具体实施方式

当介绍本披露内容或其一个或多个实施例的要素时，冠词“一个/一种(a/an)”、“该”和“所述”旨在意指存在这些要素中的一个或多个。术语“包含”、“包括”和“具有”是包含性的，并且意指可能存在除所列元素之外的其他元素。

当术语“和/或”在两个或更多个项目的清单中时，意指所列出项目中的任何一项可以单独采用，或与所列出项目中的任何一项或多项组合采用。例如，表述“A和/或B”意指A和B中的任一者或两者，即，单独的A、单独的B，或者A与B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独的A、单独的B、单独的C、A与B组合、A与C组合、B与C组合、或者A、B与C组合。

当披露值范围以及使用符号“从n₁…至n₂”或“在n₁…与n₂之间”(其中n₁和n₂是数字)时，则除非另外说明，否则此符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。此范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳”旨在包括两个、三个、四个、五个以及六个碳，因为碳以整数单位出现。通过举例，将范围“从1至3μM(微摩尔)”(其旨在包括1μM、3μM和介于两者之间的所有数)与有效数字的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)进行比较。

术语“约”限定了它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当未列举误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”意指涵盖所列举值的范围，以及考虑的有效数字通过四舍五入到该数字而被包括的范围。

本文的任何定义可以与任何其他定义结合使用以描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷基酰胺基表示通过酰胺基基团附接到母体分子上的烷基基团，并且术语烷氧基烷基表示通过烷基基团附接到母体分子上的烷氧基基团。

如本文所使用的，术语“疾病”旨在通常与术语“障碍”、“综合征”和“病症”(如在医学病症中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人体或动物体的或其部位之一的损害了正常功能的异常情况，典型地表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或降低的生活质量。

术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂来治疗本披露内容中所述的治疗的病症或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种施用还涵盖以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。

短语“治疗有效的”旨在限定在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。

术语“治疗上可接受的”是指适用于与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的化合物，那些化合物与合理受益/风险比相称，且对于其预定用途是有效的。

如本文所使用的，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如像在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不意指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以意指预防疾病进展至疾病的更晚阶段。在某些实施例中，疾病的预防可以涉及间歇性的发作的预防，以及永久状态的肌无力的预防，例如不可逆状态的由于基础疾病的损害。

术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和宠物(如狗、猫、兔和马)。优选地，患者是人。

如本文所使用的，如果向患者施用不会导致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件的组合的剂量，则该患者被称为“耐受”化合物的该剂量。本领域技术人员可以理解耐受力是主观指标、并且一个患者可以耐受的物质对于一个不同的患者可能不能耐受。例如，一个患者可能不耐受头疼，然而第二个患者可能发现能耐受头疼但不能耐受呕吐，然而对于第三个患者能耐受单独的头疼或单独的呕吐，但该患者不能耐受头疼和呕吐(即使每个的严重程度低于单独经历时)的组合。

如本文所使用的，“不良事件”是与用药剂治疗有关的不良医疗事故。

如本文所使用的，术语“激素敏感性癌症”是指任何可以被激素影响的癌症；激素典型地增加激素敏感性癌症的扩散。

如本文所使用的，化合物的“增加滴定(up-titration)”是指增加化合物的量以实现对于该患者发生在剂量限制不耐受之前的治疗效果。增加滴定可以以一种或多种可以是相同或不同的剂量增加实现。

本文披露的化合物可以作为治疗上可接受的盐存在。本披露内容包括以上以盐形式列出的化合物，包括酸加成盐。合适的盐包括与有机酸或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。

如本文所使用的，术语“治疗上可接受的盐”表示本文披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文所定义的治疗学上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物与合适的酸反应分开地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。并且，可以将本文披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、月桂基、豆蔻基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苯甲基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)以及有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本披露内容考虑了本文披露的化合物的钠、钾、镁和钙盐等。

碱加成盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，通过将羧基基团与合适的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲或叔胺反应。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

化合物的盐可以通过使适当的游离碱形式的化合物与适当的酸反应来制备。

二甲双胍是指N,N-二甲基亚胺二碳亚胺(dimethylimidodicarbonimidic)二酰胺盐酸盐。在FDA批准的药物标签GLUCOPHAGE中，先前已有报道二甲双胍的配制品作为饮食和锻炼的辅助以在患有2型糖尿病的成人中改善血糖控制。

