阅读说明：本技术 一种制备（s）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法 (Semi-continuous method for preparing (S) -acetoxy propionyl chloride ) 是由 高梦 张秋华 陈熠 罗良豪 周中平 于 2021-08-05 设计创作，主要内容包括：一种制备(S)-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法,该方法包括以下步骤：(1)向反应瓶中加入L-乳酸溶液,在氮气保护下,分批次加入碱,加完后搅拌,得到乳酸钠溶液；(2)将乳酸钠溶液进行降温至10～(o)C以下,开始滴加酯化剂,滴完后自然升至室温,之后逐渐升温,之后再保温反应得到酯化物混合液；(3)向酯化物混合液中滴入氯化剂,滴完后保温反应得到(S)-乙酰氧基丙酰氯。该方法具有操作简便,工艺稳定,成本低,产物收率高,三废易处理,环境污染小,适合工业化大规模生产的特点。(A semi-continuous process for the preparation of (S) -acetoxypropionyl chloride, the process comprising the steps of: (1) adding an L-lactic acid solution into a reaction bottle, adding alkali in batches under the protection of nitrogen, and stirring to obtain a sodium lactate solution; (2) cooling the sodium lactate solution to 10 deg.C o C, starting to drip an esterifying agent, naturally raising the temperature to room temperature after dripping, gradually raising the temperature, and then carrying out heat preservation reaction to obtain an esterified product mixed solution; (3) dripping a chlorinating agent into the esterified product mixed solution, and carrying out heat preservation reaction after dripping to obtain the (S) -acetoxy propionyl chloride. The method has the operationsSimple and convenient preparation, stable process, low cost, high product yield, easy treatment of three wastes and little environmental pollution, and is suitable for industrialized large-scale production.)

一种制备（S）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法

技术领域

本发明涉及一种制备（S）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法。

背景技术

碘帕醇是一种非离子型水溶性的造影剂，属影像诊断用药，对血管壁基神经毒性低，局部及全身耐受性好，渗透压低，粘度低，适用于脊髓造影和有造影剂反应高危因素的病人使用。

在治疗中，碘帕醇通过静脉注射给药，具有下面的结构式：

关于中间体（S）-乙酰氧基丙酰氯的合成方法，已有多个报道，例如US20150329464A1报道了如下合成方法：

该方法产生大量的废酸醋酸，以及氯化反应中产生高毒性与环保危害性的二氧化硫气体，不利于推广生产。

WO201292880的报道路线如下：

该方法以氨基酸为原料经重氮化和酯化再经过氯化得到产物中间体，该法酯化步骤收率低（35%），而且重氮化反应危险性高，不利于推广生产。

发明内容

本发明其目的就在于提供一种制备（S）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，以解决上述背景技术中的问题，该方法操作简便，工艺稳定，原料廉价易得，产物收率高，三废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产。

为实现上述目的而采取的技术方案是，一种制备（S）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，该方法包括以下步骤：（1）向反应瓶中加入L-乳酸溶液，在氮气保护下，分批次加入碱，加完后搅拌反应得到乳酸钠溶液；（2）将乳酸钠溶液进行降温至10^oC以下，开始滴加酯化剂，滴完后自然升至室温，之后逐渐升温，之后保温反应得到酯化物混合液；（3）向酯化物混合液中滴入氯化剂，滴完后保温反应得到（S）-乙酰氧基丙酰氯。

进一步，所述步骤（1）中L-乳酸溶液的质量分数为80%以上。

进一步，所述步骤（1）中的碱为K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KOH或者NaOH。

进一步，所述步骤（1）中反应得到乳酸钠溶液的温度为20 ^oC-100^oC，优选40 ^oC-60^oC。

进一步，所述步骤（2）以连续的方式进行。

进一步，所述步骤（2）中的酯化剂为醋酸酐或者乙酰氯。

进一步，所述步骤（2）采用连续管道反应器进行，反应温度为20 ^oC-120^oC，优选为50 ^oC-90^oC；，停留时间为10min-1h，优选为0.5h。

进一步，所述步骤（3）中氯化剂为POCl3、PCl5、草酰氯以及它们之间的组合。

进一步，所述步骤（3）中的反应温度为30 ^oC-100^oC，优选为55 ^oC-60 ^oC。

有益效果

与现有技术相比本发明具有以下优点。

本发明为适应工业生产需求，对合成条件进行优化，对反应器进行合理选择，对试剂进行合理选择，避免了收率低，操作工序复杂并产生高污染的二氧化硫等不良问题，更有利于实现工业化。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合实例对本发明进一步详细说明。

