具体实施方式

下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明。其中不同实施方式中类似元件采用了相关联的类似的元件标号。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他元件、材料、方法所替代。在某些情况下，本申请相关的一些操作并没有在说明书中显示或者描述，这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述所淹没，而对于本领域技术人员而言，详细描述这些相关操作并不是必要的，他们根据说明书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。

另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。

本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。而本申请所说“连接”、“联接，”如无特别说明，均包括直接和间接连接(联接)。

定义

本文中，如无特别说明，楔形实线表示该化学键在纸面以上，楔形虚线表示该化学键在纸面以下。

本文中，如无特别说明，Ts表示对甲苯璜酰基，化学式为p-CH₃-C₆H₄-SO₂-。

本文中，如无特别说明，Ph表示苯基。

本文中，如无特别说明，Bn表示苄基，即苯甲基。

本文中，如无特别说明，Ru表示钌元素，即金属钌。

本文中，如无特别说明，Rh表示铑元素，即金属铑。

本文中，如无特别说明，Ir表示铱元素，即金属铱。

本文中，如无特别说明，Me表示甲基。

本文中，如无特别说明，Et是指乙基。

本文中，如无特别说明，DCM是指二氯甲烷。

本文中，如无特别说明，THF是指四氢呋喃。

本文中，如无特别说明，dioxane是指1,4-二氧六环，别名二噁烷、二恶烷、二氧六环、 1,4-二恶烷等等，分子式为C₄H₈O₂，分子量为88.11。

本文中，如无特别说明，toluene是指甲苯。

本文中，如无特别说明，hexane是指己烷。

本文中，如无特别说明，iPrOH表示异丙醇。

本文中，如无特别说明，eq是指摩尔比。

本文中，如无特别说明，r.t.是指室温。

本文中，如无特别说明，“室温”是指23℃±2℃。

3,4-二取代琥珀酰亚胺的衍生物包括但不限于如下化合物：

鉴于手性3,4-二取代琥珀酰亚胺类化合物在有机合成中的重要应用，开发有效的具有高效立体选择性的3,4-二取代琥珀酰亚胺类化合物的合成路线是迫切需要的。

有鉴于此，在一些实施例中，本发明所要解决的技术问题在于提供一种手性3,4-二取代琥珀酰亚胺及其衍生物的制备方法，本发明提供的方法底物适应性广，且能够得到3,4-二取代琥珀酰亚胺化合物的顺反两种异构体。

根据第一方面，在一实施例中，本发明提供了一种手性3,4-二取代琥珀酰亚胺类化合物的制备方法，包括：

在金属催化剂的存在下，使用式(I)所示的化合物反应得到式(II)所示的化合物；

其中，R¹独立地为C6～C30的未取代芳基、C6～C30的取代芳基、C4～C20的未取代杂芳基、C4～C20的取代杂芳基、C1～C10的烷基或C3～C10的环烷基；R²独立地为C6～C30的未取代芳基、C6～C30的取代芳基、C1～C10的不含取代基的烷基或C1～C10的含取代基的烷基；或者R¹、R²与它们所在的碳共同形成环烷基或含环烷基的并环或稠环结构，星号(*)标记的碳原子表示手性碳原子，表明该化合物具有立体异构体。

与现有技术相比，在一些实施例中，本发明提供的手性3,4-二取代琥珀酰亚胺的制备方法，通过将式(I)结构的化合物在特定的金属催化剂作用下反应，得到式(II)结构的化合物，通过实验发现，该反应通过采用不对称转移氢化反应，不仅具有反应条件温和、收率高、产物的非对映选择性和对映选择性优异等优点，且反应体系中催化剂用量少，催化效率高。

在一实施例中，所述金属催化剂包括但不限于钌催化剂、铱催化剂、铑催化剂中的至少一种。

在一实施例中，所述金属催化剂优选为(R,R)-cat.1、(S,S)-cat.2、(S,S)-cat.3、(R,R) -cat.4、R,R)-cat.5、(R,R)-cat.6、(S,S)-cat.6中的至少一种：