GLUCOPHAGE片剂含有500mg、850mg、或1000mg的二甲双胍盐酸盐，分别相当于389.93mg、662.88mg、779.86mg二甲双胍碱。每个片剂含有非活性成分聚维酮和硬脂酸镁。此外，500mg和850mg片剂的涂层含有羟丙甲纤维素并且1000mg片剂的涂层含有羟丙甲纤维素和聚乙二醇。GLUCOPHAGE XR含有500mg或750mg的二甲双胍盐酸盐，分别相当于389.93mg、584.90mg二甲双胍碱。GLUCOPHAGE XR 500mg片剂含有非活性成分羟丙甲纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、和硬脂酸镁。GLUCOPHAGE XR 750mg片剂含有非活性成分羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和氧化铁颜料红。

二甲双胍的标准剂量是：

GLUCOPHAGE的成人剂量：

·起始剂量：500mg每天两次口服或850mg每天一次，随餐服用

·以每周500mg或每2周850mg的增量增加剂量，一直到2550mg每天的最大剂量，分次给药

·每天3次随餐服用可能更好的耐受超过2000mg的剂量

GLUCOPHAGE XR的成人剂量：

·起始剂量：500mg每天一次口服，随餐服用

·以每周500mg的增量增加剂量，一直到2000mg每天一次随晚餐服用的最大剂量

·接收GLUCOPHAGE的患者可能以相同的总每天剂量转换到GLUCOPHAGE XR每天一次，一直到2000mg每天一次

GLUCOPHAGE的儿童剂量：

·起始剂量：500mg每天两次口服，随餐服用

·以每周500mg的增量增加剂量，一直到2000mg每天的最大剂量，每天两次分次给药

也已经批准了口服二甲双胍溶液。其每5mL含有500mg的二甲双胍盐酸盐和以下非活性成分：糖精钙、碳酸氢钾、木糖醇、盐酸、纯水和樱桃香精

最大推荐每日剂量是成人2550mg(25.5mL)和儿童患者(年龄10-16岁)2000mg(20mL)。

本发明提供了治疗疾病的方法，该疾病选自库欣病、库欣综合征、周期性库欣综合征、外源性皮质醇增多症、皮质醇增多症、高血糖症、多发性内分泌肿瘤1型、麦库恩·奥尔布赖特综合征(McCune Albright syndrome)、卡尼复合征(Carney complex)、先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、和激素敏感性癌症，该方法包括：

向有需要的受试者施用治疗有效量的左旋酮康唑或其药学上可接受的盐，其中该受试者还正在被共同施用治疗有效量的多药及毒素外排转运蛋白1(MATE1)底物或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)底物；

其中经由滴定方案确定该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量，并且

其中相对于没有正在被施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的受试者，减少该MATE1底物或OCT2底物的治疗有效量。

本发明也提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该疾病选自库欣病、库欣综合征、周期性库欣综合征、外源性皮质醇增多症、皮质醇增多症、高血糖症、多发性内分泌肿瘤1型、麦库恩·奥尔布赖特综合征、卡尼复合征、先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、和激素敏感性癌症，其中该受试者正在被共同施用治疗有效量的多药及毒素外排转运蛋白1(MATE1)底物或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)底物，该方法包括：

减少正在向该受试者施用的MATE1底物或OCT2底物的量，并且

随后开始施用治疗有效量的左旋酮康唑或其药学上可接受的盐，

其中经由滴定方案确定该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量。

在一些实施例中，减少正在向该受试者施用的MATE1底物或OCT2底物的量，包含中断施用MATE1底物或OCT2底物。

本发明也提供了治疗疾病的方法，该疾病选自库欣病、库欣综合征、周期性库欣综合征、外源性皮质醇增多症、皮质醇增多症、高血糖症、多发性内分泌肿瘤1型、麦库恩·奥尔布赖特综合征、卡尼复合征、先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、和激素敏感性癌症，该方法包括：

向有需要的受试者施用治疗有效量的左旋酮康唑或其药学上可接受的盐，其中该受试者还正在被共同施用治疗有效量的二甲双胍或其药学上可接受的盐；

其中经由滴定方案确定该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量，并且

其中相对于没有正在被施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的受试者，减少该二甲双胍或其药学上可接受的盐的治疗有效量。

本发明也提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该疾病选自库欣病、库欣综合征、周期性库欣综合征、外源性皮质醇增多症、皮质醇增多症、高血糖症、多发性内分泌肿瘤1型、麦库恩·奥尔布赖特综合征、卡尼复合征、先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、和激素敏感性癌症，其中该受试者正在被共同施用治疗有效量的二甲双胍，该方法包括：

