法米替尼在制备用于治疗c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤的药物中的用途
阅读说明：本技术 法米替尼在制备用于治疗c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤的药物中的用途 (Use of famitinib in preparation of drugs for treating c-KIT or PDGFRA mutated tumors ) 是由 王泉人 任文明 杨清 杨昌永 于 2021-05-26 设计创作，主要内容包括：本公开涉及法米替尼或其可药用盐在制备治疗c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤的药物中的用途。具体而言,本公开涉及法米替尼或其可药用盐在制备治疗c-KIT或PDGFRA突变的胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞疾病、黑色素瘤或急性髓细胞性白血病的药物中的用途。(The present disclosure relates to the use of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment of c-KIT or PDGFRA mutated tumors. In particular, the disclosure relates to the use of famitinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a medicament for the treatment of c-KIT or PDGFRA mutated gastrointestinal stromal tumor, testicular seminoma, mast cell disease, melanoma or acute myeloid leukemia.)
技术领域
本公开属于医药领域，涉及法米替尼或其可药用盐在制备用于治疗c-KIT或PDGFRA 突变的肿瘤的药物中的用途。
背景技术
胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶组织源性肿瘤，在人群中的发病率约为1/10万～2/10万人，占胃肠道肿瘤的1％～4％。最常发生于胃(60％～70％)，其次为小肠(20％～30％)，结直肠仅占5％，食管少于5％，偶有发生于腹膜后、肠系膜、网膜等。GIST中位年龄为50～60岁，40岁以前少见，发病年龄越小，恶性的可能越大；无性别显著差异，但小肠间质瘤以女性多见，鲜有家族聚集现象。
伊马替尼是转移复发/不可切除GIST的一线治疗药物，初始推荐剂量为400mg/d。转移复发/不可切除的GIST患者中位生存期约为20个月，接受伊马替尼治疗后，预后可获很大改善，缓解率为41％～71％，总体临床获益率为73％～90％，且有II期和III期临床试验的长期结果表明，伊马替尼治疗不能切除的或转移的GIST可提高患者的总生存期(OS)。若伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性。伊马替尼治疗中常见的不良事件有水肿、胃肠道反应、白细胞减少、贫血、皮疹、肌肉痉孪以及腹泻等；大多数不良事件为轻至中度，多在用药的前8周内，呈一过性和自限性，对症支持治疗即可改善。
尽管伊马替尼治疗GIST疗效确切，但50％以上的患者接受伊马替尼治疗2年后出现治疗失败，且有约14％的患者在治疗6个月后出现疾病进展。对这些伊马替尼治疗失败或不可耐受的GIST患者接受舒尼替尼可获得一定疗效(ORR为7％，中位PFS为24.1 周)。伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的GIST患者，建议参加新药临床研究，或考虑给予既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗。
肥大/干细胞生长因子受体(SCFR)，也称为原癌基因c-KIT或酪氨酸蛋白激酶KIT或CD117，是一种人类KIT基因编码的受体酪氨酸激酶。
胃肠道间质瘤与c-KIT过度激活高度相关，超过95％的胃肠道间质瘤组化呈现cKIT(CD 117)阳性，CD 117成为诊断胃肠道间质瘤的重要标志。同时，大多数胃肠道间质瘤与c-KIT激活突变有关，～80％的胃肠间质瘤伴有c-KIT激活型突变，另外 PDGFRA激活突变在胃肠间质瘤种也占有一定比例，约7.2％胃肠道间质伴有PDGFRA 突变。
CN101007815A公开了法米替尼(式(I)化合物)，并公开了该化合物具有VEGF、EGFR抑制活性。CN107137407A公开了法米替尼可用于治疗胰腺癌。CN106535896A公开了法米替尼可用于治疗纤维化疾病，例如肺纤维化、肝硬化、硬皮病或者肾纤维化。
发明内容
