棕榈酰三肽-1的制备方法
阅读说明：本技术 棕榈酰三肽-1的制备方法 (Preparation method of palmitoyl tripeptide-1 ) 是由 李隆军 廖立新 丁小妹 于铁妹 潘俊峰 刘建 于 2021-08-25 设计创作，主要内容包括：本发明涉及多肽合成技术领域,尤其涉及棕榈酰三肽-1的制备方法。该方法包括以下步骤：1.Pal-Gly-OH的合成,2.Pal-Gly-His-OH的合成,3,Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH的合成,4.Pal-Gly-His-Lys-OH的合成,真空干燥得棕榈酰三肽-1。本发明的有益效果至少包括：原料廉价易得,溶剂可回收,可以实施大规模工业化生产,克服了固相合成每一步必须保护氨基酸,大量的溶剂,试剂,繁琐的纯化,以及不宜规模化生产等困难。本发明,合成方法简单,合成路线简洁,原料廉价易得,可规模化批量生产,而且对环境友好,是绿色化学合成。(The invention relates to the technical field of polypeptide synthesis, in particular to a preparation method of palmitoyl tripeptide-1. The method comprises the following steps: 1, synthesizing Pal-Gly-OH, 2, synthesizing Pal-Gly-His-OH, 3, synthesizing Pal-Gly-His- (Cbz) Lys-OH, and 4, synthesizing Pal-Gly-His-Lys-OH, and drying in vacuum to obtain the palmitoyl tripeptide-1. The beneficial effects of the invention at least comprise: the raw materials are cheap and easy to obtain, the solvent can be recovered, large-scale industrial production can be implemented, and the difficulties that amino acid, a large amount of solvent and reagent, complicated purification, difficulty in large-scale production and the like are required to be protected in each step of solid phase synthesis are overcome. The method has the advantages of simple synthesis method, concise synthesis route, cheap and easily-obtained raw materials, large-scale batch production, environmental friendliness and green chemical synthesis.)
技术领域
本发明涉及多肽合成
技术领域
，尤其涉及棕榈酰三肽-1的制备方法。背景技术
棕榈酰三肽-1，Pal-Gly-His-Lys-OH，中文别名为N-(1-氧代十六烷基)甘氨酰-L-组氨酰-L-赖氨酸，CAS No.147732-56-7。
棕榈酰三肽-1具有刺激胶原蛋白和糖胺聚糖合成，减少肌肤细纹，有效改善皱纹，增强肌肤紧致感和光泽度，改善肤色等作用。因此，棕榈酰三肽-1常用于制备抗皱抗衰老、提高皮肤弹性和水分的膏霜，乳液，精华产品。
棕榈酰三肽-1的制备主要通过人工合成。传统的固相合成方法制备棕榈酰三肽-1，反应产率不高，所需大量的原料，试剂，溶剂，而且纯化方法需要液相制备。液相合成棕榈酰三肽-1具有反应产率高，所需原料，试剂，溶剂较固相合成少。因此，开发液相方法合成棕榈酰三肽-1，是市场的趋势。
现有的棕榈酰三肽-1的液相合成方法都存在着一定的不足，例如，其中一种棕榈酰三肽-1的合成方法包括：1.合成Pal-Gly-OH；2.合成Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl；3.脱保护，合成His-Lys(Z)-OBzl；4.合成Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl；5.脱保护，合成Pal-Gly-His-Lys-OH，得到目标产物。其中，2.合成Boc-His(Trt)-Lys(Z)-OBzl，的原料Boc-His(Trt)-OH，原料价格不菲，有效物组氨酸的含量不高。3.脱保护，合成His-Lys(Z)-OBzl,所需大量的三氟乙酸，后处理比较麻烦，环保也有压力。
另外一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法的合成策略是：1.合成Boc-Lys(Z)-OBzl；2.合成H-Lys(Z)-OBzl；3.合成Boc-His-Lys(Z)-OBzl；4.合成His-Lys(Z)-OBzl；5.合成Boc-Gly-His-Lys(Z)-OBzl；6.合成Gly-His-Lys(Z)-OBzl；7.合成Pal-Gly-His-Lys(Z)-OBzl；8.合成目标物，Pal-Gly-His-Lys-OH。保护，脱保护，缩合策略。合成路线长，原料，试剂，溶剂耗费量大。
可见，现有的棕榈酰三肽-1的液相合成方法存在合成路线复杂、合成效果差、溶剂难回收、原料昂贵且消耗大等缺陷。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种合成路线简洁、对环境友好的棕榈酰三肽-1的制备方法。
本发明中所述的棕榈酰三肽-1的制备方法，包括：
步骤1：棕榈酸和甘氨酸在N-羟基琥珀酰亚胺，1,3-二环己基碳二亚胺和碱存在条件下反应，制得Pal-Gly-OH；
步骤2：Pal-Gly-OH和组氨酸在N,N-二甲基甲酰胺、N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱存在条件下反应，制得Pal-Gly-His-OH；
步骤3：Pal-Gly-His-OH和H-Lys(Cbz)-OH在N,N-二甲基甲酰胺，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱存在条件下反应，制得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH；
步骤4：Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH在甲酸或甲酸铵存在条件下，以钯碳催化制得棕榈酰三肽-1。
本发明中，步骤1具体包括：
