阅读说明：本技术 一种能增强茚满类化合物抗菌效果的组合体系 (Combined system capable of enhancing antibacterial effect of indane compounds ) 是由 向飞 于 2018-12-20 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种由第一苯并咪唑类化合物与第二苯并咪唑类化合物所构成的组合体系,所述组合体系能与现有技术中已知的特定茚满类化合物产生协同的抑菌作用。(The invention provides a combination system consisting of a first benzimidazole compound and a second benzimidazole compound, wherein the combination system can generate a synergistic bacteriostatic action with a specific indane compound known in the prior art.)

一种能增强茚满类化合物抗菌效果的组合体系

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种能通过协同作用而增强茚满类化合物抗菌效果的组合体系。

背景技术

感染性疾病是由细菌、寄生虫、真菌或病毒等微生物感染所致的大类疾病，可通过各种途径直接或间接地在人体间传播。虽然目前有包括抗生素、抗病毒药、抗真菌药与抗寄生虫药等多种抗感染药物可用于感染性疾病的治疗，这一疾病仍然全球范围内致病或致死的主要原因之一。2010年，全球约有1500万死于感染性疾病。

虽然青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类等抗生素与合成抗菌药的应用在人类与细菌性感染的斗争中发挥了巨大的作用，有效地遏制了细菌性感染的传播。但随着上述抗菌药的应用的不断普及，因为不合理用药而引发的细菌耐药性问题日益突出。因此仍然有需要开发出针对部分耐药性细菌具有高效抗菌活性的药物。

WO2018172423专利披露了一系列的具有抗菌作用的茚满类化合物，通过抑制LasB而发挥抑菌作用，而未披露具体的抑菌效果，本发明人的试验发现，该专利所披露的部分化合物对金黄色葡萄球菌等常见的人体感染致病菌的抑菌效果并不尽如人意(未达IC50)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由苯并咪唑类化合物所构成的组合体系，该组合体系能通过协同作用而增强茚满类化合物的抑菌效果。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种互不相同，且摩尔比在0.01～100之间的第一苯并咪唑类化合物与第二苯并咪唑类化合物所构成的组合体系，所述第一苯并咪唑类化合物与第二苯并咪唑类化合物是选自以下化合物中的一种：

本发明所述的苯并咪唑类化合物均是见诸于现有技术记载的化合物，比如RSCAdvance 2015年第56期的一项研究中记载的化合物。

根据抑菌试验中协同作用的强弱顺序，本发明所述的组合体系优选以下组合体系中的一种(CI<0.5)：

化合物2与化合物4以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物7以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物6以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物6以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物7以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物5以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物8以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物6以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物3以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物5以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物6以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物3以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物8以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物4以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物3以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物8以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物8以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物7以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物4以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物6以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物4以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物6以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物8以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物8以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物7以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物4以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物3以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物5以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物8以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物5以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物6以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物6以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物4以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物7与化合物8以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物5以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物8以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物8以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物8以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物3以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物4以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物4以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物7与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物6以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物7与化合物8以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物8以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物7以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物4以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物4以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物7与化合物8以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物6以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物5以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物5以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物8以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物6以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物6以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物7以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物4以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物8以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物6以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物7以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物7以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物3以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物6以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物5以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物6以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物6以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物3以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物8以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物3以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物4以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物8以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物3以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物7以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物5以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物7与化合物8以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物4以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物6以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物4以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物6以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物6以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物7以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物4以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物6以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物6以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物8以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物6以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物7以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物3以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物4以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物7以1的摩尔比形成的组合体系。

更优选的，本发明所述的组合体系是选自以下组合体系中的一种(CI<0.2)：

化合物2与化合物4以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物7以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物6以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物6以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物7以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物5以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物8以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物6以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物3以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物5以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物6以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物3以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物8以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物4以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物3以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物8以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物8以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物7以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物4以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物6以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物4以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物6以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物8以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物8以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物7以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物4以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物3以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物5以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物8以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物5以75的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物6以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物6以0.75的摩尔比形成的组合体系。

进一步优选的，本发明所述的组合体系是选自以下组合体系中的一种(CI<0.1)：

化合物2与化合物4以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物7以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物6以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物6以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物7以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物5以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物8以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物6以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物3以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物5以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物6以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物3以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物8以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物4以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物3以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物5与化合物8以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以0.25的摩尔比形成的组合体系。

最优选的，本发明所述的组合体系是选自以下组合体系中的一种：

化合物2与化合物4以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物7以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物6以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物2以0.01的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物6以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物2与化合物7以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物5以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物8以1的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以25的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物6与化合物7以0.25的摩尔比形成的组合体系，

化合物3与化合物6以100的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物3以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物4与化合物5以0.50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物8以50的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物7以0.75的摩尔比形成的组合体系，

化合物1与化合物6以0.25的摩尔比形成的组合体系。

本发明另一方面提供了含有如前所述组合体系的组合物。

优选的，本发明所述的组合物可制成选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种剂型的口服制剂。

更优选的，所述口服制剂进一步含有稀释剂与润滑剂。

进一步优选的，本发明所述的稀释剂是选自预胶化淀粉、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、乳糖、硫酸钙、磷酸氢钙和磷酸钙中的一种；本发明所述的润滑剂是选自硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、石蜡油、石蜡、单硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、醋酸钠、氯化钠、DL-亮氨酸、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸酯和聚氧乙烯月桂醇醚中的一种。

最优选的，本发明所述的制剂可进一步含有结构如下所示的化合物：

本发明所述的口服固体制剂可采用本领域普通技术人员所熟知的方法进行制备，具体方法可参考但不限于方亮主编、人民卫生出版社出版的《药剂学》(第8版)中的方法。本发明所述的颗粒剂的制备方法为将组合体系、稀释剂、润滑剂混合，即得。