减少正在向该受试者施用的二甲双胍的量，并且

随后开始施用治疗有效量的左旋酮康唑或其药学上可接受的盐，

其中经由滴定方案确定该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量。

本发明也提供了治疗疾病的方法，该疾病选自库欣病、库欣综合征、周期性库欣综合征、外源性皮质醇增多症、皮质醇增多症、高血糖症、多发性内分泌肿瘤1型、麦库恩·奥尔布赖特综合征、卡尼复合征、先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、和激素敏感性癌症，该方法包括：

向有需要的受试者施用治疗有效量的左旋酮康唑或其药学上可接受的盐，其中经由滴定方案确定该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量，并且

随后确定该患者将开始用多药及毒素外排转运蛋白1(MATE1)底物或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)底物治疗，其中以比将向没有正在被施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的患者施用的量少的量施用MATE1底物或OCT2底物。

本发明也提供了治疗疾病的方法，该疾病选自库欣病、综合征、周期性库欣综合征、外源性皮质醇增多症、皮质醇增多症、高血糖症、多发性内分泌肿瘤1型、麦库恩·奥尔布赖特综合征、卡尼复合征、先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、和激素敏感性癌症，该方法包括：

向有需要的受试者施用治疗有效量的左旋酮康唑或其药学上可接受的盐，其中经由滴定方案确定该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量，并且

随后确定该患者将开始用多药及毒素外排转运蛋白1(MATE1)底物或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)底物治疗，其中以比将向没有正在被施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的患者施用的量少的起始剂量施用MATE1底物或OCT2底物。

在一些实施例中，该方法进一步包括使起始剂量增加以下量，该量比将向没有正在被施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的患者施用的量少。在一些实施例中，该方法进一步包括与将向没有正在被施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的患者施用的500mg的增量相比，起始剂量增加250mg增量。

本发明也提供了治疗疾病的方法，该疾病选自库欣病、库欣综合征、周期性库欣综合征、外源性皮质醇增多症、皮质醇增多症、高血糖症、多发性内分泌肿瘤1型、麦库恩·奥尔布赖特综合征、卡尼复合征、先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、和激素敏感性癌症，该方法包括：

向有需要的受试者施用治疗有效量的左旋酮康唑或其药学上可接受的盐，其中经由滴定方案确定该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量，并且

随后确定该患者将开始用二甲双胍治疗，其中以比将向没有正在被施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的患者施用的量少的量施用二甲双胍。

本发明也提供了在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该疾病选自库欣病、库欣综合征、周期性库欣综合征、外源性皮质醇增多症、皮质醇增多症、高血糖症、多发性内分泌肿瘤1型、麦库恩·奥尔布赖特综合征、卡尼复合征、先天性肾上腺皮质增生症、性早熟、和激素敏感性癌症，其中该受试者还正在被施用二甲双胍，该方法包括：

向有需要的受试者施用治疗有效量的左旋酮康唑或其药学上可接受的盐，

其中经由滴定方案确定该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量，并且

其中该施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐使全身暴露于二甲双胍增加了约2倍。

在某些实施例中，该疾病是库欣综合征。在某些实施例中，该疾病是周期性库欣综合征。在某些实施例中，该疾病是持续性或复发性库欣综合征。在某些实施例中，该受试者先前已经有手术或放射以治疗该受试者的库欣综合征。在某些实施例中，该受试者先前未有手术或放射以治疗该受试者的库欣综合征。在某些实施例中，该疾病是库欣病。

在某些实施例中，该疾病是外源性皮质醇增多症。在某些实施例中，该疾病是皮质醇增多症。在某些实施例中，该疾病是高血糖症。在某些实施例中，该疾病是多发性内分泌肿瘤1型。在某些实施例中，该疾病是麦库恩·奥尔布赖特综合征。在某些实施例中，该疾病是卡尼复合征。在某些实施例中，该疾病是先天性肾上腺皮质增生症。在某些实施例中，该疾病是性早熟。

在某些实施例中，该疾病是激素敏感性癌症。在某些实施例中，该疾病是前列腺癌和其他雄激素敏感性癌症。在某些实施例中，该疾病是乳腺癌、卵巢癌或另一种对雌激素或孕酮敏感的癌症。

在某些实施例中，该疾病是易感于通过左旋酮康唑或其药学上可接受的盐治疗的障碍。

在某些实施例中，该滴定方案包含增加滴定左旋酮康唑或其药学上可接受的盐直至满足以下条件的一种或多种：(1)该受试者有足够的响应；(2)达到最高标签规定的剂量；或(3)发生了剂量限制事件。

