一种缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法
阅读说明：本技术 一种缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法 (Preparation method of valsartan amlodipine compound preparation ) 是由 周世旺 杨加庚 于 2021-11-22 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法。本发明所述的制备方法是将粉碎过200目筛的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和适宜的药用辅料在湿法制粒混合机中预混,再转移至流化床中,喷入粘合剂溶液制粒,然后加入润滑剂混合,压片和包衣。本发明制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂含量均匀度好,稳定性好,与市售制剂体外溶出行为一致；另外,本发明工艺简单易操作,适于工业化生产。(The invention provides a preparation method of a valsartan amlodipine compound preparation. The preparation method comprises the steps of premixing the valsartan, the amlodipine besylate and proper pharmaceutical excipients which are crushed and sieved by a 200-mesh sieve in a wet granulation mixer, transferring the mixture into a fluidized bed, spraying a binder solution for granulation, adding a lubricant for mixing, tabletting and coating. The valsartan amlodipine compound preparation prepared by the invention has good content uniformity and good stability, and is consistent with the in-vitro dissolution behavior of a commercially available preparation; in addition, the method has simple and easy operation, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及抗高血压药技术领域，尤其涉及一种缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法及用途。
背景技术
缬沙坦是一种白色至几乎白色的细粉末，可溶于乙醇和甲醇，微溶于水。缬沙坦使血管紧张素Ⅱ的I型(AT1)受体封闭，血管紧张素Ⅱ血浆水平升高，刺激未封闭的AT2受体，同时抗衡AT1受体的作用，从而达到扩张血管降低血压的效果。
缬沙坦结构式如下：
苯磺酸氨氯地平是一种白色至浅黄色结晶粉末，微溶于水，微溶于乙醇。氨氯地平直接作用于血管平滑肌，导致外周血管阻力降低和血压降低。
氨氯地平结构式如下：
目前，临床使用的抗高血压药物单独治疗后效果不佳，大约70% 的患者单独使用一种药物治疗后都无法控制血压；联合抗高血压药物治疗能够以分别较小的剂量获得与单一药物加倍剂量相似或更大的降压幅度，大大提高抗高血压药物治疗的降压达标率。缬沙坦和氨氯地平分别作为血管紧张素受体阻断剂和二氢吡啶类钙通道阻滞剂，联用治疗具有优异的降压疗效和互补作用；把这两种降压药合二为一在原理上可以提高疗效，药物的耐受性也会更好。临床上将缬沙坦与氨氯地平制成复方制剂用于治疗高血压，此复方制剂一方面可以减少服药数量，改善患者服药的顺应性，另一方面还可以减少由于单剂药物剂量增加而引起的副作用。
由于缬沙坦与氨氯地平在临床上联合使用时两者规格差异大，缬沙坦最低规格为80mg，而氨氯地平最低规格仅为 2.5mg，而且缬沙坦质轻密度小，在生产时采用粉末直压工艺容易产生混合不均匀的问题，导致制剂含量均匀度不合格。氨氯地平遇湿遇光不稳定，通过试验发现采用湿法制粒工艺会导致氨氯地平降解，有关物质增长。另外，干法制粒在生产时存在耗时长，粉尘飞扬等问题，并不是最佳的选择。
发明内容
关于缬沙坦氨氯地平复方制剂制备方法的专利已有很多，既有采用干法制粒工艺，又有采用热熔制粒工艺，甚至有湿法制粒工艺；本发明的目的是提供一种新的缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法。本发明采用流化床制粒工艺，先将缬沙坦、苯磺酸氨氯地平和药学上可接受辅料置于湿法制粒混合机中，开启搅拌和切刀进行混合，很好地解决了两种药物规格差异大和物料比重不同导致的混合不均匀的问题；再将物料转移至流化床中，喷入聚维酮K30醇溶液制粒，控制进风温度和风量，使其快速干燥，克服了苯磺酸氨氯地平遇湿不稳定的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下的技术方案：
