阅读说明：本技术 2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物的制备方法 (The preparation method of 2,5- diaryl -3- cyanopyrrole compound ) 是由 章国林 王紫娟 俞永平 于 2019-08-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物的制备方法,包括以下步骤：在溶剂中,2-苯乙酰基丙二腈类化合物在醋酸钯的催化下,与取代苯硼酸化合物发生反应,反应温度为95～105℃,反应时间为20～30小时；所得的反应液经后处理,得2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物。本发明使用易得的原料,通过串联反应在环合构建吡咯环的同时,在2,5-位引入了两个芳基,从而得到2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物。(The invention discloses one kind 2; the preparation method of 5- diaryl -3- cyanopyrrole compound; the following steps are included: in a solvent; 2- phenylacetyl group malononitrile derivative is under the catalysis of palladium acetate; it reacts with substituted benzene boronic acid compounds; reaction temperature is 95~105 DEG C, and the reaction time is 20~30 hours；Resulting reaction solution is post-treated, obtains 2,5- diaryl -3- cyanopyrrole compound.The present invention introduces two aryl at 2,5- through tandem reaction while cyclization constructs pyrrole ring using the raw material being easy to get, so that 2 are obtained, 5- diaryl -3- cyanopyrrole compound.)

2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物的制备方法，即2-苯乙酰基丙二腈类化合物在醋酸钯的催化下与取代苯硼酸化合物发生反应得到2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物。

背景技术

吡咯衍生物是一类重要的五元氮杂环化合物，并广泛存在于天然产物和生物活性分子中，例如血红素、叶绿素、胆汁色素、某些氨基酸、某些生物碱及一些酶的基本结构单元。吡咯衍生物显示出多种生物活性，包括抗氧化活性、对胺氧化酶的抑制活性、抗菌性、抗肿瘤和抗炎症等，因此被广泛应用于医药、农药、食品、日用化工、涂料、纺织等众多方面。

吡咯类化合物通常通过1,4-二羰基化合物与胺的缩合反应合成。由于区域选择性差，吡咯较容易被氧化等缺点，导致合成多取代吡咯的收率通常较低，因此，发展多取代吡咯的合成方法显得尤为重要。文献报道2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物合成方法(Chieh-Kai,ChanYi-Ling,ChanYu-Lin,et al.Journal of Organic Chemistry,2016，81(17),8112-8120)：以2-氰基-1,4-二酮类化合物和醋酸铵为原料，以甲醇为溶剂，回流得到2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物(式1)。但是此反应具有原料2-氰基-1,4-二酮类化合物不易获得等缺点。

该方法中，2-氰基-1,4-二酮类化合物：醋酸铵的摩尔比为1:2.1；所用溶剂为甲醇；回流条件下反应，反应时间为2h；收率为83.08％-87.11％。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种原料易得、收率高的2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)、在溶剂中，如式Ⅰ所示的2-苯乙酰基丙二腈类化合物在醋酸钯的催化下，与式Ⅱ所示的取代苯硼酸化合物发生反应，2-苯乙酰基丙二腈类化合物、取代苯硼酸化合物、醋酸钯的摩尔比为1：1.5：0.2，反应温度为95～105℃(较佳为100℃)，反应时间为20～30小时(较佳为24小时)；

式中，Ar₁为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-甲氧基苯基；Ar₂为苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-甲氧基苯基；

2)、步骤1)所得的反应液经后处理，得2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物。

作为本发明的2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物的制备方法的改进：所述步骤2)的后处理为：将步骤1)所得的反应液经硅藻土抽滤后，旋转蒸发仪旋干除去溶剂；所得浓缩物进行硅胶柱层析，得2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物。

作为本发明的2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物的制备方法的进一步改进：所述溶剂为甲苯。

作为本发明的2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物的制备方法的进一步改进：每1mmol的2-苯乙酰基丙二腈类化合物配用12.0～18.0ml(例如为15.0ml)的溶剂。

本发明以Pd(OAc)₂为催化剂，通过串联反应合成了2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物，如式2所示。

本发明提供的2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物合成方法具有以下特点：

(1)本方法操作简单，收率较高；

(2)本发明原料简单易得，合成方法新颖，未见文献报道。

综上所述，本发明使用易得的原料，通过串联反应在环合构建吡咯环的同时，在2，5-位引入了两个芳基得到2,5-二芳基-3-氰基吡咯化合物，可以克服文献方法原料不易获得等缺点，本方法尚未见相关文献报道。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的说明。其中m2与m3均为已知化合物。