在某些实施例中，该滴定方案包含对于第一时间段(例如约一周)，施用第一剂量的左旋酮康唑或其药学上可接受的盐；将剂量增加到等于增量值的量；并且确定该受试者是否耐受该增加的剂量；其中只要该受试者耐受该增加的剂量就重复该循环，其中在每个循环重复的该增量值是相同的或不同的；并且其中如果该受试者不耐受该增加的剂量，则对于该患者的剂量等于进一步增加的剂量和最后的循环重复的该增量值之间的差值。在某些实施例中，左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的初始剂量是150mg每天两次。在某些实施例中，增量值是150mg。

在某些实施例中，最高协议规定的剂量是1200mg/天。在某些实施例中，该受试者可以接收150mg每天两次与600mg每天两次之间的剂量。在某些实施例中，剂量是150mg每天一次。在某些实施例中，该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量是每天150mg与1200mg之间。在某些实施例中，该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量是150mg每天一次。在某些实施例中，该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量是150mg每天两次。在某些实施例中，该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量是300mg每天两次。在某些实施例中，该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量是450mg每天两次。在某些实施例中，该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的治疗有效量是600mg每天两次。

在某些实施例中，滴定方案包含剂量的初始减少。在某些实施例中，该左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的初始剂量是150mg每天两次，并且该减少的剂量是150mg每天。在某些实施例中，在该初始剂量的减少之后，如果该受试者耐受该减少的剂量，则经由如本文所描述的滴定方案增加剂量。在某些实施例中，施用维持在150mg每天。

在某些实施例中，滴定方案包含左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的增加滴定直至该受试者有足够的响应。在某些实施例中，足够的响应包含尿游离皮质醇(UFC)(例如，24-小时UFC、4-小时UFC、12-小时UFC、或其他这样的UFC测定)或深夜唾液皮质醇(LNSC)或多重采样血清皮质醇(MSSC)的标准化。在某些实施例中，UFC、LNSC或MSSC标准化包含在平均UFC中至少50％的下降。在某些实施例中，足够的响应是从基线皮质醇水平下降少于50％。在某些实施例中，持续增加滴定左旋酮康唑直至选自UFC、LNSC和MSSC的皮质醇测定中的至少两种在基线皮质醇水平之下，例如从基线皮质醇水平下降至少50％。在某些实施例中，当UFC、LNSC和MSSC被标准化或在基线皮质醇水平之下时，停止增加滴定左旋酮康唑。在某些实施例中，足够的响应包含皮质醇增多症的改善，例如经由毛发皮质醇或多重采样汗液皮质醇测定的皮质醇增多症。

在某些实施例中，滴定方案进一步包含维持期，其中以固定的剂量向受试者施用治疗有效量的左旋酮康唑。

在某些实施例中，滴定方案包含增加滴定左旋酮康唑或其药学上可接受的盐直至受试者经历剂量限制事件。在某些实施例中，在受试者经历剂量限制事件之后，该方法进一步包括减少左旋酮康唑或其药学上可接受的盐的剂量。在某些实施例中，在受试者经历剂量限制事件之后，该方法进一步包括暂时中断施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐，直至该剂量限制事件反转，然后以相同或减少的剂量恢复施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，不恢复施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，剂量限制事件是由于暴露于MATE1底物或OCT2底物增加。在某些实施例中，该方法进一步包括告知受试者或医疗护理工作者共同施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐、和MATE1底物或OCT2底物可能导致暴露于MATE1底物或OCT2底物增加。在某些实施例中，该方法进一步包括告知受试者或医疗护理工作者共同施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐、和MATE1底物或OCT2底物可能导致一种或多种与施用MATE1底物或OCT2底物有关的暴露相关的不良反应。在某些实施例中，该方法进一步包括监测MATE1底物或OCT2底物的血清浓度。在某些实施例中，该方法进一步包括监测受试者一种或多种与施用MATE1底物或OCT2底物有关的暴露相关的不良反应。

在某些实施例中，剂量限制事件是由于暴露于二甲双胍增加。在某些实施例中，该方法进一步包括告知受试者或医疗护理工作者共同施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐、和二甲双胍或其药学上可接受的盐，可能导致暴露于二甲双胍或其药学上可接受的盐增加。在某些实施例中，该方法进一步包括告知受试者或医疗护理工作者共同施用左旋酮康唑或其药学上可接受的盐、和二甲双胍或其药学上可接受的盐，可能导致一种或多种与二甲双胍施用有关的暴露相关的不良反应。在某些实施例中，该方法进一步包括监测二甲双胍或其药学上可接受的盐的血清浓度。在某些实施例中，该方法进一步包括监测受试者一种或多种与二甲双胍施用有关的暴露相关的不良反应。这些不良反应可以是轻度或中度的严重度。在某些实施例中，该方法进一步包括一种或多种暴露相关的不良反应，该不良反应选自腹泻、恶心/呕吐、肠胃气胀、乏力、消化不良、腹部不适、乳酸酸中毒和头痛。

