阅读说明：本技术 美洛昔康固体药物组合物及其制备方法 (Meloxicam solid pharmaceutical composition and preparation method thereof ) 是由 吴翠栓 王小旭 张丹 刘宇飞 张强 于 2020-04-10 设计创作，主要内容包括：本发明涉及美洛昔康固体药物组合物及其制备方法。更具体而言,本发明属于药物制剂领域,具体涉及一种具有良好溶出度和良好生物利用度的美洛昔康固体药物组合物及其制备方法。(The invention relates to a meloxicam solid pharmaceutical composition and a preparation method thereof. More specifically, the invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and particularly relates to a meloxicam solid pharmaceutical composition with good dissolution rate and good bioavailability and a preparation method thereof.)

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明和解释本发明，但不构成对本发明所要求保护的范围的限制。

如果没有特别说明，则实施例中所使用的介孔二氧化硅SYSLSIA350FCP、SYSLSIA770FCP、SYLORD244FP、SYLORD 3050是从日本富士硅化学和Grace GmbH&Co.KG购买的；所使用的丙烯酸树脂Eudiagit L100、Eudiagit S100、Eudiagit E100、Eudiagit L100-55是从德国赢创公司(Evonik Nutrition&Care GmbH)购买的。

第一部分—溶剂的考察

实施例1：使用甲醇作为溶剂

称取美洛昔康900mg，用1L甲醇溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入1.8gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例2：使用乙醇作为溶剂

称取美洛昔康900mg，用1L乙醇溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入1.8gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例3：使用丙酮作为溶剂

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入1.8gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例4：使用二甲基亚砜作为溶剂

称取美洛昔康900mg，用1L二甲基亚砜溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入1.8gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例5：美洛昔康固体药物组合物的溶出度测定

根据美洛昔康的溶解特性，测定实施例1-4的颗粒在介质pH 1.0盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度。具体测定方法如下：按照溶出度与释放度测定法(《中国药典》2015版，通则0931第二法，桨法)，介质体积900mL，转速为每分钟75转，依法操作，15min和30min时，取溶液，滤过，将所得滤液作为供试品溶液；另取美洛昔康对照品20mg，精密称定，置100ml容量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液10mL，超声使溶解，再用溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取2mL，置50mL容量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；取上述两种溶液，用紫外-可见分光光度法(《中国药典》2015版，通则0401)在362nm波长处分别测定吸光度，计算溶出度。结果如表1所示。

表1

表1中的结果显示，无论是使用pH 1.0盐酸溶液作为溶出介质，还是使用pH 6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质，实施例2和3的溶出度均显著好于实施例1和4。这说明，在美洛昔康固体药物组合物的组分基本相同的情况下，制备过程中使用的溶剂对溶出度具有一定的影响，使用乙醇和丙酮作为溶剂制备得到的美洛昔康固体药物组合物具有良好的溶出度，但使用甲醇和二甲基亚砜作为溶剂制备得到的美洛昔康固体药物组合物溶出度较差。

第二部分—载体材料的考察

实施例6.使用介孔二氧化硅SYSLSIA770FCP

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYSLSIA770FCP，搅拌均匀，加入1.8gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例7.使用介孔二氧化硅SYLORD244FP

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYLORD244FP，搅拌均匀，加入1.8gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例8.使用介孔二氧化硅SYLORD3050

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYLORD3050，搅拌均匀，加入1.8gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例9.使用丙烯酸树脂S100

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入1.8gS100，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例10.使用丙烯酸树脂E100

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入1.8gE100，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例11.使用丙烯酸树脂L100

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入1.8g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入1.8gL100，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例12.溶出度测定

按照实施例5中所述方法测定实施例6-11中所制备的颗粒形式的美洛昔康固体组合物在pH 1.0盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果如表2所示。

表2

表2中的结果显示，实施例3、6、7、8的颗粒均表现出良好的溶出度，在这些实施例中介孔二氧化硅的种类分别为SYSLSIA350FCP、SYSLSIA770FCP、SYLORD244FP和SYLORD3050，这说明，不同种类的介孔二氧化硅未导致美洛昔康的溶出度有显著差异。与实施例3、11相比，实施例9、10的颗粒溶出度不太理想，发明人认为L100和L100-55这两种特定种类的丙烯酸树脂更有利于美洛昔康的溶出。

第三部分—组分比例的考察

实施例13：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:4:4(重量比)

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入3.6g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入3.6gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例14：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:4:2(重量比)

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入3.6g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入1.8gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例15：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:3:1(重量比)

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入2.7g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入0.9gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例16：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:3:3(重量比)

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入2.7g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入2.7gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例17：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:6:6(重量比)

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入5.4g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入5.4gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例18：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:6:3(重量比)

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入5.4g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入2.7gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例19：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:6:1(重量比)

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入5.4g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入0.9gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例20：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:4:3(重量比)

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入3.6g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入2.7gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例21：美洛昔康:介孔二氧化硅:丙烯酸树脂＝1:5:5(重量比)

称取美洛昔康900mg，用1L丙酮溶解，加入4.5g SYSLSIA350FCP，搅拌均匀，加入4.5gL100-55，搅拌至溶解，烘箱中70℃干燥，挥发掉溶剂，形成淡黄色固体，粉碎，过80目筛，得到颗粒。

实施例22：溶出度测定

按照实施例5中所述方法测定实施例13-21中所制备的美洛昔康固体组合物在pH1.0盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果如表3所示。