一种缬沙坦氨氯地平复方制剂的制备方法，该复方制剂是以缬沙坦和苯磺酸氨氯地平为活性成分，与多种药学上可接受辅料制备而成；所述缬沙坦氨氯地平复方制剂每1000片由下述重量配比组成：缬沙坦80-160g、苯磺酸氨氯地平2-10g、微晶纤维素 PH10240-100g、聚维酮K30 4-10g、交联聚维酮XL 10-40g、硬脂酸镁 1-10g、二氧化硅1-10g、胃溶型薄膜包衣预混剂3-10g。
由如下方法制备得到：
步骤一：缬沙坦粉碎，过200目筛；
步骤二：将聚维酮K30溶解在60%乙醇溶液中，配制成聚维酮K30醇溶液；
步骤三：将粉碎后的缬沙坦、微晶纤维素 PH102、苯磺酸氨氯地平和交联聚维酮XL在湿法制粒混合机中混合，再转移至流化床中，喷入聚维酮K30醇溶液进行制粒和干燥；
步骤四：将制得颗粒用20目筛网整粒；
步骤五：整粒后的颗粒转移到混合机中，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合5分钟；
步骤六：使用旋转式压片机压片，控制硬度4-15kg；
步骤七：使用高效包衣机包衣，包衣增重2-5%。
本发明进一步公开采用此方法制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂在提高制剂溶出度和稳定性方面的应用。实验结果显示：本发明制备的缬沙坦氨氯地平复方制剂可以满足在加速条件下6个月放置过程中的有关物质无显著变化；且具有优异的溶出效果，在pH6.8磷酸盐缓冲液中缬沙坦和苯磺酸氨氯地平30分钟溶出度均可达到90%以上；另外，本发明制备的复方制剂与市售制剂体外溶出行为一致。
需要说明的是，在此，为了使本发明所述技术领域人员能够更加清楚无误的理解本发明的发明内容和技术内涵，本发明的发明人对所述涉及到的专业术语、符号，所应用到的试剂耗材和仪器设备做如下说明：
“0天”：指样品制备完成时的时间；
“加速条件”：指温度 40℃±2℃，相对湿度75%± 5 % 。
具体实施方式
为了便于本发明所属技术领域的人员理解本发明，本发明提供如下具体实施方式对所述缬沙坦氨氯地平复方制剂及其制备方法做进一步说明：
实施例1
处方（1000片）
制备方法：
1.缬沙坦粉碎，过200目筛；
2.将聚维酮K30溶解在60%乙醇溶液中，配制成聚维酮K30醇溶液；
3.将粉碎后的缬沙坦、微晶纤维素 PH102、苯磺酸氨氯地平和交联聚维酮XL在湿法制粒混合机中混合，再转移至流化床中，喷入聚维酮K30醇溶液进行制粒和干燥；
4.将制得颗粒用20目筛网整粒；
5.整粒后的颗粒转移到混合机中，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合5分钟；
6.使用旋转式压片机φ8.0 mm浅凹型冲头压片，控制硬度7kg；
7.使用高效包衣机包衣，包衣增重3%。
实施例2
处方（1000片）
制备方法：
1.缬沙坦粉碎，过200目筛；
2.将聚维酮K30溶解在60%乙醇溶液中，配制成聚维酮K30醇溶液；
3.将粉碎后的缬沙坦、微晶纤维素 PH102、苯磺酸氨氯地平和交联聚维酮XL在湿法制粒混合机中混合，再转移至流化床中，喷入聚维酮K30醇溶液进行制粒和干燥；
4.将制得颗粒用20目筛网整粒；
5.整粒后的颗粒转移到混合机中，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合5分钟；
6.使用旋转式压片机φ6*12mm椭圆型冲头压片，控制硬度10kg；
7.使用高效包衣机包衣，包衣增重3%。
实施例3
处方（1000片）
制备方法：
1.缬沙坦粉碎，过200目筛；
2.将聚维酮K30溶解在60%乙醇溶液中，配制成聚维酮K30醇溶液；
3.将粉碎后的缬沙坦、微晶纤维素 PH102、苯磺酸氨氯地平和交联聚维酮XL在湿法制粒混合机中混合，再转移至流化床中，喷入聚维酮K30醇溶液进行制粒和干燥；
4.将制得颗粒用20目筛网整粒；
5.整粒后的颗粒转移到混合机中，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合5分钟；
6.使用旋转式压片机φ8.0 mm浅凹型冲头压片，控制硬度6kg；
7.使用高效包衣机包衣，包衣增重3%。
对比例1
处方（1000片）
制备方法：
1.缬沙坦粉碎，过200目筛；
2.将粉碎后的缬沙坦、微晶纤维素 PH102、苯磺酸氨氯地平和交联聚维酮XL置于混合机中混合20分钟后，加入硬脂酸镁和二氧化硅继续混合5分钟；
3.使用旋转式压片机φ8.0 mm浅凹型冲头压片，控制硬度7kg；
4.使用高效包衣机包衣，包衣增重3%。
对比例2
处方（1000片）
制备方法：
1.将聚维酮K30溶解在60%乙醇溶液中，配制成聚维酮K30醇溶液；
2.将缬沙坦、微晶纤维素 PH102、苯磺酸氨氯地平和交联聚维酮XL在湿法制粒混合机中混合，再转移至流化床中，喷入聚维酮K30醇溶液进行制粒和干燥；
3.将制得颗粒用20目筛网整粒；
4.整粒后的颗粒转移到混合机中，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合5分钟；
5.使用旋转式压片机φ8.0 mm浅凹型冲头压片，控制硬度7kg；
6.使用高效包衣机包衣，包衣增重3%。
对比例3
处方（1000片）
制备方法：
1.缬沙坦粉碎，过200目筛；
2.将聚维酮K30溶解在60%乙醇溶液中，配制成聚维酮K30醇溶液；
3.将粉碎后的缬沙坦、微晶纤维素 PH102、苯磺酸氨氯地平和交联聚维酮XL在湿法制粒混合机中混合，喷入聚维酮K30醇溶液进行制粒；
4.将制得颗粒用流化床干燥，干燥后用20目筛网整粒；
5.整粒后的颗粒转移到混合机中，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合5分钟；