在某些实施例中，剂量限制事件是QTc延长事件。在某些实施例中，该QTc延长事件包含至少一个QTc值，表示从基线增加大于60msec。在某些实施例中，QTc延长事件包含至少一个确认的大于470msec的QTc间隔，或在某些实施例中，至少一个确认的大于500msec的QTc间隔。在某些实施例中，QTc延长事件包含对于男性超过470msec和对于女性超过480msec的绝对QTc间隔。在某些实施例中，QTc延长事件包含在基线之上超过60msec的绝对QTc间隔。

在某些实施例中，该方法进一步包括监测QTc间隔上的效果。

在某些实施例中，剂量限制事件是升高的肝功能测试(LFT)。在某些实施例中，该LFT包含分析血清中的一种或多种以下分析物的测试：丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、谷氨酸脱氢酶(GLDH)、乳酸脱氢酶(LDH)和/或胆红素(未结合胆红素、结合胆红素或总胆红素)。在某些实施例中，升高的LFT是参考范围的正常上限的至少1.5倍。在某些实施例中，升高的LFT是参考范围的正常上限的至少2倍。在某些实施例中，升高进一步包含ALT或AST中参考范围正常上限大于1倍的升高。为了达到这个效果，对于给定的分析物的正常范围可以基于测试方法学变化并且随不同实验室变化。在某些实施例中，该方法进一步包括监测肝功能。

在某些实施例中，剂量限制事件是风险增加的B型乳酸酸中毒。在某些实施例中，剂量限制事件是血液pH小于7.35和乳酸盐浓度大于5mmol/L。在一些实施例中，受试者也有降低的血清碳酸氢盐浓度(例如，小于22mmol/L)和/或大于12meQ/L的阴离子隙。

在某些实施例中，剂量限制事件是异常的肾功能。在某些实施例中，该方法进一步包括监测eGFR。在某些实施例中，异常的肾功能包含小于30mL/min/1.73m²的估计的肾小球滤过率(eGFR)。在某些实施例中，异常的肾功能包含30-45mL/min/1.73m²的eGFR。在某些实施例中，如果eGFR下降至35mL/min/1.73m²以下，该方法进一步包括中断施用二甲双胍。

在某些实施例中，剂量限制事件是降低的空腹血糖水平。在某些实施例中，剂量限制事件是进一步低血糖症的风险。

在某些实施例中，剂量限制事件是阴离子间隙酸中毒。在某些实施例中，剂量限制事件是继发于低维生素B-12的巨红细胞性贫血。

在某些实施例中，MATE1底物选自以下示出的底物(或其药学上可接受的盐)：

在某些实施例中，MATE1底物选自西咪替丁、abemacicilib、左氧氟沙星、环丙沙星、托扑替康、二甲双胍、头孢氨苄、阿昔洛韦、头孢拉定、硫酸雌酮、更昔洛韦、胍、普鲁卡因胺、及其组合，或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，MATE1底物是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，OCT2底物选自以下示出的底物(或其药学上可接受的盐)：

在某些实施例中，OCT2底物选自金刚烷胺、阿米洛利、西咪替丁、多巴胺、法莫替丁、美金刚、二甲双胍、吲哚洛尔、普鲁卡因胺、雷尼替丁、伐仑克林、和奥沙利铂、或其药学上可接受的盐。在某些实施例中，OCT2底物是二甲双胍或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，减少了MATE1底物或OCT2底物的剂量。在某些实施例中，MATE1底物或OCT2底物的剂量减少了至少5％，例如减少了至少10％、减少了至少20％、减少了至少25％、减少了至少30％、减少了至少40％、减少了至少50％、减少了至少60％、减少了至少70％、减少了至少75％、减少了至少80％、或减少了至少90％。在某些实施例中，降低了MATE1底物或OCT2底物的施用频率。例如，当没有减少剂量时，施用频率可能从每天两次(BID)延长至每天一次(QD)、或至每隔一天(QOD)等等。