在一实施例中，所述金属催化剂优选为(R,R)-cat.6、(S,S)-cat.6中的至少一种。

在一实施例中，所述反应是在溶剂中进行。

在一实施例中，所述溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、甲苯中的至少一种。

在一实施例中，所述溶剂优选为乙酸乙酯。

在一实施例中，式(I)所示的化合物与溶剂的用量比为1mmol：(10～20)mL。

在一实施例中，所述反应的原料还包含氢供体。

在一实施例中，所述氢供体优选为甲酸、甲酸钠、异丙醇中的至少一种，更优选为甲酸。

在一实施例中，式(I)所示的化合物与氢供体的摩尔比优选为1：(2～5)。

在一实施例中，当所述反应的氢供体为甲酸时，所述反应中加入含氢供体的共沸物，所述含氢供体的共沸物为甲酸、三乙胺的混合液，即本发明的反应的氢供体，可以预先混合制备成共沸物，进而避免了酸碱反应放热进而影响产物的选择性；反应中的氢供体共沸物，如甲酸和三乙胺的共沸物中，甲酸与三乙胺的摩尔比优选为(2～200)：(0～2)，更优选为(5～2 00)：(1～2)，更优选为5:1、5:2或100:1。

在一实施例中，所述甲酸与三乙胺的摩尔比为(5～10):(1～2)时，得到的产物中反式异构体相对于顺式异构体过量，即得到的产物主要为反式异构体。

在一实施例中，所述含氢供体的共沸物中甲酸与三乙胺的摩尔比为(100～200)：(0～1) 时，或者不加入三乙胺，仅加入氢供体甲酸时，得到的产物中顺式异构体相对于反式异构体过量，即得到的产物主要为顺式异构体。

在一实施例中，式(I)所示的化合物与氢供体或含氢供体的共沸物的用量比为0.1mmo l：(20～40)μL，包括但不限于0.1mmol：20μL、0.1mmol：30μL、0.1mmol：40μL等等。

在一实施例中，所述反应在优选为15～80℃的温度环境下进行，包括但不限于15℃、20 ℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃等等，更优选为25℃。

在一实施例中，所述反应优选在无氧环境下进行。

在一实施例中，所述无氧环境是通过向反应环境中充入惰性气体和/或不活泼气体而得到。

在一实施例中，所述惰性气体和/或不活泼气体包括但不限于氮气、氦气(He)、氖气(N e)、氩气(Ar)、氪气(Kr)、氙气(Xe)中的至少一种。

在一实施例中，所述无氧环境可以是氩气氛围的手套箱。

在一实施例中，式(I)所示的化合物与所述金属催化剂的摩尔比优选为1：(0.0005～0.0 5)，更优选为1：(0.01～0.05)，更优选为1:(0.01～0.02)，还可以为1：(0.02～0.05)。

在一实施例中，所述反应完毕后，对于反应液采用淬灭溶液淬灭反应，所述淬灭溶液为碳酸氢钠溶液或纯水；所述衍生化反应完成后，采用淬灭溶液淬灭反应，所述淬灭溶液为饱和食盐水溶液或NaOH(1M)水溶液；淬灭溶液的用量优选按照每克式(I)所示化合物需要 5mL～50mL的量使用淬灭溶液；或者按照每克式(II)所示化合物需要10mL～30mL 的量使用淬灭溶液。

在一优选的实施例中，式(I)所示的化合物中，所述R¹独立地选自苯基、烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、萘基、蒽基、菲基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、环己基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吲哚基或烷基取代的吲哚基；所述R²独立地选自苯基、烷基取代的苯基、卤素取代的苯基、烷氧基取代的苯基、萘基、蒽基、苄基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

