一种3,5-二甲氧基,4-烷基苯甲醇的工业化制备方法
阅读说明：本技术 一种3,5-二甲氧基,4-烷基苯甲醇的工业化制备方法 (Industrial preparation method of 3, 5-dimethoxy, 4-alkyl benzyl alcohol ) 是由 王海 李健雄 于 2020-12-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种3,5-二甲氧基,4-烷基苯甲醇的工业化制备方法,属于有机合成技术领域。该方法选用异丙基氯或异丙醇对甲苯磺酸酯、异丙醇对甲苯磺酸酯在盐酸三乙胺离子液体的溶剂兼催化剂的作用下直接付克烷基化上异丙基；反应完后用有机溶剂,如甲基叔丁基醚直接萃取分液,离子液体可重复套用；选用硼氢化钠直接在四氢呋喃水溶液中温和(0-30℃条件下,且无需加催化剂)还原上一步的异丙基酯化物与咪唑交换得到的酰基咪唑,还原完成直接倒入1-6mol/L强碱溶液中淬灭,分离有机相,从而安全环保地获得3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇。本发明操作方便,安全,大大减少了环境污染问题,适合工业化生产。(The invention discloses an industrial preparation method of 3, 5-dimethoxy, 4-alkyl benzyl alcohol, belonging to the technical field of organic synthesis. Isopropyl chloride or isopropanol-p-toluenesulfonate and isopropanol-p-toluenesulfonate are directly subjected to parkinsonation and isopropyl alkylation under the action of a solvent of triethylamine hydrochloride ionic liquid and a catalyst; after the reaction is finished, organic solvent such as methyl tert-butyl ether is used for directly extracting and separating liquid, and the ionic liquid can be repeatedly used; sodium borohydride is directly used for reducing the acyl imidazole obtained by exchanging the isopropyl ester and imidazole in the last step in tetrahydrofuran aqueous solution under mild conditions (0-30 ℃ without adding a catalyst), the reduction is finished and directly poured into 1-6mol/L strong base solution for quenching, and an organic phase is separated, so that the 3, 5-dimethoxy-4-isopropyl benzyl alcohol is obtained safely and environmentally. The method is convenient and safe to operate, greatly reduces the problem of environmental pollution, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3,5-二甲氧基,4-烷基苯甲醇的工业化制备方法。
背景技术
苯烯莫德是一种芳香烃受体调节剂（Masutake Furue,et al.Int J MolSci.2019,20(21):5424）,也是首个芳香烃受体调节剂药物。芳香烃受体是一种配体激活的转录因子，参与细胞增殖和分化、免疫调节和炎症反应的发生等生物学过程 （胡宇晴和张建中.皮肤科学通报，2019,36(1):26）。本维莫德通过调节芳香烃受体，抑制炎症诱发、阻断炎症通路IL-23/IL-17轴、打破炎症维持循环，从而取得了对银屑病的显著疗效。苯烯莫德也是一种酪氨酸蛋白激酶抑制剂，属于二苯乙烯类化合物，化学名为E-4-异丙基-3,5-二羟基-二苯乙烯。