表3

表3中的结果显示，实施例3、13、16、17、21的颗粒表现出更优的溶出度，在这些实施例中介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量比均为1:1，实施例20的颗粒的溶出度也较好，其中介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量为4:3。由此，发明人认为，当介孔二氧化硅与丙烯酸树脂的重量比为1:1或较接近1:1时，美洛昔康固体药物组合物的溶出度有大幅度提高。

第三部分—制备工艺的考察

实施例23：干法制粒制备颗粒剂

取实施例13制备的颗粒64.5g，加入15g微晶纤维素、5g乳糖、5g羧甲基淀粉钠和10g聚维酮K30，混合均匀，通过干法制粒机(厂家：北京开创同和科技发展有限公司。型号：KCG-25B)干法制粒，压力1200psi，过20目筛整粒，加入0.5％(w/w)硬脂酸镁，混合均匀，即得颗粒剂。

实施例24：湿法制粒制备颗粒剂

取实施例13制备的颗粒64.5g，加入15g微晶纤维素、5g乳糖、5g羧甲基淀粉钠，混合均匀，以80g 10％(w/w)聚维酮K30水溶液制软材，20目筛制粒，烘箱干燥后过20目筛整粒，加入0.5％(w/w)硬脂酸镁混合均匀，即得颗粒剂。

实施例25：片剂(湿法制粒)

取实施例24所制备的颗粒剂用单冲压片机(厂家：中南制药。型号：YD-1)进行压片，规格7.5mg/片，片重约102.5mg，调节压力，硬度控制在7-9kg。

实施例26：胶囊剂(湿法制粒)

取实施例24所制备的颗粒剂，手动灌装入1^#号胶囊，规格7.5mg/粒，填充量约102.5mg。

实施例27：片剂(干法制粒)

取实施例23所制备的颗粒进行压片，规格7.5mg/片，片重约104.5mg，调节压力，硬度控制在7-9kg。

实施例28：胶囊剂(干法制粒)

取实施例23所制备的颗粒装胶囊，手动灌装入1^#号胶囊，规格7.5mg/粒，装量约104.5mg。

实施例29：溶出度测定

按照实施例5中所述方法测定实施例23-28中所制备的美洛昔康固体药物组合物以及市售制剂在pH 1.0盐酸溶液和pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度，结果如表4所示。

表4

表4的结果表明，按照实施例23、27、28制备的美洛昔康固体药物组合物在两种溶出介质中的溶出度都远高于实施例24、25、26，这说明本发明的美洛昔康固体药物组合物更适用于干法制粒，湿法制粒对其溶出度具有不利影响。

第四部分—药代动力学研究

实施例30：美洛昔康固体药物组合物与市售同类样品莫比可在比格犬体内药代动力学研究

本实验采用实施例27的样品进行双周期双交叉试验，两周期间隔7天。将12只比格犬(雄性，体重约10kg)随机分为两组，每组6只，禁食12h后分别通过口服给予一次实施例27的美洛昔康固体药物组合物7.5mg/只或市售制剂 7.5mg/只。分别于给药前(0h)和给药后0.5、1、2、3、4、5、12、36、72h由前腿小隐静脉采血2ml。血样取出后立即置于肝素化的EP管中，4000rpm离心10min，分离血浆，冷冻保存于－20℃冰箱待测。

解冻后精密吸取血浆0.5mL，置于5mL具塞的离心管中，精密加入内标溶液50μL(5μg/mL的吡罗昔康甲醇溶液)、1.0mol/L的盐酸溶液100μL、乙醚4.0mL(分两次加入乙醚，每次2mL)，涡旋混匀2分钟，4000rpm离心10分钟，合并两次有机相，于50℃水浴中氮气吹干浓缩。浓缩物以200μL流动相涡旋1分钟溶解，12000rpm离心后，取上清液进行HPLC分析。

色谱条件：色谱柱：MERCKRP-18e(150mm×4.6mm 5.0μm)；流动相：甲醇:0.2mol/L醋酸铵水溶液＝52:48(v/v)；流速：1.0mL/min；柱温：40℃；检测波长：355nm；进样体积：20μl。

血浆药物浓度-时间曲线见图1和图2，主要药动学参数见表5，其中AUC值是用DAS2.0软件计算得到的。

表5

表5中的结果表明，本申请实施例27的美洛昔康固体药物组合物(以7.5mg/只给药)与市售制剂(以7.5mg/只给药)的AUC_0-72比值为132％，C_max比值为146％。由此可见，与相比，本申请实施例27的美洛昔康固体药物组合物的生物利用度显著提高。因此，就相同的治疗效果而言，本申请的美洛昔康药物组合物可以施用更小的剂量，副作用风险更小。此外，表5中的AUC值是以12只比格犬的平均值±标准差(SD)的形式给出的，本申请实施例27的美洛昔康固体药物组合物的标准差显著小于这说明本申请实施例27的美洛昔康固体药物组合物的个体间差异更小。

此外，从图1和图2可见，与相比，本申请实施例27的美洛昔康固体药物组合物具有更小的T_max并且给药后0至12h各个时间点的血药浓度更高，这证明本申请的美洛昔康固体药物组合物体内吸收更迅速且更充分，能更快地发挥镇痛作用。

本文所给出的具体实施方案仅用于对本发明进行举例说明，不构成对权利要求所定义的范围的限制。在本申请所公开的内容的基础上，本领域技术人员能显而易见地了解本申请的技术方案的等价变体，这些变体也涵盖在本申请的范围内。