在一实施例中，所述R¹、R²与它们所在的碳共同形成C5～C8的环烷基，更优选为环戊基、环己基或环庚基。

在一实施例中，所述R¹、R²与它们所在的碳共同形成含C5～C8的环烷基的并环或稠环结构，其中，所述并环选自：双环烷基并环、环烷基并苯环，所述稠环为环烷基与萘环、蒽环、菲环或芴环稠合而成。

在一实施例中，式(I)所示的化合物包括但不限于如下化合物中的至少一种：

根据第二方面，在一实施例中，提供第一方面所述制备方法制得的化合物。

根据第三方面，在一实施例中，本发明提供一种式(III)所示的化合物的制备方法，包括：

将式(II)所示的化合物通过取代反应加上保护基团，然后通过还原反应得到式(III) 所示的化合物；

其中，R¹独立地选自C6～C30的未取代芳基、C6～C30的取代芳基、C4～C20的未取代杂芳基、C4～C20的取代杂芳基、C1～C10的烷基或C3～C10的环烷基；R²独立地选自C6～C30 的未取代芳基、C6～C30的取代芳基、C1～C10的不含取代基的烷基或C1～C10的含取代基的烷基；或者R¹、R²与它们所在的碳共同形成苯并环烷基。

在一实施例中，所述保护基团包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、苯甲酰基、苄基、甲氧基甲基醚、β-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基三苯甲基(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、二甲氧基三苯甲基(双–(4-甲氧基苯基)苯基甲基)、对甲氧基苄基醚、甲硫基甲基醚、新戊酰基、三苯甲基(三苯基甲基)、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、TBDPS醚等等中的至少一种。

在一优选的实施例中，所述保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。

在一实施例中，式(II)所示的化合物是由第一方面所述的制备方法制得。

在一实施例中，所述取代反应、还原反应是在保护试剂的存在下进行。即反应原料与保护试剂接触。

在一实施例中，所述保护试剂优选为硅试剂，更优选为叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯。

在一实施例中，式(II)所示的化合物与保护试剂的摩尔比为1:(1.5～3)，更优选为1： 2。

在一实施例中，所述取代反应是在优选为0～25℃的温度环境下进行，包括但不限于0℃、 5℃、10℃、15℃、20℃、25℃等等，更优选为0℃。

在一实施例中，所述还原反应是在还原剂存在的条件下进行。

在一实施例中，式(II)所示的化合物与所述水解试剂还原剂的摩尔比为1:(3～10)，包括但不限于1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10等等，优选为1:5。

在一实施例中，所述还原剂包括但不限于NaBH₄。

在一实施例中，所述还原反应的体系中还含有路易斯酸。路易斯酸是一种酸催化剂，可促进还原反应的进行。

在一实施例中，所述路易斯酸包括但不限于三氯化铝(AlCl₃)、三氟化硼、三氧化硫、溴化铁中的至少一种。

在一实施例中，所述还原反应是在优选为0～25℃的温度环境下进行，更优选为15℃。

在一实施例中，所述取代反应、还原反应均优选在无氧环境下进行。

在一实施例中，所述无氧环境是通过向反应环境中充入惰性气体和/或不活泼气体而得到。

在一实施例中，所述惰性气体和/或不活泼气体包括但不限于氦气(He)、氖气(Ne)、氩气(Ar)、氪气(Kr)、氙气(Xe)、氮气中的至少一种。

根据第四方面，在一实施例中，提供第三方面所述方法制得的化合物。

在一实施例中，本发明提供的手性3,4-二取代琥珀酰亚胺及其衍生物的制备方法，通过将式(I)所示的化合物在特定的金属催化剂作用下反应，得到式(II)所示的化合物，该反应通过采用不对称转移氢化反应，不仅具有反应条件温和、收率高、产物的非对映选择性和对映选择性优异等优点，且反应体系中催化剂用量少，催化效率高。而且得到的式(II)化合物还可以进一步制备成式(III)结构的药物中间体，可见，该制备方法的发现具有重要意义。