J.org.chem.,57:4040-4043，1992首次报道了从异源鼠疫菌Hb株，即寄生在寄生线虫体内的细菌共生体的一个属分离出了苯烯莫德。WO9503695公开了从光杆状菌属提取了苯烯莫德，拟开发用于抗真菌药物。后来的研究发现苯烯莫德可用于治疗多种自身免疫性疾病，如银屑病、湿疹等多种过敏性疾病（专利号：ZL00816755.9，申请日期：2000年12月6日，抗发炎、治疗牛皮癣和抑制蛋白质致活酶的羟基芪、芪衍生物及其类似物。）2019年5月该药物在中国首次上市，用于局部治疗成人轻至中度稳定性寻常型银屑病的治疗。苯烯莫德是非激素类小分子天然化合物，分子结构简单，可以通过化学合成的方法获得，市场前景广阔。苯烯莫德的结构式如下：
其关键中间体为3,5二甲氧基-4-异丙基苯甲醇，其结构式如下：
目前报道和公开的3,5二甲氧基-4-异丙基苯甲醇的合成方法如下：
以3,5-二甲基苯甲酸甲酯为起始原料，经浓硫酸异丙醇烷基化、还原得到。
此路线涉及的傅克烷基化反应以异丙醇为烷基化试剂，浓硫酸为催化剂，；还原反应以硼氢化钠为反应试剂，三氟化硼乙醚或碘、三氯化铝等路易斯酸为催化剂；浓硫酸傅克反应废水废液较多，有大量碳化物及磺化物杂质，收率低，需通过多次精制才能合格；还原反应中路易斯酸催化剂三氟化硼乙醚有毒，能与氧化剂反应，与水及水蒸气产生有毒的、有腐蚀性的烟雾，碘和三氯化铝等其他路易斯酸做催化剂还原涉及到无水无氧，放大工业化难以操作。如果以四氢铝锂还原，直接也可得到，但四氢铝锂较为贵重，易燃易爆，放大不易操作。且反应温度比较高。
发明内容
为了解决前述问题，本发明公开了一种3,5-二甲氧基,4-烷基苯甲醇的工业化制备方法，其反应流程如下：
该方法包括：
(1)于离子液体中3,5-二甲基苯甲酸甲酯与烷基化试剂在10-25℃条件下进行傅克烷基化反应，反应完成后，分离离子液体得到4-烷基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯。其中，烷基化试剂为1-6个碳原子的烷基卤代物或对应的磺酸酯（具体为对甲苯磺酸酯或异丙甲烷磺酸酯）， 3,5-二甲基苯甲酸甲酯和烷基化试剂的质量比为1：2-4。
(2)于溶剂A中4-烷基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯与咪唑在60-80℃条件下进行胺酯交换反应得到4-烷基-3,5二甲氧基-苯甲酰咪唑。其中，4-烷基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯和咪唑的质量比为1：0.5-1.2。其中，苯环有吸电子的作用，如果酯进行直接还原，需要非常苛刻的反应条件（如需要催化剂等，无水无氧条件下），同时反应过程中还可能会产生氢气，不利于工业化制备；而其他的有机胺与4-烷基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯进行胺酯交换的产物不能被还原。另外，本专利可在水与其他溶剂的混合溶剂中进行还原反应，不但相对于常规还原反应条件要求低，还能提升反应物的溶解度，也能降低溶剂的使用量。
(3)于溶剂B中4-烷基-3,5二甲氧基-苯甲酰咪唑与还原剂在0-30℃条件下进行还原反应，反应完成后加入碱液淬灭得到4-异丙基-3,5二甲氧基苯甲醇。其中，4-烷基-3,5二甲氧基-苯甲酰咪唑与还原剂的质量比为1：0.2-0.5，溶剂B选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氧六环等或其与水的混合溶剂，优选为与水的混合溶剂；还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾等，优选为硼氢化钠。
其中，在步骤(1)中，采用甲基叔丁基醚分离离子液体，分液、水洗和旋干得到4-烷基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯。
其中，在步骤(1)中，离子液体为三乙胺盐酸盐-三氯化铝离子液体，其同时还具有催化作用。三乙胺盐酸盐与三氯化铝的摩尔比为1:1-3（具体可以为1：2），3,5-二甲基苯甲酸甲酯和离子液体的质量比为1：2-5。
其中，在步骤(1)中，烷基化试剂选自异丙基氯、异丙基溴、异丙醇对甲苯磺酸酯、异丙醇甲烷磺酸酯、乙醇对甲苯磺酸酯、乙醇甲烷磺酸酯或1-氯己烷等。
优选地，在步骤(1)中，烷基化试剂为异丙基氯。
其中，在步骤(2)中，所述溶剂A选自甲苯或二甲苯。
优选地，在步骤(2)中，溶剂A为甲苯。
优选地，在步骤(3)中，溶剂B为四氢呋喃与水的混合溶剂，四氢呋喃与水的体积比为8-12：1（具体可以为10：1）。
其中，在步骤(3)中，碱液为1-6mol/L的氢氧化钠碱液。
优选地，本发明公开的3,5-二甲氧基,4-烷基苯甲醇的工业化制备方法包括：
(1)于离子液体中3,5-二甲基苯甲酸甲酯与异丙基氯在10-25℃条件下进行傅克烷基化反应，反应完成后，降温至0℃左右，加入甲基叔丁基醚，分液、水洗、旋干和重结晶（甲醇）得到4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯。其中，离子液体为三乙胺盐酸盐-三氯化铝离子液体，三乙胺盐酸盐与三氯化铝的摩尔比为1：1-3， 3,5-二甲基苯甲酸甲酯、离子液体和异丙基氯的质量比为1：2-5：2-4。