实施例1、2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯(m1)

将2-苯乙酰基丙二腈184mg(1.0mmol)、对甲苯硼酸204mg(1.5mmol)、醋酸钯44.8mg(0.2mmol)、甲苯15.0ml加入50ml三口瓶中，搅拌下升温至100℃反应24小时，TLC检测反应(石油醚：乙酸乙酯＝5:1的体积比，当检测到原料2-苯乙酰基丙二腈完全消失时，判定反应结束)。

反应结束后，所得的反应液经硅藻土抽滤后，旋转蒸发仪浓缩(40℃的蒸发温度)除去甲苯，浓缩液柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20:1的体积比)，得到产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯222.2mg，收率86％。

所述柱层析具体为：将浓缩液上硅胶柱(内装200目的硅胶80g)，洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯＝20:1的体积比)流速为3mL/min；收集Rf值相同的洗脱液(即，收集第120min～第150min的洗脱液)；然后经旋转蒸发仪除去洗脱剂后，得到产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯222.2mg，收率86％；纯度为97％。

该2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯的结构式为：

White solid；mp:197.5-198.3℃；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.89(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝7.0,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),2.40(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ140.29,138.70,133.94,131.25,129.94,129.23,127.69,127.40,126.87,125.23,118.24,110.51,90.19,21.35；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₈H₁₅N₂[M+H]⁺:259.1230,found:259.1228。

以下为不同条件的对照实验：

对比例1-1、将反应温度100℃改成80℃，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯199.1mg，收率77％。

对比例1-2、将反应温度100℃改成回流(约为111℃)，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯169.0mg，收率65％。

对比例1-3、将醋酸钯由0.2mmol改成0.3mmol，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯221.3mg，收率86％。

对比例1-4、将醋酸钯由0.2mmol改成0.1mmol，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯121.1mg，收率47％。

对比例1-5、将醋酸钯改成双三苯基膦二氯化钯，摩尔用量保持不变；其余等同于实施例1。未得到产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯，即，收率0％。

对比例1-6、

将醋酸钯改成四(三苯基膦)钯，摩尔用量保持不变；其余等同于实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯3.4mg，收率1.3％。

或者，将醋酸钯改成醋酸铵，摩尔用量保持不变；其余等同于实施例1。未得到产物，无法实现反应。

对比例1-7、用乙腈代替甲苯，反应温度为回流，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯3.7mg，收率1.4％。

对比例1-8、用甲醇代替甲苯，反应温度为回流，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯15.7mg，收率6.1％。

对比例1-9、用N,N-二甲基甲酰胺代替甲苯，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯13.2mg，收率5.1％。

对比例1-10、将对甲苯硼酸由1.5mmol改成2.0mmol(即，2-苯乙酰基丙二腈：对甲苯硼酸＝1:2的摩尔比)，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯223.3mg，收率86％。

对比例1-11、将对甲苯硼酸由1.5mmol改成1.0mmol(即，2-苯乙酰基丙二腈：对甲苯硼酸＝1:1的摩尔比)，其余等同于实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-苯基吡咯157.7mg，收率61％。

上述对比例1-1～对比例1-11的产物纯度均约为97％。

实施例2、2,5-二对甲苯基-3-氰基吡咯(m2)

以2-对甲基苯乙酰基丙二腈代替2-苯乙酰基丙二腈，摩尔量不变，其余等同于实施例1。得到白色固体产物2,5-二对甲苯基-3-氰基吡咯227.7mg，收率84％，纯度为97％。

其结构式为：

White solid；mp:197.3-198.0℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.06(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),2.37(s,3H),2.32(s,3H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₉H₁₇N₂[M+H]⁺:273.1386,found:273.1389。

实施例3、2,5-二苯基-3-氰基吡咯(m3)

以苯硼酸代替对甲苯硼酸，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色固体产物2,5-二苯基-3-氰基吡咯205.4mg，收率84％，纯度为97％。

其结构式为：

White solid；mp:206.1-206.8℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.21(s,1H),7.85(d,J＝7.5Hz,2H),7.82(d,J＝7.0Hz,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,2H),7.48–7.40(m,3H),7.31(t,J＝7.0Hz,1H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H)；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₇H₁₃N₂[M+H]⁺:245.1073,found:245.1074。

实施例4、2-(2-氯苯基)-3-氰基-5-苯基吡咯(m4)

以邻氯苯硼酸代替对甲苯硼酸，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色固体状产物2-(2-氯苯基)-3-氰基-5-苯基吡咯220.9mg，收率79％，纯度为97％。

其结构式为：

White solid；mp:181.4-182.1℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.43(s,1H),7.76(d,J＝7.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.0Hz,1H),7.11(s,1H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ137.43,133.85,133.19,132.83,131.53,131.18,130.45,129.55,129.37,127.88,127.75,124.87,117.14,109.34,93.71；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₇H₁₂ClN₂[M+H]⁺:279.0684,found:279.0688.