甘氨酸与碱反应，制备甘氨酸盐的水溶液；
0～4℃搅拌条件下，依次加入有机溶剂、棕榈酸、N-羟基琥珀酰亚胺和1,3-二环己基碳二亚胺，升温至室温后继续搅拌，经过滤获得A液；
0～4℃搅拌条件下，将A液滴加入甘氨酸盐的水溶液，pH为8～9，升温至室温搅拌反应3～4h。
一些实施例中，步骤1所述反应的有机溶剂为四氢呋喃或二氧六环；
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种；
所述棕榈酸、甘氨酸与碱的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(1.2～1.5)；
所述棕榈酸，N-羟基琥珀酰亚胺，1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:(1～1.2)：(1～1.5)；
所述有机溶剂与甘氨酸盐溶液的体积比为(4-5)：1。
所述步骤1反应后，还包括结晶、纯化的步骤。具体包括：反应液经减压浓缩后，加入2倍体积的水，调pH为2-3，析出白色固体经重结晶获得Pal-Gly-OH纯品。所述重结晶的打浆溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或石油醚。
本发明中，步骤2具体包括：
组氨酸与碱反应，制备组氨酸盐的水溶液；
0～4℃搅拌条件下，依次加入N,N-二甲基甲酰胺，Pal-Gly-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，升温至室温后继续搅拌，获得B液；
0～4℃搅拌条件下，将B液滴加入组氨酸盐的水溶液，pH为8～9，升温至室温搅拌反应5～6h。
一些实施例中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种；
N,N-二甲基甲酰胺，Pal-Gly-OH的体积-质量比为(8～12ml):1g；
Pal-Gly-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1～1.2):(1～1.5)；
Pal-Gly-OH、组氨酸、碱的摩尔比为1：(1.2～1.5):(1.2～1.5)
N,N-二甲基甲酰胺与组氨酸盐溶液的体积比为(4-5)：1。
所述步骤2反应后，还包括结晶、纯化的步骤。具体包括：反应液经减压浓缩后，加入2倍体积的水，调pH为8～9，析出白色固体经重结晶获得Pal-Gly-His-OH纯品。所述重结晶的打浆溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃。
本发明中，步骤3具体包括：
H-Lys(Cbz)-OH与碱反应，制备H-Lys(Cbz)-OH盐的水溶液；
0～4℃搅拌条件下，依次加入N,N-二甲基甲酰胺，Pal-Gly-His-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，升温至室温后继续搅拌，获得C液；
0～4℃搅拌条件下，将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH盐的水溶液，pH为8～9，升温至室温搅拌反应5～6h。
所述步骤3反应后，还包括结晶、纯化的步骤。具体包括：反应液加入2倍体积的水，调pH为5～6，析出白色固体经重结晶获得Pal-Gly-His-OH纯品。所述重结晶的打浆溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。
本发明中，所述H-Lys(Cbz)-OH的制备方法包括：
向溶剂中依次加入L-赖氨酸，五水硫酸铜，调节pH值为8～9，0～4℃搅拌条件下，升温至室温搅拌反应1～2h；
加入硫氢化钠反应后经过滤取滤液调pH值为6，收集沉淀后经重结晶得H-Lys(Cbz)-OH。
一些实施例中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾中至少一种；
N,N-二甲基甲酰胺与Pal-Gly-His-OH的体积与质量比为(8～12ml)：1g；
Pal-Gly-His-OH、N-羟基琥珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1～1.2)：(1～1.5)；
Pal-Gly-His-OH，H-Lys(Cbz)-OH与碱的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(1.2～1.5)；
H-Lys(Cbz)-OH与碱的摩尔比为1:1；
N,N-二甲基甲酰胺与H-Lys(Cbz)-OH盐溶液的体积比为(4～5)：1。
本发明中，步骤4具体包括：
搅拌条件下依次加入甲醇、Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH、甲酸或甲酸铵、钯碳，反应1～2h后，过去取滤液，以异丙醇结晶制得棕榈酰三肽-1。
一些实施例中，甲醇、Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH的体积-质量比为(8～12ml):1g；
Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH，甲酸(或甲酸铵)，钯碳的摩尔比为1：10:0.1。
本发明提供的棕榈酰三肽-1的液相合成方法，包括以下步骤：1.Pal-Gly-OH的合成，2.Pal-Gly-His-OH的合成，3，Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH的合成,4.Pal-Gly-His-Lys-OH的合成，真空干燥得棕榈酰三肽-1。本发明的有益效果至少包括：原料廉价易得，溶剂可回收，可以实施大规模工业化生产，克服了固相合成每一步必须保护氨基酸，大量的溶剂，试剂，繁琐的纯化，以及不宜规模化生产等困难。本发明，合成方法简单，合成路线简洁，原料廉价易得，可规模化批量生产，而且对环境友好，是绿色化学合成。
具体实施方式
本发明提供了棕榈酰三肽-1的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的一种棕榈酰三肽-1的液相合成方法，包括以下步骤：
(1)合成Pal-Gly-OH：在反应装置中，冰水浴搅拌下，依次加入四氢呋喃(二氧六环)，棕榈酸，N-羟基琥珀酰亚胺，1,3-二环己基碳二亚胺。自然升温至室温，继续搅拌1-2小时，过滤，滤液为A液。冰水浴搅拌下，将A液滴加入甘氨酸与氢氧化钠(或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾)制备的甘氨酸盐的水溶液中，用2M盐酸维持反应体系pH＝8-9。自然升温至室温，继续搅拌3-4小时。减压浓缩反应液，加入2倍体积的水，调pH＝2-3.析出大量白色固体。过滤，固体烘干，得Pal-Gly-OH粗品。粗品用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或石油醚打浆，既得Pal-Gly-OH纯品。