下面将结合本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

在手套箱氩气氛围下，在10mL的史莱克瓶中分别加入金属催化剂cat.6(0.002mmol)、式I所示的化合物(0.1mmol)和甲酸/三乙胺(甲酸与三乙胺的摩尔比为5:2)共沸物(20μ L)、乙酸乙酯(1mL)，该体系在室温搅拌直至TLC(薄层色谱法，后续实施例的检测方法与本实施例相同)检测反应的原料(式I所示化合物)消失。反应完成后，体系内加入H₂O淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取两次，将得到的有机相干燥后浓缩，快速柱层析可以得到式II 所示化合物的纯品。使用HNMR(核磁共振氢谱)确定产物的纯度和收率，使用HPLC(高效液相色谱法，英文全称为High Performance Liquid Chromatography)检测反应的对映选择性和非对映选择性(粗产品检测)。

本实施例的合成方法具体如下：

在手套箱氩气氛围下，在四个10mL的史莱克瓶中分别加入不同金属催化剂cat.1～cat.6

(0.002mmol)、式1a所示的化合物(0.1mmol)和甲酸/三乙胺(甲酸与三乙胺的摩尔比为5: 2)共沸物(20μL)和MeOH(1mL)，该体系在室温搅拌12h，检测反应情况，所得结果如表1所示。

表1：不同催化剂对产物立体选择性的影响

表1中，转化率是指反应物1a转化的百分率，后续实施例中转化率的定义同理。后续实施例中与本实施例相同的符号所表示的含义相同。

从表1可以看出，催化剂(S,S)-cat.6在同等条件下的反应选择性最优。

实施例2

在手套箱氩气氛围下，在10mL的史莱克瓶中加入金属催化剂cat.6(0.002mmol)、式1 a所示的化合物(0.1mmol)和甲酸/三乙胺(甲酸与三乙胺的摩尔比为5:2)共沸物(20μL) 和有机溶剂(1mL)，在室温搅拌12h，并检测反应情况。

按照上述制备方法，仅改变有机溶剂的种类，进行反应，并检测反应情况。

所得结果如表2所示。

表2：不同有机溶剂对产物立体选择性的影响

从表2可以看出，在催化剂(S,S)-cat.6作用下，反应溶剂效应明显，乙酸乙酯(EtOA c)为最优选的反应溶剂。

化合物2a的表征：

97％yield,99％ee,98:2dr；[α]²⁰ _D＝-88.8(c 0.5,CHCl₃)；HPLC(Chiralpak IEcolu mn,hexane/isopropanol＝80/20；flow rate＝1.0mL/min；UV detection at 210nm；t₁＝8. 9min,t₂＝9.9min,t₃＝10.6min,t₄＝13.4min(major).¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.25(m,8H),7.23–7.12(m,2H),4.69(q,J＝14.1Hz,2H),4.61–4.52 (m,1H),3.98(s,1H),3.91(d,J＝6.0Hz,1H).¹³C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ1 76.6,174.1,135.2,134.6,129.0,128.7,128.2,128.1,128.0,74.7,54.7,42.7.HRMS(ESI- TOF)m/z:[M-H]^-Calcd for C₁₇H₁₄NO₃ ^-＝280.0979；Found 280.0978.

实施例3

在手套箱氩气氛围下，于10mL的史莱克瓶中加入金属催化剂cat.6(0.002mmol)、式 1a所示的化合物(0.1mmol)、甲酸/三乙胺共沸物和有机溶剂(1mL)，在室温搅拌反应12h，并检测反应情况。

按照上述制备方法，在加入量不变的情况下，将甲酸/三乙胺(甲酸与三乙胺的摩尔比为5:2)共沸物(20μL)换成甲酸/三乙胺(甲酸与三乙胺的摩尔比分别为5:1，10:1，100:1，2 00:1，2:0)、甲酸钠或异丙醇，或将有机溶剂变换，进行反应，并检测反应情况，所得结果如表3所示。

