氨基酸组合物在胎儿神经系统发育疾病药物中的应用
阅读说明：本技术 氨基酸组合物在胎儿神经系统发育疾病药物中的应用 (Application of amino acid composition in medicine for treating fetal nervous system development diseases ) 是由 吕国荣 于 2021-09-01 设计创作，主要内容包括：本发明公开的是一种氨基酸组合物在胎儿神经系统发育疾病药物中的应用,包括氨基酸组合物的制药用途,氨基酸组合物为用于制备预防和治疗胎儿神经系统发育疾病的药物组合物,还公开披露了一种氨基酸组合物鉴定和统计处理方法。本发明研究超声引导羊膜腔穿刺获得的中枢神经系统孤立性软指标异常胎儿羊水的氨基酸代谢特征,得到用于制备预防和治疗胎儿神经系统发育疾病的药物组合物,解决胎儿单纯性脉络丛囊肿和单纯性侧脑室扩张的疾病,促进胎儿脑神经系统的发育和完善。(The invention discloses an application of an amino acid composition in a medicament for treating fetal nervous system development diseases, which comprises the pharmaceutical application of the amino acid composition, the amino acid composition is used for preparing the medicinal composition for preventing and treating the fetal nervous system development diseases, and an amino acid composition identification and statistical treatment method is also disclosed. The invention researches the amino acid metabolism characteristics of fetal amniotic fluid with abnormal central nervous system isolated soft index obtained by the puncture of amniotic cavity guided by ultrasound to obtain the pharmaceutical composition for preventing and treating the development diseases of the fetal nervous system, solves the problems of simple choroid plexus cyst and simple lateral ventricle expansion of the fetus, and promotes the development and the improvement of the fetal cerebral nervous system.)
技术领域
本发明涉及的是医药技术领域，更具体地说是一种氨基酸组合物在胎儿神经系统发育疾病药物中的应用。
背景技术
超声软指标异常是指超声可检测的形态变异，其病因仍然未知，通常是暂时性的和非病理性的，但暗示潜在的胎儿非整倍性风险增加。羊水来源于母体、胎儿和胎盘组织，与胎儿的多个器官直接接触，可同时反映母亲和胎儿的健康状况，包括胎儿结构畸形，染色体异常，母体疾病。