(2)合成Pal-Gly-His-OH:在反应装置中，冰水浴搅拌下，依次加入N,N-二甲基甲酰胺，Pal-Gly-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。自然升温至室温，继续搅拌1-2小时，为B液。冰水浴搅拌下，将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠(或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾)制备的组氨酸盐的水溶液中，用2M盐酸维持反应体系pH＝8-9。自然升温至室温，继续搅拌5-6小时。加入2倍体积水，调pH＝5-6.析出大量白色固体。过滤，固体烘干，得Pal-Gly-His-OH粗品。用甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃打浆，既得Pal-Gly-His-OH纯品。
(3)合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH:在反应装置中，冰水浴搅拌下，依次加入N,N-二甲基甲酰胺，Pal-Gly-His-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，自然升温至室温，继续搅拌1-2小时，为C液。冰水浴搅拌下，将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠(或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾)制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的水溶液中，用2M盐酸维持反应体系pH＝8-9。自然升温至室温，继续搅拌5-6小时。加入2倍体积水，调pH＝5-6.析出大量白色固体。过滤，固体烘干，得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用甲醇、乙醇或异丙醇打浆，既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品。
(4)合成Pal-Gly-His-Lys-OH：在反应装置中，搅拌下，依次加入甲醇，Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH，加入甲酸(或甲酸铵)，加入湿钯碳。搅拌1-2小时。过滤，回收钯碳，减压浓缩反应液，加入5倍体积异丙醇，回流结晶，冷却室温24小时。析出白色固体，过滤，真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品，异丙醇重结晶，得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品。
步骤(1)中四氢呋喃(二氧六环)与棕榈酸的体积与质量比为(8-12ml)：1g。棕榈酸，N-羟基琥珀酰亚胺，1,3-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:(1-1.2)：(1-1.5)。棕榈酸，甘氨酸，氢氧化钠(或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1.2-1.5)，优选氢氧化钠，其中甘氨酸，氢氧化钠(或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1:1。四氢呋喃(二氧六环)与甘氨酸盐溶液的体积比为(4-5):1。Pal-Gly-OH粗品打浆溶剂首选二氯甲烷。
步骤(2)中N,N-二甲基甲酰胺，Pal-Gly-OH的体积与质量比为(8-12ml):1g。Pal-Gly-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1-1.2)：(1-1.5)。Pal-Gly-OH，组氨酸，氢氧化钠(或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1.2-1.5)，优选氢氧化钠，其中组氨酸，氢氧化钠(或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1:1。N,N-二甲基甲酰胺与组氨酸盐溶液的体积比为(4-5)：1。Pal-Gly-His-OH粗品打浆溶剂首选异丙醇。
步骤(3)中N,N-二甲基甲酰胺，Pal-Gly-His-OH的体积与质量比为(8-12ml)：1g。Pal-Gly-His-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:(1-1.2)：(1-1.5)。Pal-Gly-His-OH，H-Lys(Cbz)-OH，氢氧化钠(或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1：(1.2-1.5)：(1.2-1.5)，优选氢氧化钠，其中H-Lys(Cbz)-OH，氢氧化钠(或氢氧化钾，或碳酸钠或碳酸钾)的摩尔比为1:1。N,N-二甲基甲酰胺与H-Lys(Cbz)-OH盐溶液的体积比为(4-5)：1。Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品打浆溶剂首选异丙醇。
步骤(4)中甲醇，Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH的体积与质量比为(8-12ml):1g。Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH，甲酸(或甲酸铵)，湿钯碳的摩尔比为1：10:0.1。
本发明中，合成H-Lys(Cbz)-OH：在反应装置中，依次加入水，二氧六环(四氢呋喃)，L-赖氨酸，五水硫酸铜，用饱和碳酸钠溶液，维持反应体系pH＝8-9，冰水浴搅拌下，分批加入苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温，继续搅拌1-2小时。反应完毕，加入硫氢化钠，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，去除硫化铜沉淀。滤液调pH＝6，析出白色沉淀，过滤，得H-Lys(Cbz)-OH粗品。用二氯甲烷或乙酸乙酯打浆，得H-Lys(Cbz)-OH纯品。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1-1合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中，依次加入300ml水，300ml二氧六环，按照L-赖氨酸，五水硫酸铜，苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:1投料。L-赖氨酸为50克，五水硫酸铜为102克，用饱和碳酸钠溶液，维持反应体系pH＝8.5。冰水浴搅拌下，分五批加入80克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。。自然升温至室温，继续搅拌1-2小时。反应完毕，加入23克硫氢化钠，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，去除硫化铜沉淀。滤液调pH＝6，析出白色沉淀，过滤，0℃冷却100ml(水，二氧六环等体积)溶液淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品，(滤液加入5克五水硫酸铜，以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品，用300ml二氯甲烷打浆，得H-Lys(Cbz)-OH纯品，78.4g，产率82％，纯度97％。
