阅读说明：本技术 一种伊万卡塞中间体ii及其合成方法 (Yiwan kasai intermediate II and synthetic method thereof ) 是由 王智军 李贺峰 王帅军 刘攀 王云鹏 于 2021-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物化学合成领域,具体涉及一种伊万卡塞中间体II及其合成方法。所述合成方法包括：以4-氨基苯乙酸和醇类化合物为起始原料,滴加酯化剂,减压浓缩制得中间体I,然后将中间体I滴入L-苹果酸溶液中混合加热,减压浓缩再重结晶得到一种伊万卡塞中间体II,所述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的任一种,中间体II的结构简式如下。本发明的合成方法条件安全,原料价廉易得,得到的伊万卡塞中间体II质量好、收率高,适合工业化生产。(The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry synthesis, and in particular relates to an Yiwan kasai intermediate II and a synthesis method thereof. The synthesis method comprises the following steps: 4-aminophenylacetic acid and an alcohol compound are taken as initial raw materials, an esterifying agent is dripped into the initial raw materials, an intermediate I is prepared by decompression and concentration, then the intermediate I is dripped into an L-malic acid solution to be mixed and heated, and the intermediate I is subjected to decompression, concentration and recrystallization to obtain an Yiwanka intermediate II, wherein the alcohol compound is any one of methanol, ethanol, propanol and isopropanol, and the intermediate II has the following structural formula. The synthesis method provided by the invention has the advantages of safe conditions, cheap and easily available raw materials, good quality of the obtained avancin kasai intermediate II, high yield and suitability for industrial production.)

一种伊万卡塞中间体II及其合成方法

技术领域

本发明属于药物和药物中间体合成技术领域，具体涉及一种伊万卡塞中间体II及其合成方法。

背景技术

伊万卡塞，是一种芳基烷基胺化合物的新型CaR激动剂，化学名为(4-{(3S)-3-[(1R)-1-(萘-1-基)乙基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)乙酸〔4-{(3S)-3-[(1R)-1-(naphthalen-1-yl)ethylamino]pyrrolidin-1-yl}phenyl acetic acid〕，化学结构如下。

伊万卡塞用于治疗维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。其作用于甲状旁腺细胞表面的Ca受体，抑制PTH分泌，降低血液中PTH的浓度，进而缓解症状，此外，伊万卡塞还能调节PTH的生物合成和甲状旁腺细胞增殖，控制PTH的生成。与早期的拟钙剂盐酸西那卡塞相比，伊万卡塞显著减少消化道疾病。

目前，现有的合成伊万卡塞的方法很少。其中一条合成路线如下：

如Hiroshi Miyazaki等(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 28(2018)2055–2060)以3-吡咯烷醇为原料，经与萘乙胺缩合、拆分、取代、水解得到伊万卡塞。

此路线的优缺点：此路线可用于工艺化生产，但工艺中用到3-吡咯烷醇，价格昂贵。

因此，本发明采用醇类化合物、L-苹果酸和4-氨基苯乙酸为原料，提供了一种成本低、安全、环保、操作方便、收率高、质量好、适合工业化生产的伊万卡塞中间体的合成方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种成本低、安全、环保、操作方便、质量好、收率高、适合工业化生产的伊万卡塞中间体II的合成方法。本发明以4-氨基苯乙酸和甲醇、乙醇、丙醇以及异丙醇中的任一种为起始原料，滴加酯化剂，减压浓缩制得中间体I，然后将中间体I加入L-苹果酸溶液中，减压浓缩再重结晶得到中间体II。本发明伊万卡塞中间体II的制备方法的合成方法条件温和，原料价廉易得，得到的产品收率高，适合大量生产。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种伊万卡塞中间体II，其特征在于，结构简式为：

一种伊万卡塞中间体II的合成方法，具体包括如下步骤：

将L-苹果酸和有机溶剂A混合加热至70-200℃，加入中间体I和有机溶剂A在100-130℃下回流5-15h，浓缩、蒸干，然后加入有机溶剂B进行溶解、浓缩至无液体蒸出，得棕色粘稠液体，再加入有机溶剂B，加热溶解、磁力搅拌析晶、抽滤得浅黄色固体，最后加入有机溶剂B重结晶得到纯净的白色晶体中间体II(S)-2-(4-(3-羟基-2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)苯基)乙酸酯类化合物；

所述中间体I的结构简式为

其中R为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂和-CH₂CH₂CH₃中的任一种。

优选地，所述中间体I和所述L-苹果酸的摩尔比为1：(1.0-1.2)。

优选地，所述有机溶剂A为甲苯、二甲苯、四氢呋喃和乙腈中的任一种；所述有机溶剂B为甲醇、无水乙醇和乙腈中的任一种。

优选地，所述中间体I的制备步骤为：将4-氨基苯乙酸和醇类化合物在冰水浴中磁力搅拌至温度为0-8℃，然后缓慢滴加酯化剂，滴毕后在65℃-98℃下回流3-8h，减压浓缩至无液体蒸出，得浅黄色油状物，再加入正己烷，有固体产生，抽滤得灰色固体，在所述灰色固体中加入乙酸乙酯，磁力搅拌下依次滴加三乙胺和水，进行分液，水洗，最后减压浓缩得棕色液体中间体I；

所述醇类化合物为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的任一种。

优选地，所述4-氨基苯乙酸、所述醇类化合物以及所述酯化剂的摩尔比为1：(5-20)：(1-3)。

优选地，所述酯化剂为氯化亚砜、硫酸和盐酸中的任一种。

本发明制备中间体II以及伊万卡塞的整体反应流程如下：

其中R为-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂和-CH₂CH₂CH₃中的任一种。

经由上述的技术方案，与现有技术相比可知，本发明公开了一种伊万卡塞中间体的合成方法。具有以下技术效果：

1.原料价廉易得，制备方法安全，环保。

2.最终制备的伊万卡塞中间体收率较高，质量好，适合大规模生产。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他附图。

图1为本发明实施例中间体II的氢谱。

图2为本发明实施例中间体II的碳谱。

图3为本发明实施例中间体II的碳谱的放大图。

图4为本发明实施例中间体II的质谱。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例

(1)中间体I的制备

500mL三口瓶中加5.05g 4-氨基苯乙酸和25mL甲醇，冰水浴，磁力搅拌，5℃时开始缓慢滴加2.5mL氯化亚砜。滴毕后在65℃下回流6h，45℃下减压浓缩至无液体蒸出，得浅黄色油状物。加入50mL正己烷有固体产生，抽滤得灰色固体6.75g，将其转移至250mL三口瓶中，加入50mL乙酸乙酯，磁力搅拌下滴加5mL三乙胺后加入30mL水，分液，然后每次用30mL水洗，洗三次，减压浓缩得5.12g棕色液体，即中间体I4-氨基苯乙酸甲酯，收率92.57％。

(2)中间体II的制备

250mL三口瓶中加入3.10gL-苹果酸和40mL二甲苯，加热至80℃时加入3.46g中间体I和10mL二甲苯，回流12h后减压浓缩，蒸干后加入60mL乙腈，完全溶解后减压浓缩至无液体蒸出得棕色粘稠液体，加入20mL有机溶剂B，加热使其完全溶解，磁力搅拌析晶，抽滤得浅黄色固体，通过乙腈重结晶得到白色固体2.63g，即中间体II(S)-2-(4-(3-羟基-2,5-二氧杂吡咯烷-1-基)苯基)乙酸甲酯，收率50.01％。

本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。