本公开提供一种法米替尼或其可药用盐在制备治疗c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤的药物中的用途。所述c-KIT突变的肿瘤优选c-KIT激活突变的肿瘤。在一些实施方案中，所述c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤选自c-KIT或PDGFRA突变的胃肠道间质瘤、睾丸精原细胞瘤、肥大细胞疾病、黑色素瘤或急性髓细胞性白血病。在一些实施方案中，所述 c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤为c-KIT或PDGFRA突变的胃肠道间质瘤。在一些实施方案中，所述c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤是c-KIT或PDGFRA突变的转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤。在一些实施方案中，所述c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤是c-KIT或 PDGFRA突变的、经伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤。在一些实施方案中，所述c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤是c-KIT或PDGFRA突变的、晚期胃肠道间质瘤。
在一些实施方案中，所述c-KIT突变可选自Exon 9、Exon 11、Exon 13、Exon 17、Exon13/14、Exon17/18中一种或几种。在一些实施方案中，所述c-KIT突变可选自V559D、Del(559-560)、Y503-F504 ins AY、D 579-H580 ins IDPTQLPYD、V560G、V654A、T670I、D816A、D816G、D816H、D816Y、D816V、D820A、D820E、D820G、D820Y、N822H、 N822K、Y823D、A829P、V559D+V654A、V559D+T670I、V559D+D816H、V559D+D820G、 V559D+N822K、V559D+Y823D、V559D+A829P。
在一些实施方案中，所述PDGFRA突变可选自Exon 12、Exon 14、Exon 18。在一些实施方案中，所述PDGFRA突变可选自V561D、D842V。
本公开还提供一种法米替尼或其可药用盐在制备治疗转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤(GIST)的药物中的用途。在一些实施方案中，所述转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤经甲磺酸伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受。
本公开还提供一种法米替尼或其可药用盐在制备治疗晚期胃肠道间质瘤(GIST)的药物中的用途。在一些实施方案中，所述晚期胃肠道间质瘤经甲磺酸伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受。
本公开还提供一种法米替尼或其可药用盐在制备治疗经伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤的药物中的用途。在一些实施方案中，所述经伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤是晚期胃肠道间质瘤。在一些实施方案中，所述经伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤是转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤。
本公开还提供一种用于治疗经伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤的法米替尼或其可药用盐。本公开还提供了一种用于治疗c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤的法米替尼或其可药用盐。本公开还提供了一种用于治疗转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤(GIST)的法米替尼或其可药用盐。本公开还提供了一种用于治疗晚期胃肠道间质瘤(GIST)的法米替尼或其可药用盐。
本公开还提供一种治疗经伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可药用盐或者包含法米替尼或其可药用盐的药物组合物。
本公开还提供了一种治疗c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可药用盐或者包含法米替尼或其可药用盐的药物组合物。本公开还提供一种治疗胃肠道间质瘤的方法，包括对被诊断为胃肠道间质瘤的患者进行c-kit突变分析，如果c-kit突变分析结果为阳性，则向患者施用有效量的法米替尼或其可药用盐。本公开还提供一种治疗胃肠道间质瘤的方法，包括对被诊断为胃肠道间质瘤的患者进行PDGFRA突变分析，如果PDGFRA突变分析结果为阳性，则向患者施用有效量的法米替尼或其可药用盐、或者包含法米替尼或其可药用盐的药物组合物。