胎儿中枢神经系统的发育与氨基酸有着密切地相关，其中，兴奋性氨基酸在中枢神经系统中发挥着多种生理和病理生理作用；蛋氨酸循环抑制剂可阻止小鼠胚胎中的神经管闭合,认为神经管的；闭合取决于蛋氨酸和叶酸循环的活性；L-丝氨酸合成障碍导致先天性小头畸形。同时，通过代谢组学能够评估生命系统内在和外在代谢产物的变化，进行生理状态的调查、疾病诊断、标志物的发现以及代谢紊乱途径的识别。由于体内代谢物是基因表达和蛋白质合成的下游产物,因此它们在功能水平和特定时间点更直接地反映细胞活性。
本方案研究超声引导羊膜腔穿刺获得的中枢神经系统孤立性软指标异常胎儿羊水的氨基酸代谢特征，得到用于制备预防和治疗胎儿神经系统发育疾病的药物组合物，解决胎儿单纯性脉络丛囊肿和单纯性侧脑室扩张的疾病，促进胎儿脑神经系统的发育和完善。
发明内容
本发明公开的是一种氨基酸组合物在胎儿神经系统发育疾病药物中的应用，其主要目的在于克服现有技术存在的上述不足和缺点，用于制备预防和治疗胎儿神经系统发育疾病的药物组合物，解决胎儿单纯性脉络丛囊肿和单纯性侧脑室扩张的疾病，促进胎儿脑神经系统的发育和完善。
本发明采用的技术方案如下：
氨基酸组合物的制药用途，所述氨基酸组合物为用于制备预防和治疗胎儿神经系统发育疾病的药物组合物。
更进一步，所述胎儿神经系统发育疾病包括：单纯性脉络丛囊肿和单纯性侧脑室扩张。
更进一步，所述氨基酸组合物包括：氨基酸和维生素，所述氨基酸包括天冬氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸和β-氨基异丁酸；所述维生素包括B3、B5、B6、B9和B12。
更进一步，所述单纯性脉络丛囊肿和单纯性侧脑室扩张的氨基酸代谢特征来源于母体、胎儿和胎盘组织的羊水的氨基酸代谢特征。
一种氨基酸组合物鉴定和统计处理方法，所述鉴定和统计处理方法包括以下具体步骤：
步骤一：确定研究对象，利用超声引导对20-22孕周的孤立性脉络丛囊肿(ICPC)胎儿、孤立性脑室扩张(IVM)胎儿及正常组胎儿进行羊水穿刺；
步骤二：羊水检测，采用AB Sciex Exion LC色谱仪系统与AB SciexQTRAP 4500质谱仪对羊水进行检测；
步骤三：化合物鉴定和统计处理，对步骤二检测结果汇总，得到31种氨基酸，然后将获得的氨基酸峰面采用主成分分析法(PCA)、偏最小二乘法判别分析法(PLS-DA)和单变量统计分析分别进行统计分析，
然后再最后进行通路分析。
更进一步，所述步骤三包括ICPC组鉴定和统计分析与IVM组鉴定和统计分析。
更进一步，所述ICPC组鉴定与统计分析具体包括：
(1)ICPC组与正常组偏最小二乘法判别分析法(PLS-DA)，得到ICPPC组与正常组代谢物的PLS-DA模型得分；
(2)以变量权重性投影(VIP)值大于1为标准筛选出：脯氨酸、5-羟赖氨酸、异亮氨酸、β-氨基异丁酸、赖氨酸、乙醇胺、缬氨酸、谷氨酸、瓜氨酸、天冬氨酸；
(3)对筛选出的10种氨基酸进行Mann-Whitney U秩和检验；
(4)对ICPC组与正常组比较发生改变的代谢通路分析；
(5)得到ICPC组鉴定与统计结论。
更进一步，所述步骤(3)中所述天冬氨酸、瓜氨酸、乙醇胺含量较正常组减少；所述缬氨酸、5-羟赖氨酸、脯氨酸、异亮氨酸含量较正常组增加；所述β-氨基异丁酸、谷氨酸、赖氨酸含量无明显差异。
更进一步，所述IVM组鉴定和统计分析具体包括：
(1)IVM组与正常组偏最小二乘法判别分析法(PLS-DA)，得到IVM组与正常组代谢物的PLS-DA模型得分；
(2)以变量权重性投影(VIP)值大于1为标准筛选出：脯氨酸、5-羟赖氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、β-氨基异丁酸、鸟氨酸；
(3)对筛选出的6种氨基酸进行Mann-Whitney U秩和检验；
(3)对IVM组与正常组比较发生改变的代谢通路分析；
(4)得到IVM组鉴定与统计结论。
