一种氟非尼酮在制备急性肝损伤药物中的应用
阅读说明：本技术 一种氟非尼酮在制备急性肝损伤药物中的应用 (Application of flufenidone in preparation of acute liver injury medicine ) 是由 彭张哲 陶立坚 阳惠湘 胡高云 李乾斌 孟婕 于 2021-07-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种氟非尼酮在制备急性肝损伤药物中的应用,氟非尼酮作为原料用于制备急性肝损伤药物,或药物中包括氟非尼酮组分。本发明发现氟非尼酮具有治疗急性肝损伤的特性,因此本发明氟非尼酮在制备急性肝损伤药物中的应用,为急性肝损伤的治疗提供了新的药物,具有较好的市场价值和临床应用前景。(The invention discloses an application of flufenidone in preparing a drug for treating acute liver injury, wherein the flufenidone is used as a raw material for preparing the drug for treating acute liver injury, or the drug comprises a flufenidone component. The invention discovers that the flufenidone has the characteristic of treating acute liver injury, so that the application of the flufenidone in preparing the acute liver injury medicament provides a new medicament for treating the acute liver injury, and has better market value and clinical application prospect.)
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种氟非尼酮在制备急性肝损伤药物中的应用。
背景技术
急性肝损伤(Acute Liver Injury,以下简称ALI)是由各种原因引起的肝脏损害，其病情发展迅速。研究表明，外源性物质，如病毒感染、滥用酒精或药物以及接触毒素都可能导致ALI。在我国急性肝损伤的首要病因是病毒感染，其次是药物。由于长期的肝损伤会导致慢性肝脏炎症和纤维化反应，而ALI所引起的坏死后型肝硬化更是不能治愈。这不仅严重影响患者的生活质量，同时也给国家带来了沉重的医疗负担。因此预防急性、慢加急性和/或慢性肝损伤对公共卫生非常重要。对于严重ALI，肝移植是最有效的治疗手段之一，但统计表明接受肝移植治疗的患者不足10％。当前国内外对急性肝衰竭的治疗十分有限，病死率非常高。因此，寻找ALI的替代疗法是一项迫切的医疗需求。
全球范围内已经开展了大量研究工作以寻找有效的防治ALI的药物，部分在临床使用较长时间，但目前这些药物的治疗效果依然差强人意。
发明内容
本发明提供了一种氟非尼酮在制备急性肝损伤药物中的应用，用以解决目前医药领域对于急性肝损伤治疗药物的缺失的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
一种氟非尼酮在制备急性肝损伤药物中的应用，氟非尼酮作为原料用于制备急性肝损伤药物中，或药物中包括氟非尼酮组分。
氟非尼酮为1-(3-氟苯基)-5-甲基-2-(1H)吡啶酮。
急性肝损伤表现为有或无肝脏疾病的患者其肝细胞功能迅速丧失和异常，肝组织中大量肝细胞坏死和凋亡。
氟非尼酮用于治疗急性肝损伤时，其给药剂量为11～55mg/kg。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
本发明发现氟非尼酮具有治疗急性肝损伤的特性，因此本发明氟非尼酮在制备急性肝损伤药物中的应用，为急性肝损伤的治疗提供了新的药物，具有较好的市场价值和临床应用前景。
附图说明
图1为对乙酰氨基酚诱导急性肝损伤模型中各组小鼠肝脏HE染色图(200倍)；
图2为脂多糖/D-氨基半乳糖诱导急性肝损伤模型中各组小鼠肝脏HE染色图(200倍)。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
本实施例将氟非尼酮应用于急性肝损伤药物的制备中，下文将对氟非尼酮的治疗效果进行论证：
1.实验方法
(1)制备对乙酰氨基酚(APAP)诱导急性肝损伤(ALI)实验动物模型观察氟非尼酮治疗ALI的疗效：
准备SPF级C57BL/6小鼠(7-8周龄，雄性，体重20-22g)共38只，分为6组，分别为对照组、模型组和实验组，实验组按照氟非尼酮的用药量进一步分为：氟非尼酮100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg组，每组分别有5、9、5、5、5、9只。在造模前半小时予以生理盐水或不同剂量的氟非尼酮灌胃给药。对照组小鼠每只腹腔注射生理盐水0.3ml；模型组及氟非尼酮治疗组小鼠以300mg/kg的剂量腹腔注射APAP。腹腔注射造模后6h麻醉小鼠并采血留取血清，随后处死小鼠。