表3：不同氢供体对产物立体选择性的影响

从表3可以看出，与表2相比较，将反应中的碱(三乙胺)的量减少，甚至在只有催化量的碱或者没有碱的情况下，产物的构型反转，主产物为3a。

化合物3a的表征：

95％yield,96％ee,99:1 dr；[α]²⁰ _D＝-73.0(c 0.5,CHCl₃)；HPLC(Chiralpak IEcolu mn,hexane/isopropanol＝80/20；flow rate＝1.0 mL/min；UV detection at 210nm；t₁＝8. 9min,t₂＝9.9min(major),t₃＝10.6min,t₄＝13.4min.¹H NMR(400MHz,Chlorofor m-d)δ7.41–7.29(m,2H),7.29–7.21(m,3H),7.21–7.13(m,3H),6.99–6.82(m,2H),4.66(s,2H),4.65–4.60(m,1H),4.11(d,J＝8.3Hz,1H),2.82(d,J＝5.0Hz,1 H).¹³C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ177.1,175.0,135.2,131.4,129.2,128.9,128.8, 128.7,128.3,128.2,69.0,52.1,42.7.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M-H]^-Calcd for C₁₇H₁₄NO₃ ^-＝280.0979；Found 280.0978.

实施例4

在手套箱氩气氛围下，于10mL的史莱克瓶中加入金属催化剂cat.6(0.002mmol)、化合物1b(0.1mmol)、甲酸/三乙胺(甲酸与三乙胺的摩尔比为5:2，甲酸与三乙胺的总体积为 20μL)和乙酸乙酯(1mL)，在室温搅拌反应12h，并检测反应情况；反应完成后，体系内加入H₂O淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取两次，将得到的有机相干燥后浓缩，快速柱层析可以得到纯品化合物2b。使用HNMR确定产物的纯度和收率，使用HPLC来检测反应的对映选择性和非对映选择性(粗产品检测)。

化合物2b的表征：

98％yield,>99％ee,99:1dr；[α]²⁰ _D＝-45.6(c 0.25,CHCl₃/MeOH(1v/1v))；HPLC(Chiralpak IE column,hexane/isopropanol＝80/20；flow rate＝1.0mL/min；UVdetection at 210nm；t₁＝13.1min,t₂＝14.9min,t₃＝17.4min,t₄＝21.7min(major).¹HNMR (600MHz,DMSO-d₆)δ7.40–7.29(m,5H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),6.91(d,J＝8. 2Hz,2H),6.39(s,1H),4.70(d,J＝5.7Hz,1H),4.62–4.50(m,2H),4.01(d,J＝6. 4Hz,1H),3.74(s,3H).¹³C NMR(151MHz,DMSO-d₆)δ176.5,174.4,158.7,135.9,1 29.1,128.8,128.5,128.1,127.5,113.9,74.1,55.2,55.1,41.1.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M- H]^-Calcd forC₁₈H₁₆NO₄ ^-＝310.1085；Found 310.1085.

实施例5

在手套箱氩气氛围下，于10mL的史莱克瓶中加入金属催化剂cat.6(0.002mmol)、化合物1b(0.1mmol)、甲酸(2eq.即甲酸的摩尔量与化合物1b的摩尔量之比为2：1)、三乙胺(0.02eq.即三乙胺的摩尔量与化合物1b的摩尔量之比为0.02：1)和乙酸乙酯(1mL)，在室温搅拌反应12h，并检测反应情况；反应完成后，体系内加入H₂O淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取两次，将得到的有机相干燥后浓缩，快速柱层析可以得到纯品化合物3b。使用HN MR确定产物的纯度和收率，使用HPLC来检测反应的对映选择性和非对映选择性(粗产品检测)。

