活化amp-活化的蛋白激酶的化合物及其用途
阅读说明：本技术 活化amp-活化的蛋白激酶的化合物及其用途 (Compounds that activate AMP-activated protein kinase and uses thereof ) 是由 O·桑德斯 于 2019-08-02 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物化合物、组合物和方法,特别地,因为它们涉及治疗和/或预防与活化AMP-活化的蛋白激酶相关的病症,其中所述化合物是本文所述的式(I)的化合物:包括其药学上可接受的盐,和包含这类化合物的药物组合物,以及使用这些化合物治疗适应症的方法,所述适应症包括癌症、糖尿病、缺血性损伤、肥胖、高脂血症和心脏病症。(The present invention relates to pharmaceutical compounds, compositions and methods, in particular, as they relate to the treatment and/or prevention of conditions associated with the activation of AMP-activated protein kinase, wherein the compounds are compounds of formula (I):)
相关申请
本申请要求了2018年8月6日提交的顺序号为62/715,010的美国临时申请的优先权，通过引用将该文献的内容整体合并入本文。
发明领域
本发明的领域是用于治疗与活化AMP-活化的蛋白激酶相关的病症的化合物、药物组合物和方法。所述化合物、组合物和方法可用于治疗某些癌症、心脏病症、糖尿病病症、肥胖和活化AMP-活化的蛋白激酶对其有益的其它病症。
发明背景
阿卡地新，也称作5-氨基-l-D-呋喃核糖基-1H-咪唑-4-甲酰胺、5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷、AICA核苷和AICAR，是一种具有CAS RN 2627-69-2并且具有下式的天然物质：
阿卡地新5'-一磷酸也称作AICA核苷酸或ZMP，具有CAS RN 3031-94-5，是天然存在的阿卡地新活性代谢物。ZMP被广泛报道直接活化具有许多有益作用的AMP-活化的蛋白激酶。在接受冠状动脉搭桥移植手术的患者中的临床研究证实，手术之前和手术过程中用阿卡地新治疗能减少早期心源性死亡(cardiac death)和心肌梗死(参见例如:D.T.Mangano,Journal American Medical Association 1997,vol.277,pp.325-332)。已经用阿卡地新进行了III期临床试验，表明口服和静脉内施用时其是安全的。存在涉及阿卡地新在如下方面的应用的已授予的专利和/或已公开的专利申请：预防由血流量减少引起的组织损伤(参见美国专利No.4,912,092、美国专利No.5,817,640)；治疗神经变性病症(参见美国专利No.5,187,162)；预防中枢神经系统损伤(参见美国专利No.5,236,908)；治疗肥胖(参见WO0193873Al)；治疗2型糖尿病(参见WO0197816A1)；治疗与胰岛素抵抗(insulinresistance)相关的病症(参见WO0209726Al)。存在涉及阿卡地新5'-一磷酸作为矫味材料(参见WO9303734Al)、减肥药(参见WO0193874Al)和抗糖尿病药(参见WO0197816Al)的已授权的专利和/或已公开的专利申请。还有报道描述了阿卡地新、阿卡地新5'-一磷酸或其前药用于治疗白血病和淋巴瘤的用途。US2005/0233987、美国专利No.7,560,435。
已知阿卡地新在一些类型的细胞中是凋亡抑制剂。因此，例如，已知的是，阿卡地新在静止期胸腺细胞中抑制糖皮质激素诱导的细胞凋亡，阿卡地新在过量生产果糖2,6-二磷酸的成纤维细胞中抑制由血清剥夺引起的细胞凋亡，以及阿卡地新在初级星形胶质细胞中已知神经酰胺诱导的细胞凋亡。因此，如果阿卡地新对淋巴细胞凋亡具有任何影响，则预期阿卡地新是其抑制剂。
贯穿于有关阿卡地新的文献中，通常施用游离核苷，并且需要较大剂量才能达到功效。在大多数这些研究中，认为阿卡地新被细胞迅速摄取并被腺苷激酶磷酸化为活性种类ZMP。许多参考文献还提到了如下事实：阿卡地新不是被动转运，而是依赖腺苷核苷转运蛋白进行细胞渗透。如果关于腺苷激酶和核苷转运蛋白的这些推定是正确的，那么使用阿卡地新产生活性种类ZMP存在两个问题。第一个问题是，腺苷激酶在每种细胞类型中不以相同的量表达，阿卡地新给药将在不同组织中产生非常不同的ZMP量。
除了阿卡地新具有的与酶促转化为活性种类ZMP有关的问题外，阿卡地新还具有由分子的亲水性结构所导致的问题。当口服给药时AICAR具有非常低的生物利用度，因为大部分施用的化合物都以原样在尿液中被排泄。这使得静脉内给药成为优选的方法。迄今为止，静脉内施用AICAR产生其它在动物和人体试验中迄今尚未考虑的问题。当静脉内给予时，腺苷具有约为12秒的半衰期。该性质归因于需要紧密控制胞外腺苷水平。推注剂量的腺苷被非常迅速地摄取入静脉内施用位置附近的红细胞和内皮细胞中。可以推定，静脉内给予的大部分阿卡地新同样被红细胞和内皮细胞摄取，并且在这些细胞中被迅速磷酸化为活性代谢物ZMP。
一旦在细胞内并被磷酸化为ZMP，阿卡地新就在细胞内被离子捕获。因此输送到血流中的ZMP会在红细胞和内皮细胞内积聚，直到其引起毒性，而不是到达可能需要它的其它细胞类型。因此，静脉内施用大剂量的核苷阿卡地新将产生非常小的活性种类ZMP全身暴露量，并且在RBC和内皮细胞中产生毒性作用。
然而，为了实现所需的治疗效果，典型优选的是全身性地递送活性剂，因此它到达在那里其作用可能是药学上有益的其它组织，而不是进入首先接触到的细胞。本发明提供了式(I)的化合物，不受理论的束缚，所述式(I)的化合物被认为作为ZMP的前药起作用，并且它们不会像AICAR那样被它们首先遇到的细胞迅速摄入和捕获，而是可以全身利用。认为式(I)的化合物不是被主动转运到细胞中，因此它们不会迅速进入它们首先接近的细胞。一旦式(I)的化合物进入细胞，前药部分被裂解，生成活性种类ZMP，然后ZMP通过离子捕获被保留在细胞内。因此，式(I)的化合物提供了比AICAR本身更大的活性代谢物ZMP的全身性生物利用度，同时还减少了与快速进入其它细胞、特别是红细胞相关的不良作用，而所述细胞在静脉施用AICAR时受到AICAR的不利影响。因此，这些式(I)的化合物可用于治疗可用阿卡地新或ZMP治疗的病症，但需要较低的剂量即有效。如本文所示，所述化合物还显示出抗癌活性。鉴于以下详细描述，将理解本发明的前药的其它特征和优点以及使用它们的方法。