本公开还提供了一种治疗胃肠道间质瘤患者的方法，所述患者经过病理组织学检查确诊为转移复发/不可切除的GIST，经伊马替尼治疗失败或毒性无法耐受*，且无法使用舒尼替尼，所述方法包括向患者施用法米替尼或其可药用盐、或者包含法米替尼或其可药用盐的药物组合物。
*“治疗失败”指在甲磺酸伊马替尼治疗中疗效判定为RECIST标准定义的疾病进展；“毒性无法耐受”指伊马替尼治疗过程中由于出现无法耐受的不良事件而不能进一步接受伊马替尼治疗。
本公开还提供了一种治疗转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤(GIST)的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可药用盐、或者包含法米替尼或其可药用盐的药物组合物。
本公开还提供了一种治疗晚期胃肠道间质瘤(GIST)的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可药用盐、或者包含法米替尼或其可药用盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述胃肠道间质瘤是耐药性胃肠道间质瘤。在一些实施方案中，所述胃肠道间质瘤是伊马替尼耐药性胃肠道间质瘤。在一些实施方案中，所述胃肠道间质瘤是舒尼替尼耐药性胃肠道间质瘤。在一些实施方案中，所述胃肠道间质瘤是伊马替尼和舒尼替尼耐药性胃肠道间质瘤。
在一些实施方案中，所述的c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤、晚期胃肠道间质瘤、转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤或者经伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤，对舒尼替尼耐药或毒性不可耐受。
在一些实施方案中，所述治疗c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤、晚期胃肠道间质瘤、转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤、经伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可药用盐、或者包含法米替尼或其可药用盐的药物组合物，患者中位PFS≥7个月，优选中位PFS≥10个月，更优选中位PFS≥12 个月。
在一些实施方案中，所述治疗c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤、晚期胃肠道间质瘤、转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤、经伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤的方法，包括向患者施用有效量的法米替尼或其可药用盐、或者包含法米替尼或其可药用盐的药物组合物，相比于给予患者治疗有效量舒尼替尼，患者中位PFS提高了30％- 145％，优选中位PFS提高了50％-145％；更优选中位PFS提高了100％-145％。
可选的实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐的用药剂量选自0.1-1000mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次，优选一日一次。
可选的实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐被制备为包含0.1-1000mg法米替尼或其可药用盐的单位剂量形式，一日一次、一日二次或一日三次给药。
可选的实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐被制备为包含单位剂量法米替尼或其可药用盐的药物组合物，单位剂量选自0.1-100mg，具体可选0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、 7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、 32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、 44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、 56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、 68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、 80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、 92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg或100mg。