在某些实施例中，减少了二甲双胍或其药学上可接受的盐的剂量。在某些实施例中，二甲双胍或其药学上可接受的盐的剂量减少了至少5％，例如减少了至少10％、减少了至少20％、减少了至少25％、减少了至少30％、减少了至少40％、减少了至少50％、减少了至少60％、减少了至少70％、减少了至少75％、减少了至少80％、或减少了至少90％。在某些实施例中，降低了二甲双胍或其药学上可接受的盐施用频率。例如，当没有减少剂量时，施用频率可能从每天两次(BID)延长至每天一次(QD)、或至每隔一天(QOD)等等。

虽然所披露的化合物可以作为原始化学物质施用，但是它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包含本文披露的某些化合物中的一种或多种，或者其一种或多种药学上可接受的盐，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。这种或这些载体必须在与配制品的其他成分相容且对于其接受者无害的意义上是“可接受的”。适当的配制品取决于所选择的施用途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂均可以在适合时并且如本领域已知的那样使用。本文披露的药物组合物可以用本领域已知的任何方式制造，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。

配制品包括适于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、颊、舌下和眼内)施用的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过配药学领域熟知的任何方法来制备。典型地，这些方法包括使本文披露的化合物或其药学上可接受的盐(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。通常，配制品通过以下方式制备：均匀且密切地使活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，并且然后如果需要的话，使产物成形为所希望的配制品。

可以口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的密封的软胶囊。可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制造片剂。可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制片，这些活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且可以被配制来提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。所有用于口服施用的配制品应以适合于这种施用的剂量使用。推入配合式胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂配混的活性成分。在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮在合适的液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。糖衣丸的芯具有合适的包衣。为此目的，可以使用浓缩的糖溶液，这些溶液可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。

在一些实施例中，该剂型适合口服，并且含有一种或多种药用赋形剂。在一些实施例中，单位剂型是立即释放片剂，包含150mg左旋酮康唑以及微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、胶体二氧化硅、和硬脂酸镁。在一些实施例中，片剂是薄膜包衣的。

化合物可以经口或经由注射以每天0.1至500 20mg/kg的剂量施用。成人的剂量范围通常为从150mg至1.2g/天。以离散单位提供的片剂或其他呈现形式可以方便地含有一定量的一种或多种化合物，其以这种剂量或多个这种剂量有效，例如，含有150mg至1200mg的单位。

在以下实例中提供了本披露内容的实施例的实例。以下实例仅以说明的方式呈现，并且帮助本领域普通技术人员使用本披露内容。这些实例并不旨在以任何方式另外限制本披露内容的范围。

实例

实例1-用MATE1和OCT2底物进行药物-药物相互作用研究

设计了研究以评估左旋酮康唑作为MATE1或OCT2的抑制剂。作为转运蛋白的底物或抑制剂的化合物可能是药物相互作用中的受害者或犯罪者。如在FDA和EMA用于药物相互作用研究的草稿指导文件(FDA2017、EMA 2013)中描述的进行试验。探针底物是[¹⁴C]-二甲双胍。

在测试品上进行了短期稳定性测试。在每个培养基中制备低和高测试品浓度(例如，0.03和50μM)的给药溶液，并且在选定的容器类型中在室温和37±2℃下储存6小时。在适用的存储持续时间后，再次制备在相同测试品浓度中的溶液并且用以前储存的样品分析以确定稳定性。对于给药溶液，如果新鲜与储存的样品之间的平均响应(例如，面积比)差值在±15％之内，则溶液是稳定的。

通过测量从细胞中释放的乳酸脱氢酶(LDH)分别地评估了测试品对研究中的各种细胞系统的毒性。没有暴露于细胞的培养基将作为背景对照。从暴露于无测试品溶剂对照培养基(含有唯一阳性对照底物和抑制剂溶剂，0.2％v/v DMSO)(阴性对照)、1％Triton X-100(阳性对照)、溶剂对照(0μM样品，含有0.2％v/v DMSO和测试品溶剂)和选定浓度的测试品的细胞中收集培养基。与阳性对照的毒性相比，用该测试品观察的毒性是≤25％。

在DMSO中制备放射标记的转运蛋白底物的储备溶液(例如，10mM)。[¹⁴C]-二甲双胍(1mM)被作为固体提供并且在Hank’s平衡盐溶液(HBSS)中制备。在DMSO中制备对照抑制剂(例如，10mM)。在0.1％v/v DMSO中，将用于溶剂对照的底物和对照抑制剂或DMSO掺入培养基。在适当的溶剂中，将测试品掺入培养基中并且调整该溶剂浓度以致该溶剂在所有的孵育中是相同的。