本发明所述的胶囊剂的制备方法为将组合体系、稀释剂、润滑剂混合后，灌装胶囊，即得。。

本发明所述的片剂的制备方法为将组合体系、稀释剂、润滑剂混合后，进行压片，即得。

本发明所述的口服固体制剂中的组合体系的含量以及由此涉及的给药剂量可通过本领域普通技术人员所熟知的药理试验进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。

本发明所述的口服固体制剂中的辅料用量可通过本领域普通技术人员所熟知的制剂方法进行筛选与优化，本发明对此无特殊限制。

体外抑菌试验结果显示，本发明所述的由第一苯并咪唑类化合物与第二苯并咪唑类化合物所构成的组合体系与茚满类化合物在1:1的摩尔比时能产生协同的抑菌作用。

具体实施方式

下面结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

试验例1由苯并咪唑类化合物构成的组合体系对受试菌的体外抑菌作用的评价

采用滤纸片法分别测定本发明所述由苯并咪唑类化合物所构成的组合体系对各受试菌的体外抑菌作用。具体的，用移液枪吸取已经配制好的细菌混悬液(1×10⁵/mL，制备方法：将供试菌种在TSB培养基上进行活化[37±1℃，3天]，再利用接种环从培养基上轻取少量菌苔，分别添加到盛放有50mL无菌生理盐水的锥形瓶中)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放过2倍递增的6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种摩尔浓度受试物甲醇溶液的滤纸片(滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(IR)。

采用抑制率(IR)对组合体系中第一苯并咪唑类化合物与第二苯并咪唑类化合物的总浓度(μM)的对数值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生特定抑制效应(fa)时组合体系内第一苯并咪唑类化合物与第二苯并咪唑类化合物的总浓度，即IC_fa(A)。

试验例2茚满类化合物体外抑菌效果的评价

同样采用滤纸片法评价了WO2018172423中所披露的部分茚满类化合物对受试菌的体外抑菌效果，所述的茚满类化合物具有如下所示的结构式：

用移液枪吸取已经配制好的细菌混悬液(1×10⁵/mL，制备方法：将供试菌种在TSB培养基上进行活化[37±1℃，3天]，再利用接种环从培养基上轻取少量菌苔，分别添加到盛放有50mL无菌生理盐水的锥形瓶中)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放过2倍递增的6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种摩尔浓度受试物甲醇溶液的滤纸片(滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(IR)。

采用抑制率(IR)对所述茚满类化合物的浓度(μM)的对数值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生特定抑制效应(fa)时所述茚满类化合物的浓度，即IC_fa(A)。

试验例3苯并咪唑类化合物组合体系与茚满类化合物联合用药的协同抑菌作用的评价

针对每种苯并咪唑类化合物组合体系与所述茚满类化合物的联合用药均平行地重复试验例1与试验例2所对应的试验。

取特定的苯并咪唑类化合物组合体系，与所述的茚满类化合物以1:1的摩尔比混合后溶于甲醇中，其中苯并咪唑类化合物组合体系的摩尔数以组合体系内苯并咪唑类化合物的总摩尔数计，再依次2倍稀释成6个浓度梯度的溶液，备用。

用移液枪吸取已经配制好的细菌混悬液(1×10⁵/mL，制备方法：将供试菌种在TSB培养基上进行活化[37±1℃，3天]，再利用接种环从培养基上轻取少量菌苔，分别添加到盛放有50mL无菌生理盐水的锥形瓶中)，均匀涂抹在冷却后的琼脂平板表面，制成含菌平板。取灭菌滤纸片，分别放过2倍递增的6种浓度梯度的受试物甲醇溶液中浸泡1h，将浸泡过的6mm圆形滤纸片贴在上述制好的含菌平板上，每个培养皿(直径90mm)贴上3片浸过同一种摩尔浓度受试物甲醇溶液的滤纸片(滤纸片尽量间隔相同)，以50％甲醇溶液作为空白对照。把处理过的含菌平板置于37℃恒温箱中培养24h，采用十字交叉法测定菌落直径，并按照以下公式计算抑制率(IR)。

采用抑制率(IR)对混合体系中苯并咪唑类化合物的总浓度(μM)的对数值(log(c))作图，并用Excel进行线性回归，根据回归方程推算出产生特定抑制效应(fa)时混合体系内苯并咪唑类化合物的总浓度，即IC_fa(mixA)，再根据混合体系内苯并咪唑类化合物的总摩尔数与所述茚满摩尔数的比值，推算出fa抑制效应时组合体系内所述茚满化合物的浓度，即IC_fa(mixB)。

根据下式计算由第一苯并咪唑类化合物与第二苯并咪唑类化合物所构成的组合体系与所述茚满化合物联合用药指数CI。

当CI<1时，表示协同作用，而且CI越小代表协同作用越强，结果如表1所示。

表1

实施例1含有由第一苯并咪唑类化合物与第二苯并咪唑类化合物构成的组合体系的片剂的制备

处方

制备方法

取处方量的组合体系与稀释剂、润滑剂，充分混合后，压片，既得。

实施例2含有由第一苯并咪唑类化合物与第二苯并咪唑类化合物构成的组合体系的胶囊剂的制备

处方

制备方法

取处方量的组合体系、稀释剂与润滑剂，充分混合后灌装胶囊，即得。

实施例3含有由第一苯并咪唑类化合物与第二苯并咪唑类化合物构成的组合体系的颗粒剂的制备处方

制备方法

取处方量的组合体系、稀释剂与润滑剂，充分混合后分装，即得。