可选的实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐的用药剂量选自0.1-100mg，具体可选0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、2mg、 3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、 16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、 28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、 40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、 52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、 64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、 76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、 88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、 100mg，给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次，优选一日一次。
本公开可选的实施方案中，所述法米替尼或其可药用盐按体重给药，所述的剂量选自0.1-10.0mg/kg。在按照体重给药的方案中，所述法米替尼或其可药用盐的剂量可以为0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1.0mg/kg、1.2mg/kg、1.4mg/kg、1.6mg/kg、1.8mg/kg、2.0mg/kg、2.2mg/kg、2.4mg/kg、2.6mg/kg、2.8mg/kg、3.0mg/kg、3.2mg/kg、3.4mg/kg、3.6mg/kg、3.8mg/kg、4.0mg/kg、4.2mg/kg、4.4mg/kg、4.6mg/kg、4.8mg/kg、5.0mg/kg、5.2mg/kg、5.4mg/kg、5.6mg/kg、5.8mg/kg、6.0mg/kg、6.2mg/kg、6.4mg/kg、6.6mg/kg、6.8mg/kg、7.0mg/kg、7.2mg/kg、7.4mg/kg、7.6mg/kg、7.8mg/kg、8.0mg/kg、8.2mg/kg、8.4mg/kg、8.6mg/kg、8.8mg/kg、9.0mg/kg、9.2mg/kg、9.4mg/kg、9.6mg/kg、9.8mg/kg、10.0mg/kg，给药频次可以是一日一次、一日二次、一日三次，优选一日一次。
在可选的实施方案中，法米替尼或其可药用盐被制备为包含1-25mg法米替尼或其可药用盐的单位剂量形式，具体可选10mg、15mg、20mg、25mg，一日一次、一日二次或一日三次给药，优选一日一次。
在可选的实施方案中，法米替尼或其可药用盐被制备为包含25mg法米替尼或其可药用盐的单位剂量形式，一日一次给药。
本公开所述的可药用盐选自但不限于甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、以及磷酸盐，优选苹果酸盐。本公开所述的苹果酸法米替尼即是法米替尼苹果酸盐。
法米替尼或其可药用盐也可以与药学上可接受的载体一起制成本领域熟知的组合物形式，如片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂等。本公开还涉及使用含有法米替尼或其可药用盐的药物组合物治疗c-KIT或PDGFRA突变的肿瘤的方法。本公开还涉及使用含有法米替尼或其可药用盐的药物组合物治疗转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤(GIST)的方法。本公开还涉及使用含有法米替尼或其可药用盐的药物组合物治疗晚期胃肠道间质瘤的方法。本公开还涉及使用含有法米替尼或其可药用盐的药物组合物治疗经伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤。本公开还涉及一种治疗胃肠道间质瘤的方法，包括检测患者是否发生了c-KIT或PDGFRA突变，如果发生了突变，则向患者施用法米替尼或其可药用盐。
在一些实施方案中，使用含有法米替尼或其可药用盐的药物组合物治疗转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤(GIST)，相比于使用含有舒尼替尼或其可药用盐的药物组合物治疗转移复发/不可切除的胃肠道间质瘤(GIST)，死亡率降低至少40％；在某些实施方案中，死亡率降低至少35％；在某些实施方案中，死亡率降低至少30％；在某些实施方案中，死亡率降低至少25％；在某些实施方案中，死亡率降低至少20％；在某些实施方案中，死亡率降低至少15％；在某些实施方案中，死亡率降低至少10％。
