism"；Proc Natl Acad Sci U S A；2015,Sep 22；112(38):E5308-17.
-Schapira et al.2013:Schapira AH,McDermott MP,Barone P,Cornelia CL,Albrecht S,Hsu HH,Massey DH,Mizuno Y,Poewe W,Rascol O,Marek K."Pramipexole inpatients with early Parkinson's disease(PROUD):a randomised delayed-starttrial"；Lancet Neurol.2013 Aug；12(8):747-55).
-Schneider et al.1987:Schneider CS,Mierau J；"Dopamine autoreceptoragonists:resolution and pharmacological activity of 2,6-diaminotetrahydrobenzothiazole and an aminothiazole analogue of apomorphine"；J.Med Chem.1987 Mar；30(3):494-498.
-Shi et al.2014:Shi M,Liu C,Cook TJ,Bullock KM,Zhao Y,Ginghina C,LiY,Aro P,Dator R,He C,Hipp MJ,Zabetian CP,Peskind ER,Hu SC,Quinn JF,GalaskoDR,Banks WA,Zhang J；"Plasma exosomal a-synuclein is likely CNS-derived andincreased in Parkinson's disease″′；Acta Neuropathol.2014 Nov；128(5):639-50.doi:10.1007/s00401-014-1314-y.Epub 2014 Jul 6.
-Soria et al 2017:Soria FN,Engeln M,Martinez-Vicente M,Glangetas C,Lopez-Gonzales J,Dovero S,Dehay B,Normand E,Vila M,Lopez-Gonzales MJ,Favereaux A,Georges F,Lo Bianco C,Bezard E,Fernagut；"Glucocerebrosidasedeficiency in dopaminergic neurons induces microglial activation withoutmyodegeneration"；Hum Mol Genet 2017 Jul；26(14):2603-2615.
-Stuendl A,Kunadt M,Kruse N,Bartels C,Moebius W,Danzer KM,MollenhauerB,Schneider A；"Induction of alpha-synuclein in aggregate formation by CSFexosomes from patients with Parkinson's disease and dementia with Lewybodies"Brain 2016,139；481-494.