一种制备（S）-乙酰氧基丙酰氯的半连续方法，该方法包括以下步骤：（1）向反应瓶中加入L-乳酸溶液，在氮气保护下，分批次加入碱，加完后搅拌反应得到乳酸钠溶液；（2）将乳酸钠溶液进行降温至10^oC以下，开始滴加酯化剂，滴完后自然升至室温，之后逐渐升温，之后保温反应得到酯化物混合液；（3）向酯化物混合液中滴入氯化剂，滴完后保温反应得到（S）-乙酰氧基丙酰氯。

所述步骤（1）中L-乳酸溶液的质量分数为80%以上。

所述步骤（1）中的碱为K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KOH或者NaOH。

所述步骤（1）中反应得到乳酸钠溶液的温度为20 ^oC-100^oC，优选40 ^oC-60^oC。

所述步骤（2）以连续的方式进行。

所述步骤（2）中的酯化剂为醋酸酐或者乙酰氯。

所述步骤（2）采用连续管道反应器进行，反应温度为20 ^oC-120^oC，优选为50 ^oC-90^oC；，停留时间为10min-1h，优选为0.5h。

所述步骤（3）中氯化剂为POCl3、PCl5、草酰氯以及它们之间的组合。

所述步骤（3）中的反应温度为30 ^oC-100^oC，优选为55 ^oC-60 ^oC。

所述本发明反应路线为：

实施例

（1）向反应瓶中加入90%的L-乳酸溶液（50g，0.5mol，1当量），在氮气保护下，分批次加入固体氢氧化钠（22g，0.55mol，1.1当量），加完后搅拌0.5h，即得乳酸钠水液。

按照实操作方法，对氢氧化钠的量、温度、时间的选择对该反应的影响进行了研究，结果如表1：

表1不同条件对收率的影响：

氢氧化钠的当量	反应温度	反应时间/h	收率
				1.01	30	3	未溶清
1.01	40	3	95%
				1.01	50	3	95%
1.01	60	3	95%
				1.01	70	3	95%
1.01	80	3	95%
				水量占比	反应温度	反应时间/h	溶解情况
10%	60	3	未溶清
				15%	60	6	溶清时间长
20%	60	3	溶清
				25%	60	3	溶清
反应时间/h	反应温度	水量	收率
				0.5	60	20%	85%
1	60	20%	95%
				1.5	60	20%	95%
2	60	20%	95%

（2）对（1）中的乳酸钠溶液进行降温至10^oC以下，开始滴加醋酸酐（150g，1.47mol，2.94当量），滴完后自然升至室温，慢慢升温至90^oC，并在该温度下保温0.5h得到式Ⅲ化合物，收率为90%（按照乳酸的投料计）。出料后经降膜与刮膜蒸发器除去大部分的醋酐与醋酸，得到酯化物的混合液。

按照操作方法，对进料比例、温度、停留时间对该反应的影响进行了研究，结果如表2：

表2不同的反应条件对反应的影响：

停留时间	反应温度	进料（乳酸：醋酐）	收率
				10min	80	1:3.1	65%
0.5h	80	1:3.1	92%
				1h	80	1:3.1	92%
1.5h	80	1:3.1	90%
				2h	80	1:3.1	90%
进料（乳酸：醋酐）	反应温度	停留时间/h	收率
				1:3.1	80	0.5	92%
1:3.3	80	0.5	92%
				1:3.5	80	0.5	91.8%
				反应温度	进料比	停留时间/h	收率
40	1:3.1	0.5	80%
				50	1:3.1	0.5	85%
60	1:3.1	0.5	87%
				70	1:3.1	0.5	90%
80	1:3.1	0.5	92%

将（2）的酯化物（0.5mol）混合液滴入溶有PCl₅（0.5mol）的POCl₃溶液中，保持温度在55~60^oC，并设尾气吸收装置，滴完后保温1.5小时，经降膜与刮膜蒸发器回收POCl₃，再经过降膜蒸发器与刮膜蒸发器得到式Ⅳ，收率为90%。

按照操作方法，对物料比例、反应温度、反应时间对该反应的影响进行了研究，结果如表3：

表3不同的反应条件对反应的影响：

本发明是以80%或者更高浓度的L-乳酸为原料制备（S）-乙酰氧基丙酰氯，是一种对于制备碘帕醇必须的中间化合物，并且必须工业化生产具有高品质，用于生产具有药典要求的碘帕醇，该方法使用了三氯氧磷为氯化剂，避免了使用二氯亚砜作为氯化剂所产生的重度污染物二氧化硫，工艺步骤短，收率高，物料廉价易得，三废少，更有利于工业化生产。