实施例1-2合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中，依次加入300ml水，300ml二氧六环，按照L-赖氨酸，五水硫酸铜，苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:1.1投料。L-赖氨酸为50克，五水硫酸铜为102克，用饱和碳酸钠溶液，维持反应体系pH＝8.5。冰水浴搅拌下，分五批加入88克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温，继续搅拌1-2小时。反应完毕，加入23克硫氢化钠，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，去除硫化铜沉淀。滤液调pH＝6，析出白色沉淀，过滤，0℃冷却100ml(水，二氧六环等体积)淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品，(滤液加入5克五水硫酸铜，以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品，用300ml二氯甲烷打浆，得H-Lys(Cbz)-OH纯品，79g，产率83％，纯度96％。
实施例1-3合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中，依次加入300ml水，300ml二氧六环，按照L-赖氨酸，五水硫酸铜，苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:0.9投料。L-赖氨酸为50克，五水硫酸铜为102克，用饱和碳酸钠溶液，维持反应体系pH＝8.5。冰水浴搅拌下，分五批加入72克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温，继续搅拌1-2小时。反应完毕，加入23克硫氢化钠，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，去除硫化铜沉淀。滤液调pH＝6，析出白色沉淀，过滤，0℃冷却100ml(水，二氧六环等体积)淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品，(滤液加入5克五水硫酸铜，以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品，用二氯甲烷打浆，得H-Lys(Cbz)-OH纯品，77g，产率81％，纯度98％。
实施例1-4合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中，依次加入300ml水，300ml四氢呋喃，按照赖氨酸，五水硫酸铜，苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:1.1投料。L-赖氨酸为50克，五水硫酸铜为102克，用饱和碳酸钠溶液，维持反应体系pH＝8.5。冰水浴搅拌下，分五批加入88克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温，继续搅拌1-2小时。反应完毕，加入23克硫氢化钠，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，去除硫化铜沉淀。滤液调pH＝6，析出白色沉淀，过滤，0℃冷却100ml(水，四氢呋喃等体积)淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品，(滤液加入5克五水硫酸铜，以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品，用300ml乙酸乙酯打浆，得H-Lys(Cbz)-OH纯品，80g，产率84％，纯度96％。
实施例1-5合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中，依次加入300ml水，300ml四氢呋喃，按照赖氨酸，五水硫酸铜，苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:1.1投料。L-赖氨酸为50克，五水硫酸铜为102克，用饱和碳酸钠溶液，维持反应体系pH＝8.5。冰水浴搅拌下，分五批加入88克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温，继续搅拌1-2小时。反应完毕，加入23克硫氢化钠，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，去除硫化铜沉淀。滤液调pH＝6，析出白色沉淀，过滤，0℃冷却100ml(水，四氢呋喃等体积)淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品，(滤液加入5克五水硫酸铜，以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品，用300ml异丙醇打浆，得H-Lys(Cbz)-OH纯品，80g，产率84％，纯度96％。
对比例1合成H-Lys(Cbz)-OH
在1L三口瓶中，依次加入300ml水，300ml异丙醇，按照赖氨酸，五水硫酸铜，苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺摩尔比为1:1.2:1.1投料。L-赖氨酸为50克，五水硫酸铜为102克，用饱和碳酸钠溶液，维持反应体系pH＝8.5。冰水浴搅拌下，分五批加入88克苯甲氧羰酰琥珀酰亚胺。自然升温至室温，继续搅拌1-2小时。反应完毕，加入23克硫氢化钠，析出沉淀，搅拌30分钟，过滤，去除硫化铜沉淀。调pH＝6，析出白色沉淀，过滤，0℃冷却100ml(水，四氢呋喃等体积)淋洗滤饼三次得H-Lys(Cbz)-OH粗品，(滤液加入5克五水硫酸铜，以除去少量硫氢化钠)。H-Lys(Cbz)-OH粗品，用300ml乙酸乙酯打浆，得H-Lys(Cbz)-OH纯品，20g，产率23％，纯度30％。