更进一步，所述步骤(2)中所述鸟氨酸、赖氨酸、β-氨基异丁酸、天冬氨酸含量较正常组减少；所述脯氨酸、5-羟赖氨酸含量较正常组增加。
通过上述对本发明的描述可知，和现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明氨基酸组合物克服了支链氨基酸代谢途径异常、精氨酸合成途径异常和泛酸与辅酶A合成途径异常，为孕妇补充氨基酸和维生素提供了科学的依据。
2、本发明氨基酸组合物有效地避免了胎儿体内多条代谢通路发生改变，防止其体内氨基酸代谢紊乱，使胎儿体内能量代谢正常，避免胎儿体内存在氧化应激可能。
3、本发明氨基酸组合物能防止胎儿体内精氨酸生物合成途径发生改变，使胎儿神经系统的发育正常顺利。
4、本发明氨基酸组合物能够预防和治疗胎儿神经系统发育疾病，解决胎儿单纯性脉络丛囊肿和单纯性侧脑室扩张的疾病，促进胎儿脑神经系统的发育和完善。
附图说明
图1是本发明ICPC组代谢物的PLS-DA模型得分图。
图2是本发明与ICPC组对比的正常组代谢物的PLS-DA模型得分图。
图3是本发明ICPC组氨基酸的变量权重性投影(VIP)分值图。
图4是本发明ICPC组与正常组的天冬氨酸含量统计分析图。
图5是本发明ICPC组与正常组的瓜氨酸含量统计分析图。
图6是本发明ICPC组与正常组的乙醇胺含量统计分析图。
图7是本发明ICPC组与正常组的缬氨酸含量统计分析图。
图8是本发明ICPC组与正常组的5-羟赖氨酸含量统计分析图。
图9是本发明ICPC组与正常组的脯氨酸含量统计分析图。
图10是本发明ICPC组与正常组的异亮氨酸酸含量统计分析图。
图11是本发明ICPC组与正常组比较发生改变的代谢通路图。
图12是本发明IVM组代谢物的PLS-DA模型得分图。
图13是本发明与IVM对比的正常组代谢物的PLS-DA模型得分图。
图14是本发明IVM组氨基酸的变量权重性投影(VIP)分值图。
图15是本发明IVM组与正常组比较发生改变的代谢通路图。
具体实施方式
下面参照附图说明来进一步地说明本发明的具体实施方式。
如图1至图15所示，氨基酸组合物的制药用途，所述氨基酸组合物为用于制备预防和治疗胎儿神经系统发育疾病的药物组合物。
更进一步，所述胎儿神经系统发育疾病包括：单纯性脉络丛囊肿和单纯性侧脑室扩张。
更进一步，所述氨基酸组合物包括：氨基酸和维生素，所述氨基酸包括天冬氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸和β-氨基异丁酸；所述维生素包括B3、B5、B6、B9和B12。
更进一步，所述单纯性脉络丛囊肿和单纯性侧脑室扩张的氨基酸代谢特征来源于母体、胎儿和胎盘组织的羊水的氨基酸代谢特征。
一种氨基酸组合物鉴定和统计处理方法，所述鉴定和统计处理方法包括以下具体步骤：
步骤一：确定研究对象，利用超声引导对20-22孕周的孤立性脉络丛囊肿(ICPC)胎儿、孤立性脑室扩张(IVM)胎儿及正常组胎儿进行羊水穿刺；
步骤二：羊水检测，采用AB Sciex Exion LC色谱仪系统与AB SciexQTRAP 4500质谱仪对羊水进行检测；
步骤三：化合物鉴定和统计处理，对步骤二检测结果汇总，得到31种氨基酸，然后将获得的氨基酸峰面采用主成分分析法(PCA)、偏最小二乘法判别分析法(PLS-DA)和单变量统计分析分别进行统计分析，
然后再最后进行通路分析。
该31种氨基酸包括：亮氨酸，精氨酸，酪氨酸，瓜氨酸，3-甲基-组氨酸，丝氨酸，5-羟赖氨酸，天冬酰胺，丙氨酸，胱硫醚，γ-氨基丁酸，肌氨酸，异亮氨酸，α-氨基丁酸，羟脯氨酸，脯氨酸，缬氨酸，
鸟氨酸，甲硫氨酸，组氨酸，乙醇胺，赖氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，1-甲基-组氨酸，色氨酸，苯丙氨酸，β-氨基异丁酸，同型半胱氨酸，
苏氨酸，甘氨酸。
更进一步，所述步骤三包括ICPC组鉴定和统计分析与IVM组鉴定和统计分析。