6.使用旋转式压片机φ8.0 mm浅凹型冲头压片，控制硬度7kg；
7.使用高效包衣机包衣，包衣增重3%。
测试例1
含量均匀度检查：
检查方法：取本品1片，置50ml量瓶中，加水5ml使崩解，加溶剂[乙腈-水(1:1）]30ml，振摇，超声15分钟，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液 5ml，置25ml 量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另分别取苯磺酸氨氯地平对照品和缬沙坦对照品适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1ml约含氨氯地平0 .02mg与缬沙坦0.32mg的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(2%三乙胺溶液,用磷酸调节 pH 值至3.0)-甲醇-乙腈（50: 25:25）为流动相；柱温为40℃；流速为每分钟 1.8ml；检测波长为237nm。氨氯地平峰和缬沙坦峰的拖尾因子均不得过1 .5。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积分别计算出每片中缬沙坦和氨氯地平的含量（氨氯地平与苯磺酸氨氯地平的换算因子为0.721）。
取实施例1-3、对比例1和市售制剂的样品进行含量均匀度检查，结果如下：
上表数据说明，按照本发明实施例1-3制备缬沙坦氨氯地平复方制剂中缬沙坦和氨氯地的含量均匀度均良好，结果远小于现行《中国药典》中规定的A+2.2S≤15.0的要求。同时优于市售制剂和对比例1制备的样品。
测试例2
溶出度检查：
检查方法：取本品，照溶出度测定法（中国药典2020年版通则0931第二法），以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.805g 与氢氧化钠0.896g，加水溶解并稀释至1000ml，用0.2mol/L氢氧化钠或1mol/L磷酸调节pH值至6.8）1000ml为溶出介质， 转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶出液滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品28mg，精密称定，置200ml量瓶中，加甲醇使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为氨氯地平储备液；取缬沙坦对照品40mg，精密称定，置 25ml量瓶中， 加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为缬沙坦储备液；分别精密量取氨氯地平储备液和缬沙坦储备液各5ml,置于100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-三氟乙 酸（500:500:2）为流动相，柱温为40℃，流速为每分钟1.2ml，检测波长为 230nm。氨氯地平峰与缬沙坦峰的分离度应大于2 .0，氨氯地平峰与缬沙坦峰的拖尾因子均不得大于2 .0。精密量取供试品溶液和对照品溶液各50μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积分别计算出每片中缬沙坦和氨氯地平的溶出量（氨氯地平与苯磺酸氨氯地平的换算因子为0.721）。
取实施例1-3、对比例2和市售制剂的样品进行溶出度检查，结果如下：
由上表可知，本发明实施例1～3中得到的缬沙坦氨氯地平复方制剂的溶出性能优于对比例2得到的缬沙坦氨氯地平复方制剂。按照本发明实施例1-3制备缬沙坦氨氯地平复方制剂中缬沙坦和氨氯地在pH6.8介质中30分钟的溶出度均高于95%，远大于质量标准规定限度80%的要求，具有优异的溶出效果。
测试例3
溶出曲线对比：
按照《中国药典》2015年版第四部通则0931第二法测定，分别以pH1.0盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液 、水四种介质下测定溶出曲线，本发明实施例1-3的样品与市售制剂比较，计算相似因子f2。结果如下表所示。
由上表可知，本发明实施例1～3中得到的缬沙坦氨氯地平复方制剂在pH1.0盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液 、水四种介质中溶出曲线与市售制剂对比f2远大于50，本发明制备的样品与市售制剂体外溶出行为高度一致。
测试例4
稳定性考察：
将实施例1-3、对比例3样品采用市售包装，与市售制剂置于加速条件下，于0，3，6月取出，检测含量，溶出度和有关物质等，考察样品稳定性。结果如下：
上表检查结果表明：实施例1的制备的样品在加速条件下放置6个月后性状，含量，溶出度与0天相比，基本一致；有关物质略有增长，但最大增长幅度仅为0.1%，远小于市售制剂，而对比例3的样品加速6个月后有关物质中最大单杂，杂质D及总杂质均超过限度要求[最大单杂（0.2%），杂质D（0.5%）及总杂质（1.2%）]。说明采用本专利中的制备方法，可以满足样品在加速条件6个月放置过程中的有关物质无显著变化。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
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