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蛋白质聚集异常被认为是许多疾病状态的近端病因，其可能表现为神经变性、临床痴呆和其他病理症状。

通常，异常蛋白质聚集是由诱导的构象聚合相互作用引起的异常蛋白质聚集，即，其中蛋白质或其片段的构象变化引起其他(前体)蛋白质分子以自蔓延的方式模板化结合和聚集的异常蛋白质聚集。

一旦开始成核，就可能继而发生聚集级联，其涉及其他蛋白质分子的诱导构象聚合，从而导致聚集体中形成有毒产物片段，所述有毒产物片段基本上抵抗进一步的蛋白水解。

例如，痴呆的某些状况的特征可以在于在受影响的患者的脑中蛋白质结构(诸如β-淀粉样蛋白斑和神经原纤维缠结(NFT))的细胞内和/或细胞外沉积物的逐渐积累。这些病变的出现在很大程度上与病理性神经原纤维变性和脑萎缩以及与认知损害相关(参见例如，Mukaetova-Ladinska等人，2000)。

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目前批准的针对阿尔茨海默病的治疗包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚。它们是对症的，并且未解决潜在的疾病病理学。迄今为止，针对淀粉样蛋白病理学的疗法在后期临床试验中被证明是不成功的(Geerts等人，2013；Mullane和Williams，2013)。根据最近的Lancet Neurology Commission，“aneffective treatment for AD is perhaps the greatest unmet medical need facingmodem medicine”，(Winblad等人，2016、)，尤其是因为痴呆的全球经济成本估计为8180亿美元或占全球国内生产总值的0.65％(Alzheimer’s Disease International，2015)。

NFT(由Alois Alzheimer(Alzheimer，1907)发现的病理学)由成对的螺旋丝(PHF)构成，所述成对的螺旋丝主要由与微管相关蛋白tau的12kDa重复结构域片段构成(Wischik等人，1985；Wischik等人，1988a，b)。众多研究已经证实了阿尔茨海默病中神经原纤维缠结病理学的扩散和聚集的tau的数量与临床痴呆的程度和功能性分子成像缺陷两者的定量联系(Arriagada等人，1992；Brier等人，2016；Giannakopoulos等人，2003；Josephs等人，2003；Maruyama等人，2013)。由于tau蛋白的病理学聚集在任何临床表现前至少20年开始(Braak和del Tredici，2013)，因此针对这种病理学提供了一种合理的方法来既治疗又预防AD及相关tau聚集障碍(Huang和Mucke，2012；Wischik等人，2014；Wischik等人，2010)。

最初被鉴定为PHF核心的内在结构成分的tau片段在体外具有朊病毒样特性，因为在自蔓延和自催化的过程中它以非常高的亲和力捕获正常tau蛋白(Lai等人，2016)并且将其转化为自身的蛋白水解稳定的复制物(Wischik等人，1996；Harrington等人，2015)。tau的磷酸化抑制了其聚集(Lai等人，2016)并且不太可能驱动级联(Mukaetova-Ladinska等人，2000；Schneider等人，1999；Wischik等人，1995)。tau聚集的直接抑制代表治疗干预的似乎合理的点。

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甲基硫堇鎓(Methylthioninium)(MT)在体外充当tau聚集抑制剂(TAI)(Wischik等人，1996；Harrington等人，2015)，溶解阿尔茨海默病脑组织的PHF(Wischik等人，1996)并且在与人类口服给药一致的脑浓度下降低转基因小鼠tau模型中的tau病理学和相关行为缺陷(Melis等人，2015；Baddeley等人，2015)。

MT还显示抑制其他的疾病相关蛋白质聚集(参见例如，WO 2007/110629及其中的参考文献)。

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MT是氧化还原分子，并且取决于环境条件(例如，pH、氧气、还原剂)，在还原形式[无色甲基硫堇鎓(leucomethylthioninium)(LMT)]与氧化形式(MT⁺)之间处于平衡存在。