(2)制备脂多糖/D-氨基半乳糖(LPS/D-GaIN)诱导急性肝损伤(ALI)实验动物模型以观察氟非尼酮治疗ALI的疗效：
SPF级C57BL/6小鼠(8-10周龄，雄性，体重25-28g)共29只，分为4组，分别为对照组、模型组和实验组，实验组按照氟非尼酮的用药量进一步分为：氟非尼酮250/kg、500mg/kg组，每组分别为5、10、7、7只。在造模前半小时予以生理盐水或不同剂量的氟非尼酮灌胃给药。对照组小鼠每只腹腔注射生理盐水0.3ml；模型组及氟非尼酮治疗组小鼠以100μg/kgLPS和700mg/kg D-GaIN的剂量腹腔注射造模。腹腔注射造模后6h麻醉小鼠并采血留取血清，随后处死小鼠。
分离(1)和(2)的小鼠肝脏，留取左外叶制石蜡切片，余下肝脏组织置于液氮罐中。连续监测法检测各组小鼠肝功能，石蜡切片行HE染色观察肝脏损伤情况。
APAP模型中肝脏组织损伤评分标准参考Zhang-Xu Liu等人采用的方法对肝脏病理损伤进行半定量分析。评分标准：0分：无损伤；0.5分：在邻近中心层的第一个细胞层上看到单个坏死细胞，并且存在亚线变性；1分：坏死细胞从中央静脉延伸出两到三个细胞层；2分：坏死细胞从中央静脉延伸三至六个细胞层，但局限于周围分布；3分：与2相同，但坏死从一个中心静脉延伸到另一个；4分：比3更严重，整个切片广泛小叶中心坏死。LPS/D-GaIN模型中肝脏组织损伤评分标准参考CARLOS A.等人采用的方法对肝脏病理损伤进行半定量分析。评分标准：0级：受伤的证据很少或没有；1级：轻度损伤，胞浆空泡化，局灶性核固缩；2级：中度至重度损伤，伴有广泛的核固缩、胞质嗜酸性粒细胞增多和胞间边界缺失；3级：伴有肝索脱失、出血和中性粒细胞浸润的严重坏死。每张切片随机选取200倍视野5个视野进行评分，取平均值为该例样本评分值。
2.统计学方法：所有计量数据以表示，多组间比较采用单因素方差(ANOVA)分析：该统计学方法是药物领域实验中对于此类多组间疗效差异比较的最常用方法。得到组间有差异后，再使用Turky检验进一步验证组内差异，即模型组与对照组的差异及各剂量给药组相对于模型组的差异是否具有统计学意义。定义双侧p<0.05认为有统计学意义。
3.实验结果
3.1HE染色结果
APAP损伤后6小时，小鼠肝脏出现了较为广泛的核固缩，胞间边界缺失，肝索脱失及坏死。与模型组相比，予以氟非尼酮治疗后的小鼠肝脏中，上述病变明显减轻，损伤范围减小(如图1所示)，且肝脏损伤病理评分明显降低(p<0.05)，详见表1-1。LPS/G-GaIN损伤后6小时，小鼠肝脏出现了较为广泛的胞间边界缺失，肝索脱失及坏死、肝窦充血。与模型组相比，予以氟非尼酮治疗后的小鼠肝脏中，上述病变明显减轻，损伤范围减小(如图2所示)，且肝脏损伤病理评分明显降低(p<0.05)，详见表1-2。
表1-1.APAP致肝损伤中各组小鼠肝脏损伤评分
表中，*与对照组相比，p<0.05；**与对照组相比，p<0.01；***与对照组相比，p<0.001；#与模型组相比，p<0.05；##与模型组相比，p<0.01；###与模型组相比，p＜0.001。
表1-2.LPS/D-GalN致肝损伤中各组小鼠肝脏损伤评分
表中，*与对照组相比，p<0.05；**与对照组相比，p<0.01；***与对照组相比，p<0.001；#与模型组相比，p<0.05；##与模型组相比，p<0.01；###与模型组相比，p＜0.001。
3.2各组小鼠血转氨酶检测结果
与对照组相比，APAP模型组小鼠血转氨酶平均值较正常组小鼠明显升高，差异有统计学意义(p<0.05)；予以氟非尼酮治疗后，小鼠血转氨酶明显下降，其中剂量为250mg/kg时，治疗效果最好，且差异具有统计学意义(p<0.001)，详见表2-1。LPS/D-GalN模型组小鼠血转氨酶平均值较正常组小鼠明显升高，差异有统计学意义(p<0.001)；予以氟非尼酮治疗后，小鼠血转氨酶明显下降，其中剂量为500mg/kg时，治疗效果最好，且差异具有统计学意义(p<0.001)，详见表表2-2。
表2-1.APAP致肝损伤中各组小鼠血转氨酶水平
表中，*与对照组相比，p<0.05；**与对照组相比，p<0.01；***与对照组相比，p<0.001；#与模型组相比，p<0.05；##与模型组相比，p<0.01；###与模型组相比，p＜0.001。
表2-2.LPS/D-GalN致肝损伤中各组小鼠血转氨酶水平
表中，*与对照组相比，p<0.05；**与对照组相比，p<0.01；***与对照组相比，p<0.001；#与模型组相比，p<0.05；##与模型组相比，p<0.01；###与模型组相比，p＜0.001。
4.实验结论：氟非尼酮能有效治疗APAP及LPS/D-GaIN诱导的小鼠急性肝损伤。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明技术构思前提下所得到的改进和变换也应视为本发明的保护范围。
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