“伊马替尼治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤”包含施用伊马替尼或其可药用盐治疗失败或毒性不可耐受的胃肠道间质瘤，具体可以是甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤。
“有效量”包含足以改善或预防医学疾病的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：例如，待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
“转移复发/不可切除”表示转移复发和/或不可切除。
本公开所述的胃肠道间质瘤可选自胃间质瘤、食管间质瘤、小肠间质瘤、直肠间质瘤等。
具体实施方式
实施例1：细胞增殖抑制实验
1、法米替尼、舒尼替尼及伊马替尼对转染了多种c-KIT突变的32D细胞的增殖抑制
材料和方法
化合物：苹果酸法米替尼，甲磺酸伊马替尼和苹果酸舒尼替尼由江苏恒瑞医药有限公司(中国江苏省)合成并提供。
定点诱变
Michael H.Tomasson(华盛顿大学医学院，美国密苏里州圣路易斯市)慷慨提供了基于鼠干细胞病毒的逆转录病毒构建体，该构建体携带鼠-人杂合子WT KIT cDNA或活化突变体D816V(816Asp→Val)KIT cDNA。杂合子KIT等位基因是通过将鼠KIT的胞外和跨膜区域与人KIT的胞内区域框内融合而产生的。研究显示，用同源鼠序列替换KIT 的人胞外和跨膜结构域可以提高表达效率并提高鼠细胞中某些KIT突变体的转化潜力。由于下游的内部核糖体进入位点增强了GFP域，KIT等位基因将与增强的GFP共表达。 KIT点突变是根据《分子克隆》(第3版)中的诱变规程3生成的。对于缺失和插入诱变，诱变引物分别设计为避免缺失的序列或包含插入的序列。以上所有PCR均使用高保真 Primestar热启动DNA聚合酶(中国大连，Takara)。上述实验中使用的其他酶也购自Takara。通过直接测序验证了本研究中所有突变体的序列。
细胞培养和逆转录病毒转染
依赖IL-3的鼠类造血细胞系32D(ATCC，Manassas，VA，USA)维持在RPMI-1640 中，补充了10％FBS和15％WEHI-3B(ATCC)条件培养基作为鼠类IL-3的来源。逆转录病毒的制备和转染是根据斯坦福大学(美国加利福尼亚州斯坦福市)诺兰实验室提供的方案和指南进行的。用Fugene 6(Roche Diagnostics，Indianapolis，IN，USA)将编码 KIT突变体的质粒转染到Phoenix-Eco打包细胞系中48小时后获得逆转录病毒上清液。用病毒上清液感染32D细胞，然后48小时后筛选出并用于IL-3的独立生长。WT KIT转染的细胞使用200ng/mLrmSCF(R&D Systems，美国明尼苏达州明尼阿波利斯)筛选。
细胞增殖测定
将200μL含或不含IL-3的200μL培养基中的细胞(5×103)与不同浓度的伊马替尼，法米替尼在96孔板中孵育三次，一式三份。我们添加了MTT(Sigma-Aldrich，美国密苏里州圣路易斯)，并将细胞孵育4小时。加入增溶溶液(洗涤剂SDS在稀盐酸中的溶液)，以将不溶的purple formazan产物溶解到有色溶液中。通过分光光度计(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)用650nm的参比滤光片在570nm处进行测量来定量该有色溶液的吸光度。将生长抑制绘制为药物处理孔相对于非药物对照的平均吸光度之比。IC50值通过曲线拟合软件GraphPad Prism版本5(GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国) 计算。
表1.法米替尼、舒尼替尼及伊马替尼对c-KIT突变32D细胞的增殖抑制IC50值 (nM)
备注：其中，Exon 9、Exon 11、Exon 17为原发突变，Exon 11+Exon 13、Exon 11+Exon 14、Exon 11+Exon 17、Exon 11+Exon 18为继发突变。
法米替尼针对野生型c-KIT/各种类型c-KIT突变，活性均优于伊马替尼/舒尼替尼，法米替尼能够有效克服c-KIT野生、Exon9突变、Exon 11+Exon 13、Exon 11+Exon 14 导致的伊马替尼耐药。
2、法米替尼对多种PDGFRA突变体的激酶活性抑制作用(IC50)
利用IC50ProfilerTM方法，测定苹果酸法米替尼对PDGFRA突变体的激酶抑制活性，计算IC50值。
表2.激酶活性测定反应体系
实验步骤：
将适量激酶、多肽底物，分别和不同浓度的苹果酸法米替尼(1nM、3nM、10nM,30nM、100nM、300nM、1μM、3μM、10μM)混匀。加入醋酸镁和[gamma-33P]-ATP 启动激酶催化反应，室温下反应40分钟。反应结束后加入0.5％的磷酸溶液终止反应。取反应混合物10μL，加入到P30滤膜中过滤，75mM的磷酸缓冲液清膜3次，每次4min，用0.425％磷酸溶液洗一次，去除游离的[gamma-33P]-ATP并固定蛋白，将膜烘干，液闪仪计数，测定多肽底物是的33P的量。
实验结果：根据浓度-抑制曲线，拟合后得到的IC50值。