实施例2-1合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下，加入1000ml四氢呋喃于2L的三口瓶中。按照棕榈酸，N-羟基琥珀酰亚胺，1,3-二环己基碳二亚胺摩尔比为1:1:1.1投料，棕榈酸为100g。自然升温至室温，继续搅拌1.5小时。过滤，在冰水浴搅拌下，滤液滴加于甘氨酸与氢氧化钠制成甘氨酸钠水溶液200ml。棕榈酸，甘氨酸，氢氧化钠的摩尔比为1:1.1:1.1。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，移除四氢呋喃。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH＝2，析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼，得Pal-Gly-OH粗品，用300ml二氯甲烷打浆，过滤，烘干。得Pal-Gly-OH纯品，88g，产率72％，纯度98％。
实施例2-2合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下，加入1000ml四氢呋喃于2L的三口瓶中。按照棕榈酸，N-羟基琥珀酰亚胺，1,3-二环己基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料，棕榈酸为100g。自然升温至室温，继续搅拌1.5小时。过滤，在冰水浴搅拌下，滤液滴加于甘氨酸与氢氧化钠制成甘氨酸钠水溶液200ml。棕榈酸，甘氨酸，氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，移除四氢呋喃。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH＝2，析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼，得Pal-Gly-OH粗品，用300ml二氯甲烷打浆，过滤，烘干。得Pal-Gly-OH纯品，89g，产率73％，纯度98％。
实施例2-3合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下，加入1000ml四氢呋喃于2L的三口瓶中。按照棕榈酸，N-羟基琥珀酰亚胺，1,3-二环己基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.5投料，棕榈酸为100g。自然升温至室温，继续搅拌1.5小时。过滤，在冰水浴搅拌下，滤液滴加于甘氨酸与氢氧化钠制成甘氨酸钠水溶液200ml。棕榈酸，甘氨酸，氢氧化钠的摩尔比为1:1.5:1.5。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，移除四氢呋喃。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH＝2，析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼，得Pal-Gly-OH粗品，用300ml二氯甲烷打浆，过滤，烘干。得Pal-Gly-OH纯品，89g，产率73％，纯度97％。
实施例2-4合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下，加入1000ml二氧六环于2L的三口瓶中。按照棕榈酸，N-羟基琥珀酰亚胺，N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料，棕榈酸为100g。自然升温至室温，继续搅拌1.5小时。过滤，在冰水浴搅拌下，滤液滴加于甘氨酸与氢氧化钠制成甘氨酸钠水溶液200ml。棕榈酸，甘氨酸，氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，移除二氧六环。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH＝2，析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼，得Pal-Gly-OH粗品，用300ml乙酸乙酯打浆，过滤，烘干。得Pal-Gly-OH纯品，90g，产率74％，纯度97％。对比例2-1合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下，加入1000ml二氧六环于2L的三口瓶中。按照棕榈酸，N-羟基琥珀酰亚胺，1,3-二环己基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料，棕榈酸为100g。自然升温至室温，继续搅拌1.5小时。过滤，在冰水浴搅拌下，滤液滴加于甘氨酸水溶液200ml。棕榈酸，甘氨酸，的摩尔比为1:1.2。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌3.5小时。减压浓缩反应液，移除二氧六环。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH＝2，析出白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼，得Pal-Gly-OH粗品，用300ml乙酸乙酯打浆，过滤，烘干。得Pal-Gly-OH纯品，20g，产率22％，纯度4％。
对比例2-2合成Pal-Gly-OH
冰水浴搅拌下，加入1000ml二氯甲烷于2L的三口瓶中。按照棕榈酸，二氯亚砜摩尔比为1:1.5投料，棕榈酸为100g。自然升温至室温，后加热至42℃，继续搅拌1.5小时，反应液浓缩。在冰水浴搅拌下，将浓缩反应液滴加于甘氨酸与氢氧化钠制成甘氨酸钠水溶液200ml。棕榈酸，甘氨酸，氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:2.5。滴毕，自然升温至室温。减压浓缩反应液，移除二氯甲烷。加入400ml去离子水。用4M稀盐酸调pH＝2，析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。烘干滤饼，得Pal-Gly-OH粗品，用300ml二氯甲烷打浆，过滤，烘干。得Pal-Gly-OH纯品，40g，产率44％，纯度60％。
实施例3-1合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下，加入800mlN,N-二甲基甲酰胺于2L的三口瓶中，按照Pal-Gly-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1:1.1投料，Pal-Gly-OH(实施例2-1制得)为80g。自然升温至室温，继续搅拌1.5小时，为B液。冰水浴搅拌下，将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠制备的组氨酸盐的160ml水溶液中。Pal-Gly-OH，组氨酸，氢氧化钠的摩尔比为1:1.1:1.1。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-OH粗品。用200ml异丙醇打浆，过滤，烘干，既得Pal-Gly-His-OH纯品，70g，产率61％，纯度97％。