WO 96/30766描述了用于治疗和预防包括AD和路易体病的多种疾病的此类含有MT的化合物。一种示例性化合物是通常被称为亚甲蓝(methylene blue)的甲基硫堇鎓氯化物(“MTC”)，MTC是甲基硫堇鎓(MT)的氧化形式的氯化物盐，即MT⁺。

WO 96/30766描述了在口服施用的情况下约50mg至约700mg、优选约150mg至约300mg的日剂量，分为优选1-3个单位剂量。

WO 2007/110630公开了与MTC有关的某些特定的二氨基吩噻嗪化合物，包括(所谓的)ETC、DEMTC、DMETC、DEETC、MTZ、ETZ、MTI、MTILHI、ETI、ETLHI、MTN、和ETN，它们可用作药物，例如在阿尔茨海默病和诸如额颞叶痴呆(FTD)的其他疾病的治疗中。

WO 2007/110630描述了包含20至300mg其中所述的3，7-二氨基吩噻嗪(DAPTZ)化合物的剂量单位，例如30至200mg，例如30mg、60mg、100mg、150mg、200mg。提出了DAPTZ化合物的合适剂量在约100ng至约25mg(更典型地约1μg至约10mg)/千克受试者体重/天的范围内，例如100mg每天3次、150mg每天2次、200mg每天2次。还讨论了50mg每天3次或4次的剂量。

DiSanto和Wagner，J Pharm Sci 1972，61：1086-1090和1972，61：1090-1094以及Moody等人，Biol Psych 1989，26：847-858基于对人、狗和大鼠的尿液排泄数据集的研究提出了针对亚甲蓝的初步药代动力学模型。

Peter等人(2000)Eur J Clin Pharmacol 56：247-250提供了整合了血液水平数据的模型，所述模型与来自DiSanto和Wagner的关于终末消除半衰期的早期数据相矛盾。

May等人(Am J Physiol Cell Physiol，2004，第286卷，第C1390-C1398页)显示，人类红细胞顺序地还原并且吸收MTC，即MTC本身不被所述细胞吸收，而是穿过细胞膜的是MT的还原形式。他们还显示，摄取速率是酶依赖性的；并且氧化的MT和还原的MT都集中在细胞中(还原的MT一旦进入细胞内就重新平衡，形成氧化的MT)。

基于这些和其他公开内容，据信口服施用的MTC和类似药物在胃肠道中被吸收并且进入血流，而未被吸收的药物则沿消化道向下渗透至远端胃肠道。一种重要的不希望有的副作用是未被吸收的药物在远端胃肠道中的作用，例如，远端胃肠道的致敏和/或未被吸收的药物对远端胃肠道中的微生物群的抗微生物作用，两者均导致腹泻。

在2期研究中对MTC进行临床测试(Wischik等人，2015)。尽管鉴定的最小安全且有效剂量为138mg/天，但是由于吸收限制，最可能地由于需要将MT⁺还原为无色MT(LMT)形式以允许通过被动扩散而有效吸收，218mg/天的较高剂量具有有限的功效。

WO 2009/044127公开了2期临床试验的结果，其表明MTC具有两种全身性药理学作用：认知作用和血液学作用，但是这些作用是可分离的。具体而言，认知作用没有显示出单调的剂量-反应关系，而血液学作用却显示出。已提出，两种不同的物质负责这两种类型的药理学活性：以不带电荷的LMT的形式被吸收的MTC负责有益的认知活性，并且以氧化的二聚体物质的形式被吸收的MTC负责血红蛋白的氧化。WO 2009/044127描述了如何使用剂型来最大化治疗活性(认知有效)物质的生物利用度，无论以氧化的化合物或无色DAPTZ化合物给药。