评估了测试品的非特异性结合以选定无细胞存在的孵育容器。该测试品分别地在低和高浓度与适用的培养基混合，并且在24孔细胞培养板中无细胞存在下孵育。在孵育期结束时，收集等分试样的混合物并且通过LC-MS/MS分析并且与给药溶液(100％溶液)进行比较。包括标准曲线。从面积比确定回收。

在试验前，从培养箱中取出细胞培养板(运载蛋白表达和对照细胞)，移除细胞培养基并且向该板中添加培养基(1mL)，以清洗该细胞培养基中的细胞。用含有左旋酮康唑、阳性对照抑制剂或溶剂对照(0.3mL)的培养基代替培养基，并且预孵育该板。在预孵育之后，用含有左旋酮康唑、阳性对照抑制剂或溶剂对照和探针底物的培养基代替培养基。将样品孵育指定的时间。在孵育后，移除培养基，并且将细胞用1mL冰冷的含有0.2％w/v牛特异性抗原(BSA)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)清洗一次，然后用冰冷的PBS清洗两次。移除PBS，并且添加0.5mL的氢氧化钠(0.1M)并且上下移液以溶解和悬浮细胞。将等分试样的培养基添加至96孔板中，用闪烁液稀释并且在MicroBeta闪烁计数器上进行分析。通过辛可宁酸分析确定在每个孵育内的蛋白质的量。

在存在和不存在已知的抑制剂下，相关的探针底物在转运蛋白表达细胞和对照细胞中的摄取是阳性对照。通过从转运蛋白表达细胞中的摄取减去对照细胞中的摄取确定该探针底物或该测试品的转运蛋白的特定摄取。IC₅₀值由当抑制超过50％时从活性下降(例如，对照的百分数)确定，并且通过非线性回归用4参数IC₅₀等式计算。为了计算回收，在0分钟(给药溶液)和最后孵育时间从培养基取样品并且计算。

在试验中使用表达转运蛋白的人类胚肾293(HEK293)细胞(该细胞用含有用于MATE1、OCT2、和对照细胞(HEK293细胞转染唯一载体)的人类转运蛋白cDNA的载体转染)以评估左旋酮康唑作为MATE1或OCT2的抑制剂。

在加湿的培养室(37±1℃，95±5％相对湿度，和5±1％CO₂)，在细胞培养瓶中，将HEK293细胞在杜氏改良培养基(DMEM)中培养，该培养基补充有胎牛血清(FBS，8.9％v/v)、抗生素/抗霉菌剂(0.89％v/v)和L-谷氨酰胺(1.79mM)。每2至3天代替该基，并且当该细胞融合时进行传代。HEPES(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，圣路易斯)是用于表达OCT2的HEK293细胞的培养基。在用表达OCT2的HEK293细胞孵育中未观察到细胞损失。

在跨孔板(transwell plate)内的多孔膜上培养caco-2细胞并且允许形成紧密连接的融合的单细胞层。该单细胞层分离该跨孔板的顶上的和基底外侧的隔区。在加湿的培养室(37±1℃，95±5％相对湿度和5±1％CO₂)中，在Eagle’s基本必需培养基(EMEM)中培养caco-2细胞，该培养基补充有FBS(8.9％v/v)、非必需氨基酸(0.89％v/v)和青霉素-链霉素(各自地45U/mL和45μg/mL)。每2至3天代替该基，并且当该细胞融合时进行传代。

在跨孔板内的多孔膜上培养MDCKII细胞并且允许形成紧密连接的融合的单细胞层。该单细胞层分离该跨孔板的顶上的和基底外侧的隔区。在加湿的培养室(37±2℃，95±5％相对湿度，和5±1％CO₂)，在细胞培养瓶中，在DMEM中培养MDCKII细胞，该DMEM补充有FBS(10％v/v)和青霉素-链霉素(各自地45U/mL和45μg/mL)。每2至3天代替该基，并且当该细胞融合时进行传代。

下表示出用酮康唑和左旋酮康唑的抑制试验的结果。在适用的情况下，n是重复次数，NA是不适用的，并且SD是指标准差。除非另外说明，值是三重确定(triplicatedetermination)，四舍五入到三位有效数字，标准差四舍五入到相同的准确度。百分比四舍五入到小数点后一位，但≥100的百分比四舍五入到最接近的整数。