更进一步，所述ICPC组鉴定与统计分析具体包括：
(1)ICPC组与正常组偏最小二乘法判别分析法(PLS-DA)，得到ICPPC组与正常组代谢物的PLS-DA模型得分；
(2)以变量权重性投影(VIP)值大于1为标准筛选出：脯氨酸、5-羟赖氨酸、异亮氨酸、β-氨基异丁酸、赖氨酸、乙醇胺、缬氨酸、谷氨酸、瓜氨酸、天冬氨酸；
(3)对筛选出的10种氨基酸进行Mann-Whitney U秩和检验；
所述天冬氨酸、瓜氨酸、乙醇胺含量较正常组减少；所述缬氨酸、5-羟赖氨酸、脯氨酸、异亮氨酸含量较正常组增加；所述β-氨基异丁酸、谷氨酸、赖氨酸含量无明显差异。
(4)对ICPC组与正常组比较发生改变的代谢通路分析，其中，共有4条代谢途径发生明显的改变，包括a：缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸生物合成途径；b：精氨酸降解途径；c：泛酸和辅酶A生物合成途径；d：
缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸降解途径；
(5)得到ICPC组鉴定与统计结论，结论包括：1、支链氨基酸代谢途径异常；2、精氨酸合成途径异常；3、泛酸与辅酶A合成途径异常，天冬氨酸为三羧酸循环的重要物质，可能存在脂质及葡萄糖代谢异常的风险；4、为孕妇补充氨基酸和维生素提供了科学依据。
更进一步，所述IVM组鉴定和统计分析具体包括：
(1)IVM组与正常组偏最小二乘法判别分析法(PLS-DA)，得到IVM组与正常组代谢物的PLS-DA模型得分；
(2)以变量权重性投影(VIP)值大于1为标准筛选出：脯氨酸、5-羟赖氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、β-氨基异丁酸、鸟氨酸；
所述鸟氨酸、赖氨酸、β-氨基异丁酸、天冬氨酸含量较正常组减少；
所述脯氨酸、5-羟赖氨酸含量较正常组增加。
(3)对筛选出的6种氨基酸进行Mann-Whitney U秩和检验；
(3)对IVM组与正常组比较发生改变的代谢通路分析，其中，共有3条代谢途径发生明显改变，包括：①精氨酸生物合成途径；②赖氨酸降解途径；③精氨酸、脯氨酸代谢途径；
(4)得到IVM组鉴定与统计结论，结论包括：
1、IVM胎儿体内多条代谢通路发生改变，其体内氨基酸代谢紊乱，最终可能影响了胎儿体内能量的代谢，以及反映胎儿体内存在氧化应激可能。
2、IVM胎儿体内精氨酸生物合成途径发生明显改变，这些通路与胎儿神经系统的发育密切相关，为探索其产生机制提供了新的思路。
3、鸟氨酸、赖氨酸、天冬氨酸及β-氨基异丁酸减少可能是IVM治疗的新靶点。
通过上述对本发明的描述可知，和现有技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明氨基酸组合物克服了支链氨基酸代谢途径异常、精氨酸合成途径异常和泛酸与辅酶A合成途径异常，为孕妇补充氨基酸和维生素提供了科学的依据。
2、本发明氨基酸组合物有效地避免了胎儿体内多条代谢通路发生改变，防止其体内氨基酸代谢紊乱，使胎儿体内能量代谢正常，避免胎儿体内存在氧化应激可能。
3、本发明氨基酸组合物能防止胎儿体内精氨酸生物合成途径发生改变，使胎儿神经系统的发育正常顺利。
4、本发明氨基酸组合物能够预防和治疗胎儿神经系统发育疾病，解决胎儿单纯性脉络丛囊肿和单纯性侧脑室扩张的疾病，促进胎儿脑神经系统的发育和完善。
上述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的设计构思并不仅局限于此，凡是利用此构思对本发明进行非实质性地改进，均应该属于侵犯本发明保护范围的行为。
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