表3.法米替尼对多种PDGFRA突变体的激酶活性抑制作用(IC50)
可见，法米替尼对于野生型的c-KIT、PDGFRA/B，以及发生在c-KIT exon 11(V560G)、exon 13(V654A)、exon 17(D816H)突变，以及发生在PDGFRAexon 12 (V561D)、exon 18(D842V)具有较强的抑制作用。上述突变除发生在11号外显子的突变体外，其余突变均为伊马替尼耐药突变，其中PDGFRAexon 18(D842V)突变为舒尼替尼耐药突变，提示法米替尼治疗伊马替尼耐药晚期胃肠道间质瘤有效。
实施例2：苹果酸法米替尼治疗胃肠道间质瘤的多中心、开放、单臂II期临床试验给药方案
法米替尼25mg每日早餐前口服。可根据毒副作用将剂量下调至20mg/d；连续给药28天为1个治疗周期，尽量在每天大致同一时间服用药物。期间若发生毒副作用可暂停给药，暂停给药时间纳入治疗周期。法米替尼起始剂量为25mg，因毒性反应需下调剂量时允许下调为20mg/d。
入组标准
患者必须满足以下所有入选标准才可入组本试验：
1)男性或女性，年龄18～75岁；
2)经过病理组织学检查确诊为转移复发/不可切除的GIST，经甲磺酸伊马替尼治疗失败或毒性无法耐受*，且无法使用舒尼替尼的患者；
*“治疗失败”指在甲磺酸伊马替尼治疗中疗效判定为RECIST标准定义的疾病进展；“毒性无法耐受”指伊马替尼治疗过程中由于出现无法耐受的不良事件而不能进一步接受伊马替尼治疗。
3)甲磺酸伊马替尼的末次给药时间距本研究入组时间≥2周；
4)按照RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶存在，即CT薄层扫描(层厚≤5mm)病灶的最长径≥10mm；
5)ECOG体力状况：0～1分；
6)主要脏器功能基本正常，满足以下条件：
ANC≥1.5×109/L；
PLT≥80×109/L；
Hb≥90g/L(且14天内未输血)；
AST和ALT≤2.5×ULN；如果肝功能异常是由于肿瘤转移所致，ALT和 AST≤5×ULN；
TBIL≤1.5×ULN；
胆固醇≤7.75mmol/L且甘油三脂≤1×ULN；
血清肌酐≤1×ULN且内生肌酐清除率＞50ml/min(Cockcroft-Gault公式)；
尿常规蛋白结果<2+；若尿蛋白≥2+，应进行24小时尿蛋白定量测定，且须< 1g/24小时方能入组；
血清钙、钾、镁、磷在正常值范围内，或法米替尼首次给药前已矫正至正常值范围；
INR≤1.5且APTT≤1.5×ULN；
LVEF≥50％。
排除标准
具有以下任何一项的患者不能入组本研究：
1)既往接受以VEGFR为靶点的酪氨酸激酶抑制剂治疗；
2)既往甲磺酸伊马替尼治疗或者其他治疗的急性毒性反应尚未恢复或达到NCICTC AE 3.0≤I度；
3)入组前4周以内接受过大手术或者放疗，或入组前2周内接受临时的、以减轻疼痛为目的的姑息放疗；
4)入组前4周内曾出现≥II度出血(NCI CTC AE 3.0)；
5)无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，存在影响药物服用和吸收的多种因素；
6)近5年内患有第2原发恶性肿瘤，但是已经充分治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状上皮细胞癌或子宫颈原位癌除外；
7)入组前12个月内发生：心肌梗塞、严重/不稳定的心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作，或在6个月内曾发生动静脉栓塞事件(如下肢深静脉栓塞、肺栓塞)；
8)药物不可控制的甲状腺功能异常；
9)入组时仍存在心房纤颤、QTc间期延长(男性>450ms、女性>470ms)或≥II 度的心律失常；
10)药物控制不佳的高血压患者(收缩压>140mmHg和/或舒张压>90mmHg)；
11)已知的急性或慢性活动性肝炎患者；
12)有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
13)入组前4周内参加过其他药物临床试验；
14)妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基线妊娠试验检测阳性；
15)在整个试验期间不愿意采取有效避孕措施的育龄女性或男性患者；
16)根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病(如严重的糖尿病等)；
17)既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫或痴呆，依从性差者；
18)研究者认为不宜入组者。
试验药品
通用名：苹果酸法米替尼胶囊。
英文名：Famitinib Malate Capsule。
生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司。
规格：20mg、25mg。
试验结果：
可评估疗效
CR
PR
SD
PD
ORR
DCR
mPFS(mos)
82例
1例
21例
54例
6例
25.3％
87.4％
14.7