化合物3b的表征：

93％yield,95％ee,93:7dr；[α]²⁰ _D＝-54.4(c 0.5,CHCl₃)；HPLC(Chiralpak IEcolu mn,hexane/isopropanol＝80/20；flow rate＝1.0mL/min；UV detection at 210nm；t₁＝1 3.1min,t₂＝14.7min(major),t₃＝17.3min,t₄＝21.6min.¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.43–7.27(m,5H),7.04–6.95(m,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),4.80– 4.73(m,1H),4.70(d,J＝1.9Hz,2H),4.21(d,J＝8.3Hz,1H),3.79(s,3H),2.51– 2.39(m,1H).¹³CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ176.9,174.9,159.5,131.4,130.5,12 9.2,129.0,128.4,127.6,114.1,69.2,55.3,52.2,42.2.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M-H]^-Cal cd for C₁₈H₁₆NO₄ ^-＝310.1085；Found 310.1086.

实施例6

在手套箱氩气氛围下，于10mL的史莱克瓶中加入金属催化剂cat.6(0.002mmol)、化合物1u(0.1mmol)和甲酸/三乙胺(5:2，甲酸与三乙胺的总体积为20μL)和乙酸乙酯(1mL)，在室温搅拌反应12h，并检测反应情况；反应完成后，体系内加入H₂O淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取两次，将得到的有机相干燥后浓缩，快速柱层析可以得到纯品化合物3u。使用HNMR确定产物的纯度和收率，使用HPLC检测反应的对映选择性和非对映选择性(粗产品检测)。

化合物3u的表征：

97％yield,97％ee,>20:1dr；{[α]20D＝-57.0(c 0.5,CHCl3)；HPLC(ChiralpakIC column,hexane/isopropanol＝85/15；flow rate＝1.0mL/min；UV detection at210nm；t1 ＝11.5min(major),t2＝12.5min.1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.25–7.17(m,2H),6.79–6.71(m,2H),4.50(s,2H),4.48(s,1H),3.70(s,3H),3.65(s,1H),2.92 (p,J＝7.7Hz,1H),1.17(d,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ1 78.4,178.2,159.3,130.1,127.6,114.0,68.5,55.2,41.7,40.1,10.2.HRMS(ESI-TOF)m/z: [M-H]-Calcd for C13H14NO4-＝248.0928；Found 248.0926.

实施例7

在手套箱氩气氛围下，于10mL的史莱克瓶中加入金属催化剂cat.6(0.002mmol)、化合物1w(0.1mmol)、甲酸(2eq.)、三乙胺(0.02eq.)和乙酸乙酯(1mL)，在室温搅拌反应12h，并检测反应情况；反应完成后，体系内加入H₂O淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取两次，将得到的有机相干燥后浓缩，快速柱层析可以得到化合物3w。使用HNMR确定产物的纯度和收率，使用HPLC检测反应的对映选择性和非对映选择性(粗产品检测)。

化合物3w的表征：

95％yield,99％ee,>20:1dr；[α]²⁰ _D＝-37.3(c 1.5,CHCl₃)；HPLC(Chiralpak ICco lumn,hexane/isopropanol＝85/15；flow rate＝0.8mL/min；UV detection at 210nm；t₁＝ 8.3min(major),t₂＝8.8min.¹H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.32–7.25(m,5 H),7.23–7.21(m,4H),7.20–7.15(m,1H),4.59–4.50(m,2H),4.50–4.47(m,1 H),3.62(d,J＝3.1Hz,1H),3.22–3.16(m,1H),3.14–3.06(m,2H).¹³C NMR(151 MHz,Chloroform-d)δ177.6,176.6,138.0,135.2,129.1,128.7,128.6,128.4,128.0,126. 6,68.1,46.9,42.2,30.4.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M-H]^-Calcd for C₁₈H₁₆NO₃ ^-＝294.113 6；Found 294.1136.