(2)于甲苯中4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯与咪唑在60-80℃条件下进行胺酯交换反应，反应完成后降温析晶，过滤应得到4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酰咪唑。其中，4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯和咪唑的质量比为1：0.5-1.2。
(3)于四氢呋喃与水的混合溶剂中4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酰咪唑与硼氢化钠在0-30℃条件下进行还原反应，反应完成后，倒入1-6mol/L的氢氧化钠碱液中淬灭，静置分层，取有机相，旋干和重结晶（乙酸乙酯）得到4-异丙基-3,5二甲氧基苯甲醇。其中，4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酰咪唑与硼氢化钠的质量比为1：0.2-0.5。
本发明开发了一种3,5-二甲氧基,4-烷基苯甲醇的工业化制备方法，选用异丙基氯或异丙醇对甲苯磺酸酯、异丙醇对甲苯磺酸酯等在盐酸三乙胺离子液体的溶剂兼催化剂的作用下直接付克烷基化上异丙基；反应完后用有机溶剂，如甲基叔丁基醚直接萃取分液，离子液体可重复套用；选用硼氢化钠直接在四氢呋喃水溶液中温和（0-30℃条件下，且无需加催化剂）还原上一步的异丙基酯化物与咪唑交换得到的酰基咪唑，还原完成直接倒入1-6mol/L强碱溶液中淬灭，分离有机相，从而安全环保地获得3，5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇。本发明操作方便，安全，大大减少了环境污染问题，适合工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例一 4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯的制备
100L反应釜内加入3,5-二甲基苯甲酸甲酯15kg，三乙胺盐酸盐三氯化铝离子液体30kg，低温下0℃，加入2-氯丙烷30L，加完，室温搅拌8h，降温到0℃，将反应液加入甲基叔丁基醚50L，分液，水洗旋干得白色固体，用甲醇重结晶得到白色固体产物14.75kg，收率81%。
实施例二 4-乙基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯的制备
100L反应釜内加入3,5-二甲基苯甲酸甲酯15kg，三乙胺盐酸盐三氯化铝离子液体30kg，低温下0℃，加入乙醇甲烷苯磺酸酯30L，加完，室温搅拌8h，降温到0℃，将反应液加入甲基叔丁基醚50L，分液，水洗旋干得白色固体，用甲醇重结晶得到白色固体产物 13.1kg，收率76%。
实施例三 4-己基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯的制备
100L反应釜内加入3,5-二甲基苯甲酸甲酯15kg，三乙胺盐酸盐三氯化铝离子液体30kg，低温下0℃，加入1-氯己烷15L，加完，室温搅拌8h，降温到0℃，将反应液加入甲基叔丁基醚50L，分液，水洗旋干得白色固体，用甲醇重结晶得到白色固体产物15.4kg，收率72%。
实施例四 4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酰咪唑的制备
100L反应釜内加入4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酸甲酯15kg，甲苯 30L，咪唑8.5kg，慢慢升温到70-80℃搅拌，基本无气体放出后缓慢降至0°，搅拌析晶4h以上，过滤，得到白色晶体4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酰咪唑15.2kg，收率87%。
实施例五 4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲醇的制备
100L反应釜内加入4-异丙基-3,5二甲氧基-苯甲酰咪唑15.0 kg，四氢呋喃50L，水5L,硼氢化钠4kg，室温下搅拌6h以上，薄层监控完全后缓慢倒入到20%冰氢氧化钠水溶液50L中，待溶液分为清亮两层，有机相分离，旋干得白色固体，用乙酸乙酯重结晶得白色晶体10.2kg,收率90%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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