由于被细胞吸收的是MT的还原形式，因此已经提出向患者施用还原形式。这也可以减少对酶促还原的速率限制步骤的依赖。

相对于可被认为是“还原形式”的相应的10H-吩噻嗪化合物，N，N，N’，N’-四甲基-10H-吩噻嗪-3，7-二胺，MTC(吩噻嗪-5-鎓盐)可以被认为是“氧化形式”：

已知“还原形式”(或“无色形式”)是不稳定的，并且可以容易且快速地被氧化以给出相应的“氧化”形式。

WO 02/055720公开了某些二氨基吩噻嗪的还原形式用于治疗蛋白质聚集疾病(主要是tau蛋白病)的用途。基于其中的二氨基吩噻嗪的还原形式的体外活性，建议的日剂量是3.2-3.5mg/kg，并且还描述了20mg t.d.s.、50mg t.d.s.或100mg t.d.s.的剂量，以在摄入之前实现大于90％还原的方式与抗坏血酸的2x mg比率组合。

WO 2007/110627公开了某些3，7-二氨基-10H-吩噻嗪鎓盐，其有效地作为用于治疗疾病(包括阿尔茨海默病和诸如额颞叶痴呆(FTD)的其他疾病)的药物或前药。当考虑MTC时，这些化合物也呈“还原”或“无色”形式。这些无色硫堇鎓化合物被称为“LMTX”盐，并且包括以下盐：

WO2012/107706描述了特性优于以上列出的LMTX盐的其他LMTX盐，包括无色甲基硫堇鎓双(氢甲磺酸盐)(LMTM)：

特别地，LMTM在体外和体内均保留TAI活性(Harrington等人，2015；Melis等人，2015)，就溶解度和pKa而言具有优异的药物特性，并且不受制于MT+形式的吸收限制(Baddeley等人，2015年)。

WO 2007/110627和WO 2012/107706描述了包含20至300mg其中所述的DAPTZ化合物的剂量单位，例如30至200mg，例如30mg、60mg、100mg、150mg、200mg。提出了DAPTZ化合物的合适剂量在约100ng至约25mg(更典型地约1μg至约10mg)/千克受试者体重/天的范围内，例如100mg每天3次、150mg每天2次、200mg每天2次。

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WO 2018/019823描述了使用含有甲基硫堇鎓(MT)的化合物治疗神经变性障碍的新颖方案。简而言之，这些方案鉴定了两个关键因素。第一个与MT化合物的剂量有关，并且第二个是它们与基于乙酰胆碱酯酶水平的调节的对症治疗的相互作用。

在WO 2018/019823中描述的分析中，当将单药疗法与附加疗法进行比较时，低剂量的MT化合物(例如4mg b.i.d)显示出治疗益处。对于大多数测量结局，轻度和中度受试者的功效概况相似。

此外，对AD的治疗益处(根据试验标准)局限于服用LMTM作为单药疗法的患者。相比之下，在占大多数的服用LMTM与AD标记治疗(乙酰胆碱酯酶抑制剂[AChEI]和/或美金刚)的组合的患者中在相应的剂量下看到的所有参数的下降与在对照组中看到的下降不可区分。

WO 2018/019823中讨论了LMT化合物在低剂量下具有活性的潜力以及剂量-反应的明显缺乏，并且假设在tau聚集抑制剂靶标处的活性可能存在临界阈值，并且在高于1μM的脑浓度下，较高剂量的作用可能趋于平稳或甚至变成负的(Melis，2015)。基于这些分析并且鉴于较低剂量(4mg每天两次)具有比高剂量(100mg每天两次)更好的总体临床概况，WO2018/019823教导了治疗蛋白质聚集性神经变性障碍的方法，其包括口服施用含有MT的化合物，其中所述施用向受试者提供总计在0.5与20mg之间的MT/天，任选地作为单剂量或分成2个或更多个剂量。