表1：使用[¹C]-二甲双胍(10μM)作为探针底物在HEK293细胞中的酮康唑OCT2抑制

表2：使用[¹C]-二甲双胍(10μM)作为探针底物在HEK293细胞中的左旋酮康唑OCT2抑制

表3：使用[¹C]-二甲双胍(10μM)作为探针底物在HEK293细胞中的酮康唑MATE1抑制

表4：使用[¹C]-二甲双胍(10μM)作为探针底物在HEK293细胞中的左旋酮康唑MATE1抑制

从上表可以看出，左旋酮康唑抑制具有0.218μM的IC₅₀的OCT2，这比外消旋酮康唑(IC₅₀＝1.52μM)更有效力。

实例2-左旋酮康唑和二甲双胍共同施用的I期研究

这是在32个健康男性和女性受试者(每个性别约16人)中进行的I期、开放标签、3-周期、固定顺序研究，该研究旨在评估左旋酮康唑对单个500mg剂量的二甲双胍的药物代谢动力学的影响。该研究的组成如下：高达21天的筛查期、仅二甲双胍治疗期(周期1、治疗A)、左旋酮康唑剂量逐步升级治疗期(周期2)以实现将用于周期3的剂量水平、以及二甲双胍和左旋酮康唑共同施用治疗期(周期3、治疗B)。在剂量施用之前和在剂量施用后持续48小时按一定时间间隔(给药后0-6小时、6-12小时、12-24小时、24-36小时、和36-48小时)也收集了尿以测量二甲双胍的回收。

在周期1，所有受试者接收单次口服量500mg二甲双胍。

周期2是剂量递增周期，旨在逐步增加左旋酮康唑剂量至用于周期3的每12小时服用(Q12H)600mg的左旋酮康唑剂量水平。周期2从该研究的第4天持续至第27天。受试者接收150mg、300mg、450mg、和600mg左旋酮康唑Q12H(在家时的粗略定时)作为4个连续的每周递增循环，在第4天以剂量水平1开始。对于剂量水平1，受试者接收150mg Q12H。对于剂量水平2和剂量水平3，受试者分别接收300mg和450mg左旋酮康唑Q12H。对于剂量水平4，受试者接收600mg左旋酮康唑Q12H。在周期3，受试者在共同施用左旋酮康唑和二甲双胍前单独接收6剂600mg左旋酮康唑。

周期3是药物-药物相互作用评估期，在评估期内，在第28天早上，左旋酮康唑600mg与一次口服量500mg二甲双胍共同施用。受试者接收5次重复的口服剂量的600mg左旋酮康唑Q12H，总每日剂量1200mg。周期3从该研究的第28天持续至第31天。在剂量施用之前和在剂量施用后持续48小时按一定时间间隔(给药后0-6小时、6-12小时、12-24小时、24-36小时、和36-48小时)再一次收集了尿以测量二甲双胍的回收。

在表5中描述了初步的二甲双胍药物代谢动力学参数。在周期3中Cmax和AUC有增加，以及Cl/F有减少。

表5.

将周期3中二甲双胍和左旋酮康唑共同施用与周期1中二甲双胍单独施用的进行比较。表6示出了左旋酮康唑对二甲双胍的药物代谢动力学的效果的概述。施用左旋酮康唑将全身暴露于二甲双胍增加了约2倍。

表6.

将周期3中二甲双胍与左旋酮康唑共同施用的尿药物代谢动力学参数与周期1中二甲双胍单独施用的进行比较，表7示出了结果。

表7.

血浆数据和来自血浆的额外的药物代谢动力学参数经由减少的二甲双胍的全身清除率的机制来支持左旋酮康唑与二甲双胍之间药物相互作用。额外的尿数据支持左旋酮康唑减少二甲双胍的尿清除率的效果。如果不完全在尿液中排泄出，二甲双胍不被代谢并且以原形排泄出。

这些以前未描述的作用(左旋酮康唑体外抑制OCT2、以及药物共同施用对二甲双胍肾脏的和全身的清除率以及尿排泄上的新颖的作用、和由清除率的抑制导致的在二甲双胍AUC/Cmax内增加的幅值)是不可预测的且临床上重要的。

可以将上述各种实施例组合以提供另外的实施例。本说明书中提及的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请出版物、美国专利申请、国外专利、国外专利申请和非专利出版物均通过援引以其全文并入本文。如果需要采用各种专利、申请和出版物的概念来提供又另外的实施例，则可以修改这些实施例的各方面。

可以根据以上详细描述对实施例进行这些和其他改变。通常，在以下权利要求中，所使用的术语不应被解释为将权利要求限制为说明书和权利要求书中披露的具体实施例而应被解释为包括所有可能的实施例连同这些权利要求有权要求的等效物的全部范围。因此，这些权利要求不受本披露内容的限制。