实施例3-2合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下，加入800mlN,N-二甲基甲酰胺于2L的三口瓶中，按照Pal-Gly-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-OH(实施例2-2制得)为80g。自然升温至室温，继续搅拌1.5小时，为B液。冰水浴搅拌下，将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠制备的组氨酸盐的160ml水溶液中。Pal-Gly-OH，组氨酸，氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆，过滤，烘干，既得Pal-Gly-His-OH纯品，70.5g，产率62％，纯度97％。
实施例3-3合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下，加入800mlN,N-二甲基甲酰胺于2L的三口瓶中，按照Pal-Gly-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.5投料，Pal-Gly-OH(实施例2-3制得)为80g。自然升温至室温，继续搅拌1.5小时，为B液。冰水浴搅拌下，将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠制备的组氨酸盐的160ml水溶液中。Pal-Gly-OH，组氨酸，氢氧化钠的摩尔比为1:1.5:1.5。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆，过滤，烘干，既得Pal-Gly-His-OH纯品，71g，产率61.5％，纯度98％。
实施例3-4合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下，加入800ml 二甲亚砜于2L的三口瓶中，按照Pal-Gly-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-OH(实施例2-4制得)为80g。自然升温至室温，后升温至60℃，继续搅拌1.5小时，为B液。冰水浴搅拌下，将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠制备的组氨酸盐的160ml水溶液中。Pal-Gly-OH，组氨酸，氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆，过滤，烘干，既得Pal-Gly-His-OH纯品，71g，产率62％，纯度98％。
实施例3-6合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下，加入800ml等体积的N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜混合液于2L的三口瓶中，按照Pal-Gly-OH，1-羟基苯并三唑，N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-OH(实施例2-2制得)为80g。自然升温至室温，继续搅拌1.5小时。冰水浴搅拌下，加入组氨酸。Pal-Gly-OH，组氨酸的摩尔比为1:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆，过滤，烘干，既得Pal-Gly-His-OH纯品，71g，产率62％，纯度96％。
实施例3-7合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下，加入800ml等体积的N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜混合液于2L的三口瓶中，按照Pal-Gly-OH，1-羟基苯并三唑，N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-OH(实施例2-2制得)为80g。自然升温至室温，继续搅拌1.5小时。冰水浴搅拌下，加入组氨酸。Pal-Gly-OH，组氨酸的摩尔比为1:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5，自然升温至室温，继续搅拌5.5小时。加入1.6L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆，过滤，烘干，既得Pal-Gly-His-OH纯品，72g，产率63％，纯度97％。
对比例3合成Pal-Gly-His-OH
冰水浴搅拌下，加入800ml二氯甲烷于2L的三口瓶中，按照Pal-Gly-OH，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-OH(实施例2-2制得)为80g。自然升温至室温，继续搅拌8小，为B液。冰水浴搅拌下，将B液滴加入组氨酸与氢氧化钠制备的组氨酸盐的160ml水溶液中。Pal-Gly-OH，组氨酸，氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕，自然升温至室温，继续搅拌5.5小时。浓缩反应液，加入1.6L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-OH粗品。用300ml异丙醇打浆，过滤，烘干，既得Pal-Gly-His-OH纯品，70g，产率62％，纯度56％。
实施例4-1合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下，加入500mlN,N-二甲基甲酰胺于1L三口瓶中，按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-1制得)，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1:1.1投料，Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温，继续搅拌2小时，为C液。冰水浴搅拌下，将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的100ml水溶液中，Pal-Gly-His-OH，H-Lys(Cbz)-OH，氢氧化钠的摩尔比为1:1.1:1.1。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕自然升温至室温，继续搅拌8小时。加入1L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶，既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品，75.6g，产率60％，纯度98％。
