阅读说明：本技术 降低辐射诱发的毒性的方法和组合物 (Methods and compositions for reducing radiation-induced toxicity ) 是由 威廉·A.·嘉兰 布莱恩·D.·弗兰泽尔 于 2019-08-13 设计创作，主要内容包括：本发明提供了降低受试者中放射疗法诱发的毒性(例如,粘膜炎)的方法。所述方法的方面包括向所述受试者施用有效量的辐射毒性降低佐剂。在某些实施例中,所述辐射毒性降低佐剂是2,2’-脱水嘧啶或其衍生物。本发明还提供了用于实施标的方法的组合物。标的方法和组合物可用于各种不同的应用中,包括各种不同疾病的治疗。(The present invention provides methods of reducing radiation therapy-induced toxicity (e.g., mucositis) in a subject. Aspects of the methods include administering to the subject an effective amount of a radiotoxicity-reducing adjuvant. In certain embodiments, the radiotoxicity-reducing adjuvant is 2,2' -anhydropyrimidine or a derivative thereof. The invention also provides compositions for use in practicing the subject methods. The subject methods and compositions find use in a variety of different applications, including the treatment of a variety of different diseases.)

降低辐射诱发的毒性的方法和组合物

相关专利申请的交叉引用

根据《美国法典》第35章第119节(e)的规定，本专利申请案主张于2018年8月14日提交的编号为62/718,840的美国临时专利申请案提交日期的优先权；该专利中的内容以引用方式并入本文中。

介绍

放射疗法是辐射的医疗用途，可用于治疗恶性细胞(例如癌细胞)。放射疗法中采用的辐射可以是电磁形式(例如高能光子)或微粒形式(例如电子、质子、中子或α粒子)。

粘膜炎通常作为癌症放射疗法的并发症发生。粘膜炎是一种表现为粘膜衬里肿胀、发炎及不适的病症，例如消化道和胃肠道的粘膜衬里，包括口腔和口咽腔以及鼻腔、眼部、阴道和直肠粘膜。粘膜炎可能导致口腔和咽喉痛、腹泻、腹部绞痛和压痛以及直肠溃疡。作为一种经常涉及感染和/或溃疡的粘膜炎症，粘膜炎是一种严重且通常非常痛苦的疾病。暴露于辐射中通常会导致粘膜上皮和下结缔组织中的细胞完整性受到严重破坏，从而导致粘膜部位(例如口腔、咽喉以及胃肠道的其他部分)发炎、感染和/或溃疡。

粘膜炎以多种方式对癌症患者的生活质量产生不利影响。患者可能会经历剧烈疼痛、恶心和胃肠炎。粘膜炎导致的口腔和喉咙痛可能会引起严重疼痛，致使难以进食、饮水，甚至难以服用口服药物。通常情况下，粘膜炎的症状会在癌症治疗开始后五至十天内出现，并且在治疗停止后可能仍会持续几周。

粘膜炎的发生率及其严重程度取决于诸如癌症治疗类型和持续时间等因素。粘膜炎发生在诸如几乎所有接受头颈部辐照治疗的患者中。它在出于骨髓细胞清除之目的、为干细胞或骨髓移植做准备而接受高剂量辐照的患者中也非常普遍。粘膜炎的严重程度可能会限制后续的辐射剂量。

为了对抗粘膜炎引起的不适而做出的努力可能导致癌症治疗中断、治疗剂量改变或转变为不同的治疗方式。严重粘膜炎还可能由于口腔溃疡、痉挛、极度疼痛、肠粘膜剥脱和严重腹泻而导致需要肠外营养或住院数周(或更长时间)以接受静脉注射。因此，开发出有效的粘膜炎预防和治疗方法对于改善癌症患者的护理而言至关重要。

口腔粘膜炎(OM)是特定类型的粘膜炎的示例，是一些癌症疗法的急性、痛苦、费用高昂且有时使人虚弱的并发症。口腔粘膜炎常见于患有头颈部恶性肿瘤且接受放射疗法的患者人群中。口腔衬有粘膜上皮，并且暴露于放射和/或化学疗法中导致细胞完整性遭到破坏，引起溃疡性病变。粘膜炎可能是几乎不需要干预的轻度粘膜炎，也可能是引起致命性并发症的严重粘膜炎(血容量减少、电解质异常和营养不良)，其影响着全世界相当一部分的癌症患者。

口腔粘膜炎通常在放射治疗的第二周后发生，严重症状通常在治疗完成后的六周内得到缓解。严重口腔粘膜炎可能会令患者极度痛苦，使患者无法进食，并且需要住院治疗以补充水分，需要施用麻醉剂以缓解疼痛和/或接受全胃肠外营养输注。粘膜炎引起的疼痛颇为严重，这也是癌症患者通常主张的中断治疗的主要原因。据报告，口腔粘膜炎患者感觉自己在喝滚烫的热水，并用粗砂纸刮擦口腔内部，然后用奶酪刨丝器刨舌头一般。口腔粘膜炎也可能危及生命，因为口腔溃疡可能让细菌进入血流，对于因癌症治疗已致使免疫受损的败血症患者，这可能导致患者死亡。因此，口腔粘膜炎是危及生命的全身性感染的重要危险因素；伴随性嗜中性粒细胞减少症(与化疗相关的另一种并发症)使得全身性感染的风险增加。患有口腔粘膜炎和嗜中性粒细胞减少症的患者发生危及生命的全身性感染的相对风险比未患口腔粘膜炎的个体高出至少四倍。

口腔粘膜炎的发作通常涉及四个阶段：初始阶段是炎症性/血管性阶段，主要表现为放疗和/或化疗引起的损伤使得上皮细胞释放细胞因子。第二阶段称为上皮阶段，其表现为粘膜上皮萎缩和溃疡。第三阶段被定义为溃疡/细菌阶段，其特点在于出现易受细菌感染从而进一步损害患者的免疫系统的溃疡性病变。这些痛苦的病变通常会限制患者的进食及饮水能力，在某些情况下，患者需要住院治疗。这些病变的存在还可能使预定的化疗和/或放射治疗中断。最后一个阶段，即愈合阶段，其特征在于上皮细胞的增殖和分化以及细菌控制。

几乎所有接受过头颈部肿瘤治疗的患者、沿胃肠道接受放射疗法的患者以及约40％的就其他部位肿瘤(白血病或淋巴瘤)接受放射疗法的患者发生影响口腔和直肠的粘膜炎(Minerva Stomatol.2002:51:173-86)。例如，在非小细胞肺癌患者中，食道炎(或食道粘膜炎)是化学疗法和放射疗法的主要并发症，其会使发病率增加并导致治疗中断。粘膜炎还影响着76-100％接受更高剂量的化疗以便进行骨髓移植的患者。在美国，每年受粘膜炎折磨的患者人数超过40万名，并且随着放疗和化疗治疗需求的增加，这种疾病的发生率也在上升。

粘膜炎患者极易感染；口腔粘膜和胃肠道的其他保护衬里一旦遭到破坏，则可能产生严重后果。消化道和胃肠道被大量微生物定殖，粘膜病变部位可能变成内源性微生物的侵入门户，并且继发感染。