实施例5、2-(3-氯苯基)-3-氰基-5-苯基吡咯(m5)

以间氯苯硼酸代替对甲苯硼酸，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色固体状产物2-(3-氯苯基)-3-氰基-5-苯基吡咯227.8mg，收率82％，纯度为97％。

其结构式为：

White solid；mp:202.1-203.0℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.27(s,1H),7.95(t,J＝2.0Hz,1H),7.83(m,3H),7.59(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(s,1H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ137.98,134.82,134.17,132.01,131.35,130.99,129.27,128.71,128.00,126.43,125.40,125.35,117.81,110.99,91.37；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₇H₁₂ClN₂[M+H]⁺:279.0684,found:279.0692.

实施例6、2-(4-氯苯基)-3-氰基-5-苯基吡咯(m6)

以对氯苯硼酸代替对甲苯硼酸，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色固体状产物2-(4-氯苯基)-3-氰基-5-苯基吡咯231.4mg，收率83％，纯度为97％。

其结构式为：

White solid；mp:223.3-224.2℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.26(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.81(d,J＝7.5Hz,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(s,1H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ138.61,134.59,133.60,131.05,129.49,129.27,128.94,128.59,127.92,125.33,117.92,110.87,91.01；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₇H₁₂ClN₂[M+H]⁺:279.0684,found:279.0687.

实施例7、2-对甲苯基-3-氰基-5-(4-氯苯基)吡咯(m7)

以2-对氯苯乙酰基丙二腈代替2-苯乙酰基丙二腈，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-(4-氯苯基)吡咯262.2mg，收率90％，纯度为97％。

其结构式为：

White solid；mp:>250℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.17(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(s,1H),2.38(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ140.60,138.84,132.68,132.07,130.14,129.96,129.23,127.25,126.88,126.84,118.08,111.14,90.33,21.35；HRMS(ESI):m/zcalcd for C₁₈H₁₄ClN₂[M+H]⁺:293.0840,found:293.0838.

实施例8、2-对甲苯基-3-氰基-5-(3-氯苯基)吡咯(m8)

以2-间氯苯乙酰基丙二腈代替2-苯乙酰基丙二腈，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-(3-氯苯基)吡咯256.6mg，收率88％，纯度为97％。

其结构式为：

White solid；mp:223.7-224.6℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.19(s,1H),7.96(s,1H),7.76(m,3H),7.45(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(s,1H),2.38(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ140.79,138.93,134.20,133.26,132.27,131.07,129.95,127.26,127.19,126.92,124.60,123.74,118.01,111.72,90.40,21.35；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₈H₁₄ClN₂[M+H]⁺:293.0840,found:293.0835.

实施例9、2-(4-甲氧基苯基)-3-氰基-5-苯基吡咯(m9)

以对甲氧基苯硼酸代替对甲苯硼酸，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色固体状产物2-(4-甲氧基苯基)-3-氰基-5-苯基吡咯257.2mg，收率94％，纯度为97％。

其结构式为：

White solid；mp:182.4-183.0℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.06(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,4H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.29(t,J＝7.5Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(d,J＝2.5Hz,1H),3.83(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ160.01,140.38,133.59,131.31,129.23,128.48,127.59,125.13,122.72,118.37,114.84,110.29,89.65,55.80；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₈H₁₅N₂O[M+H]⁺:275.1179,found:275.1179.

实施例10、2-对甲苯基-3-氰基-5-(4-甲氧基苯基)吡咯(m10)

以2-对甲氧基苯乙酰基丙二腈代替2-苯乙酰基丙二腈，摩尔量不变，其余同实施例1。得到白色固体状产物2-对甲苯基-3-氰基-5-(4-甲氧基苯基)吡咯224.0mg，收率78％，纯度为97％。

其结构式为：

White solid；mp:195.1-195.7℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.99(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,4H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),3.79(s,3H),2.37(s,3H)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ159.09,139.64,138.48,134.03,129.92,127.52,126.71,126.63,123.99,118.39,114.66,109.21,89.90,55.67,21.34；HRMS(ESI):m/z calcd for C₁₉H₁₇N₂O[M+H]⁺:289.1335,found:289.1332.

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。