实施例4-2合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下，加入500mlN,N-二甲基甲酰胺于1L三口瓶中，按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-2制得)，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温，继续搅拌2小时，为C液。冰水浴搅拌下，将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的100ml水溶液中，Pal-Gly-His-OH，H-Lys(Cbz)-OH，氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕自然升温至室温，继续搅拌8小时。加入1L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶，既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品，76g，产率61％，纯度97％。
实施例4-3合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下，加入500ml N,N-二甲基甲酰胺于1L三口瓶中，按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-3制得)，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.5投料，Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温，继续搅拌2小时，为C液。冰水浴搅拌下，将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的100ml水溶液中，Pal-Gly-His-OH，H-Lys(Cbz)-OH，氢氧化钠的摩尔比为1:1.5:1.5。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕自然升温至室温，继续搅拌8小时。加入1L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶，既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品，78g，产率62％，纯度96％。
实施例4-4合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下，加入500ml 二甲亚砜于1L三口瓶中，按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-4制得)，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温，继续搅拌2小时，为C液。冰水浴搅拌下，将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的100ml水溶液中，Pal-Gly-His-OH，H-Lys(Cbz)-OH，氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕自然升温至室温，继续搅拌8小时。加入1L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶，既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品，77g，产率61％，纯度98％。
实施例4-5合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下，加入500mlN-甲基吡咯烷酮于1L三口瓶中，按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-4制得)，N-羟基琥珀酰亚胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温，继续搅拌2小时，为C液。冰水浴搅拌下，将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与氢氧化钠制备的H-Lys(Cbz)-OH盐的100ml水溶液中，Pal-Gly-His-OH，H-Lys(Cbz)-OH，氢氧化钠的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕自然升温至室温，继续搅拌8小时。加入1L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用200ml乙醇结晶，既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品，75g，产率60％，纯度98％。
实施例4-6合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下，加入500ml等体积的N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜混合液于1L三口瓶中，按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-5制得)，N-羟基琥珀酰亚胺，N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温，继续搅拌2小时，为C液。冰水浴搅拌下，将C液滴加入H-Lys(Cbz)-OH与2M稀盐酸制备的H-Lys(Cbz)-OH盐酸盐的100ml水溶液中，Pal-Gly-His-OH，H-Lys(Cbz)-OH，2M稀盐酸的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕自然升温至室温，继续搅拌8小时。加入1L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶，既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品，75g，产率61％，纯度98％。