实施例3：苹果酸法米替尼对比苹果酸舒尼替尼治疗经伊马替尼治疗失败的胃肠道间质瘤的随机、开放、对照、多中心Ⅲ期临床研究
给药方案
试验组：
法米替尼：口服给药，25mg/次，每日1次，餐前或餐后给药均可。推荐每日固定时间，餐后0.5h内给药，每6周为一个治疗周期。允许剂量调整和延迟给药。
对照组：
舒尼替尼：口服给药，50mg/次，每日1次，餐前或餐后给药均可，推荐每日固定时间给药，用药4周停药2周，每6周为一个治疗周期。允许剂量调整和延迟给药，具体给药和调整方案参考药品说明书。
入组标准
患者必须符合以下所有条件才能入组本研究：
1.患者自愿入组，并签署书面知情同意书，依从性好，配合随访；
2.年龄≥18岁(以签署知情同意当日计算)，男女皆可；
3.经组织学确诊的转移性或无法根治的胃肠间质瘤，至少有一个符合RECISTv1.1 标准的可测量病灶，经过放疗的病灶，须经影像学证实放疗后出现进展；
4.既往接受过伊马替尼治疗，治疗失败(治疗期间疾病进展或毒性无法耐受)；
5.受试者能够配合提供10ml血样和新鲜或存档的肿瘤组织，或配合在基线期接受活检进行生物标志物分析检测；注：如无存档肿瘤组织样本，经研究者评估接受活检风险高者，如能够提供前期c-KIT/PDGFRA检测报告者，也可筛选入组；
6.ECOG评分：0～1；
7.预计生存期≥12周；
8.重要器官及机体功能符合下列要求(首次用药前14天内不允许使用任何血液制品、细胞因子类药物)：
中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；
血小板≥100×109/L；
血红蛋白≥90g/L；
胆红素≤1.5×ULN；
ALT和AST≤2.5×ULN
血清肌酐≤1.5×ULN；
尿常规蛋白结果<2+；若尿蛋白≥2+，应进行24小时尿蛋白定量测定，≤1g/24 小时方能入组；
血清钙、钾、镁、磷在正常值范围内，或随机前已矫正至正常值范围；
国际标准化比值INR≤1.5且活化部分凝血活酶时间APTT≤1.5×ULN；
QTc≤450ms(男性)，470ms(女性)；左室射血分数LVEF≥50％。
9.非手术绝育或育龄期女性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后90天内采用一种经医学认可的避孕措施(如宫内节育器，避孕药或避孕套)；非手术绝育的育龄期女性患者在随机前的72h内血清HCG检查必须为阴性；而且必须为非哺乳期；对于伴侣为育龄妇女的男性患者，应在研究治疗期间和研究治疗期结束后90天内采用有效方法避孕。
排除标准
患者若符合以下任何一项标准，将不得进入本研究：
1.既往接受除伊马替尼以外的用于胃肠道间质瘤治疗的分子靶向治疗；
2.既往伊马替尼治疗或其他治疗的毒性反应尚未恢复或达到NCI CTC AE 5.0≤1级；
3.有临床症状的腹水或胸腔积液，需要穿刺引流者或签署知情同意前1个月内接受过胸、腹水引流者，仅影像学显示少量腹水或胸腔积液但不伴有临床症状者除外；
4.近5年内患有第2原发恶性肿瘤，但是已经充分治疗的基底细胞癌、皮肤鳞状上皮细胞癌或子宫颈原位癌除外；
5.伴有中枢神经系统转移的胃肠间质瘤；
6.无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻，存在影响药物服用和吸收的多种因素；
7.随机前4周内曾出现≥2级出血(NCI CTC AE 5.0)；
8.随机前12个月内发生：心肌梗塞、严重/不稳定的心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外或短暂性脑缺血发作，或在6个月内曾发生动静脉栓塞事件(如下肢深静脉栓塞、肺栓塞)；
9.有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：(1)NYHA2级以上心力衰竭 (2)不稳定型心绞痛(3)1年内发生过心肌梗死(4)有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预；
10.有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制(收缩压≥140mmHg或者舒张压≥90mmHg，筛选期异常者，经过纠正后，须基于间隔大于24h的2次测量均符合)；既往曾出现高血压危象或高血压性脑病；
11.药物不可控制的甲状腺功能异常；
12.已知急性或慢性活动性肝炎，HBV病毒滴度>500IU者、HCVRNA检测> ULN者；
13.有免疫缺陷病史，包括HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
14.随机前4周以内接受过大手术或者放疗，或随机前1周内接受临时的、以减轻疼痛为目的的姑息放疗；分子靶向治疗(包括其他临床试验用口服靶向药)距首次研究用药＜5个药物半衰期的患者；
15.随机前4周内参加过其他药物临床试验；
16.随机前3个月内出现消化道穿孔；
17.根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病(如严重的糖尿病、有明确的神经或精神障碍史，如癫痫或痴呆等)。
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