实施例8

在手套箱氩气氛围下，于10mL的史莱克瓶中加入金属催化剂cat.6(0.005mmol)、化合物1y(0.1mmol)和甲酸/三乙胺(甲酸与三乙胺的摩尔比为5:2，甲酸与三乙胺的总体积为 40μL)和乙酸乙酯(1mL)，在室温搅拌反应24h，并检测反应情况；反应完成后，体系内加入H₂O淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取两次，将得到的有机相干燥后浓缩，快速柱层析可以得到纯品化合物4y。使用HNMR确定产物的纯度和收率，使用HPLC检测反应的对映选择性和非对映选择性(粗产品检测)。

化合物4y的表征：

91％yield,>99％ee；[α]²⁰ _D＝-73.6(c 0.5,MeOH)；HPLC(Chiralpak IAcolumn,hexane/isopropanol＝85/15；flow rate＝1.0mL/min；UV detection at 210nm；t₁＝8.9min, t₂＝10.1min(major).¹H NMR(600MHz,Methanol-d₄)δ7.32–7.28(m,2H),7.27–7.23(m,2H),7.18–7.12(m,1H),5.10(d,J＝4.1Hz,1H),4.09(dd,J＝5.6,4.1Hz, 1H),3.04–2.93(m,2H),2.73–2.66(m,1H).¹³C NMR(151MHz,Methanol-d₄)δ1 78.6,141.8,129.9,129.3,127.0,80.6,70.3,50.2,30.8.HRMS(ESI-TOF)m/z:[M-H]^-Ca lcd forC₁₁H₁₂NO₃ ^-＝206.0823；Found 206.0817.

实施例9

步骤1：在氩气氛围下，将化合物3w(0.6g，2mmol)和1H-咪唑(6mmol)加入到 50mL史莱克瓶中，然后加入乙腈(20mL)溶液。将瓶子置于0℃，搅拌5分钟后将叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBDMSOTf，3mmol)缓慢滴加到体系中，自然升温到室温，检测原料消耗完全后在该体系中加入H₂O(5mL)，然后用乙酸乙酯萃取两次。得到的有机相合并干燥浓缩，通过简单的硅胶过滤即可得到纯的产品(>99％收率)。

步骤2：将步骤1中得到的产品(0.8g,1eq.)溶解在THF中，降温至0℃然后加入AlCl₃(5.0eq.)，将NaBH₄(5.0eq.)分批加入到上述体系中，缓慢升温到10℃，随后将该体系搅拌直到原料消耗完全，反应完成后加入饱和NaHCO₃溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(5 mL×3)，合并有机相，干燥浓缩得到粗产品，柱层析(8％EtOAc in petroleum ether)得到纯的产品6w(1.24g,75％yield,97％ee)，产品6w为无色液体。

其结构鉴定结果如下：¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.35(m,2H),7.3 5–7.29(m,3H),7.25–7.19(m,2H),7.17–7.06(m,3H),4.39(q,J＝4.7Hz,1H),4. 07–3.95(m,2H),3.37–3.28(m,1H),3.08–2.85(m,4H),2.82–2.74(m,1H),2.55 –2.42(m,1H),0.86(s,9H),-0.00(s,3H),-0.06(s,3H).¹³C NMR(101MHz,Chlorof orm-d)δ139.7,132.8,132.1,128.8,128.5,128.4,128.0,126.2,72.6,68.3,68.0,63.9,43.2, 33.4,25.8,18.0,-4.5,-5.3.[α]²⁵ _D＝+26.8(c 0.25,CHCl₃)；HPLC(Chiralpak IC column, hexane/isopropanol＝85/15；flow rate＝1.0mL/min；UV detection at 210nm；t₁＝5.5min(maj or),t₂＝6.1min.

在一实施例中，本发明提供了一种手性3,4-二取代琥珀酰亚胺及其衍生物的制备方法，通过将式(I)结构的化合物在特定的金属催化剂作用下反应，得到式(II)结构的化合物，结果发现，通过控制反应中碱的用量，能够分别获得式(II)结构的化合物的顺反式异构体。该反应通过采用不对称转移氢化反应，不仅具有反应条件温和、收率高、产物的非对映选择性和对映选择性优异等优点，且反应体系中催化剂用量少，催化效率高。

以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。