实施例4-7合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下，加入500ml等体积的N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜混合液于1L三口瓶中，按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-6制得)，1-羟基苯并三唑，N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温，继续搅拌2小时。冰水浴搅拌下，加入H-Lys(Cbz)-OH，Pal-Gly-His-OH，H-Lys(Cbz)-OH的摩尔比为1:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕自然升温至室温，继续搅拌8小时。加入1L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml异丙醇结晶，既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品，74g，产率60％，纯度97％。
对比例4合成Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH
冰水浴搅拌下，加入500ml等体积的N,N-二甲基甲酰胺与二甲亚砜混合液于1L三口瓶中，按照Pal-Gly-His-OH(实施例3-7制得)，1-羟基苯并三唑，N,N'-二异丙基碳二亚胺摩尔比为1:1.2:1.2投料，Pal-Gly-His-OH为50g。自然升温至室温，继续搅拌2小时。冰水浴搅拌下，加入H-Lys(Cbz)-OH，Pal-Gly-His-OH，H-Lys(Cbz)-OH的摩尔比为1:1.2:1.2。用2M稀盐酸和10％氢氧化钠溶液维持反应体系pH＝8.5。滴毕自然升温至室温，继续搅拌8小时。加入1L去离子水，调pH＝6.析出大量白色固体。过滤，过滤，100ml去离子水淋洗滤饼三次。固体烘干，得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH粗品。用300ml乙醇结晶，既得Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH纯品，54g，产率43％，纯度97％。
实施例5-1合成Pal-Gly-His-Lys-OH
在1L三口瓶中，搅拌下，加入500ml甲醇，按照Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH(实施例4-1制得)，甲酸，湿钯碳的摩尔比为1：10:0.1投料。50克Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH，27ml甲酸，加入5克湿钯碳。室温搅拌1-2小时。过滤，回收钯碳，减压浓缩反应液，加入100ml异丙醇，回流结晶，冷却室温24小时。析出白色固体，过滤，50ml冰冻异丙醇淋洗滤饼三次。真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品，200ml异丙醇重结晶，得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品,31.6g，产率78％，纯度99％。
实施例5-2合成Pal-Gly-His-Lys-OH
在1L三口瓶中，搅拌下，加入500ml甲醇，按照Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH(实施例4-2制得)，甲酸铵，湿钯碳的摩尔比为1：10:0.11投料。50克Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH，44克甲酸铵，加入5.5克湿钯碳。室温搅拌1-2小时。过滤，回收钯碳，减压浓缩反应液，加入200ml异丙醇，回流结晶，冷却室温24小时。析出白色固体，过滤，100ml冷冻异丙醇淋洗滤饼三次。真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品，200ml异丙醇重结晶，得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品,32g，产率79％，纯度99％。
实施例5-3合成Pal-Gly-His-Lys-OH
在1L三口瓶中，搅拌下，加入500ml甲醇，按照Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH(实施例4-3制得)，甲酸铵，湿钯碳的摩尔比为1：10:0.09投料。50克Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH，44克甲酸铵，加入4.5克湿钯碳。室温搅拌1-2小时。过滤，回收钯碳，减压浓缩反应液，加入200ml异丙醇，回流结晶，冷却室温24小时。析出白色固体，过滤，100ml冷冻异丙醇淋洗滤饼三次。真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品，200ml异丙醇重结晶，得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品,31.5g，产率78％，纯度98％。
实施例5-4合成Pal-Gly-His-Lys-OH
在1L三口瓶中，搅拌下，加入500ml乙醇，按照Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH(实施例4-4制得)，甲酸(或甲酸铵)，湿钯碳的摩尔比为1：10:0.11投料。50克Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH，44克甲酸铵，加入5.5克湿钯碳。室温搅拌1-2小时。过滤，回收钯碳，减压浓缩反应液，加入200ml异丙醇，回流结晶，冷却室温24小时。析出白色固体，过滤，100ml冷冻异丙醇淋洗滤饼三次。真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品，200ml异丙醇重结晶，得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品,32g，产率79％，纯度99％。
实施例5-5合成Pal-Gly-His-Lys-OH
在1L三口瓶中，搅拌下，加入500ml甲醇，按照Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH(实施例4-5制得)，湿钯碳的摩尔比为1：0.11投料。50克Pal-Gly-His-(Cbz)Lys-OH，加入5.5克湿钯碳，用氮气置换三口瓶中气体三次，再用氢气置换，用气球，维持三口瓶内气压。室温搅拌1-2小时。过滤，回收钯碳，减压浓缩反应液，加入200ml异丙醇，回流结晶，冷却室温24小时。析出白色固体，过滤，100ml冷冻异丙醇淋洗滤饼三次。真空干燥。得Pal-Gly-His-Lys-OH粗品，200ml异丙醇重结晶，得Pal-Gly-His-Lys-OH纯品,5g，产率11.8％，纯度15％。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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