WO 2018/019823中描述了关于含有MT的化合物使用“低剂量(low dose)”或“低剂量(low dosage)”的其他出版物。例如：

Telch，Michael J.等人“Effects of post-session administration ofmethylene blue on fear extinction and contextual memory in adults withclaustrophobia.”American Journal of Psychiatry 171.10(2014)：1091-1098：此出版物提到了对于在恐惧消退训练后恐惧消退和背景记忆保留而使用“低剂量亚甲蓝”。所述论文报道，“亚甲蓝是一种二氨基吩噻嗪药物，其在低剂量(0.5-4mg/kg)下具有增强神经代谢的特性。对于成人参与者，所述出版物中使用的剂量为260mg/天，对应于4mg/kg剂量。

Gonzalez-Lima F和Auchter A(2015)“Protection against neurodegenerationwith low-dose methylene blue and near-infrared light”.Front.Cell.Neurosci.9：179.doi：10.3389/fncel.2015.00179：此出版物讨论了介导低剂量亚甲蓝和近红外光的神经保护作用的细胞机制。它提到了较早期的工作，其引述了0.5-4mg/kg的亚甲蓝是安全且有效的。

Alda，Martin等人“Methylene blue treatment for residual symptoms ofbipolar disorder：randomised crossover study.”The British Journal ofPsychiatry(2016)：doi：10.1192/bjp.bp.115.173930：此出版物描述了在6个月的试验中使用15mg“低剂量”的亚甲蓝作为安慰剂。“有效剂量”是195mg。在每种情况下，剂量被分成每天三次。

Rodriguez，Pavel等人“Multimodal Randomized Functional MR Imaging ofthe Effects of Methylene Blue in the Human Brain.”Radiology(2016)：152893：此出版物还提到了“低剂量”(0.5-4.0mg/kg)亚甲蓝的“已知”药代动力学和副作用，其与大于10mg/kg的剂量的作用形成对比。对于成人参与者，所述出版物中使用的剂量为280mg/天，接近于4mg/kg剂量。

Naylor等人(1986)“A two-year double-blind crossover trial of theprophylactic effect of methylene blue in manic-depressive psychosis”.Biol.Psychiatry 21：915-920和Naylor等人(1987)A controlled trial of methyleneblue in severe depressive psychosis.Biol.Psychiatry 22：657-659：这些研究使用了15mg/天的亚甲基(名义上作为安慰剂)对比300mg/天的亚甲蓝的治疗。然而，在后一篇论文中，作者提出了所述安慰剂剂量可以充当抗抑郁剂。

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如上所讨论，由于它们在tau聚集和TDP-43聚集方面的活性，提出了将基于MT的化合物用于治疗FTD(参见WO 2007/110630；WO 2007/110627；WO 2009/044127；WO 2012/107706，均描述在前)。

WO 2018/041739描述了研究使用LMTM治疗额颞叶痴呆(FTD)疾病的3期临床试验的结果。

结果表明，与在历史对照中看到的认知下降相比，甚至相对低剂量的MT化合物(其在试验中用作对照)可以显示出对FTD的益处。

此外，出乎意料地，结果表明，当MT与AD治疗联合药疗时，具有强的交互作用，所述AD治疗调节脑中的突触神经传递。与单独的MT相比，在服用MT与此类AD治疗(例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚)的组合的FTD患者出现了显著的认知益处。WO 2018/041739进一步描述了MT化合物可以如何与乙酰胆碱酯酶抑制剂和/或美金刚组合而没有明显的不相容性。

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WO 2018/019823和WO 2018/041739中提供的洞悉为本领域提供了关于MT化合物的最低给药实现患有神经变性障碍(诸如AD和FTD)或处于其风险中的受试者的认知益处的重要贡献。

尽管如此，众所周知，在给定剂量的药物将如何转化为受试者体液中的药物浓度方面受试者之间存在个体间变化性。有利的是，将应用于此类受试者群体的任何给药方案可以尽可能地考虑此类变化性，以便确保对所有受试者的最大治疗益处，而无需个人定制化方案，并且尽管如此仍保持希望的临床概况。