一种吡啶氮氧化物衍生物中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种吡啶氮氧化物衍生物中间体的制备方法 (Preparation method of pyridine nitrogen oxide derivative intermediate ) 是由 龚俊 王清枫 姜桥 于 2020-12-30 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种吡啶氮氧化物衍生物中间体的制备方法,合成路线为通过优化反应条件,与高学智等人公开的技术路线相比,出人意料地将氧化反应的时间反由15h缩短到约3小时,同时HPLC纯度可达99％；将溴代反应由15h缩短到约6h,收率由70％提高到92％,HPLC纯度也高达98％。以绿色无污染的水做溶剂,氧化反应无需后处理可直接进行第二步溴代反应,减少了后处理过程,提高了生产效率。(The invention discloses a preparation method of pyridine nitrogen oxide derivative intermediate, which comprises the following synthetic route)
技术领域
本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种吡啶氮氧化物中间体的制备方法。
背景技术
拉唑类药物是临床上常用的一类质子泵抑制剂(PPI)，它通过抑制H，K-ATP酶的释放来抑制氢离子的分泌，减少胃酸分泌，降低胃酸对胃黏膜刺激作用，从而起到治疗消化性溃疡、胃食管反流性炎等这类疾病的药物。2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物是一种重要的医药中间体，主要用于拉唑类药物的合成。目前国内外文献报道的主要合成路线如下式所示：
该路线通过冰醋酸和双氧水氧化、混酸硝化、乙酰氯或盐酸氯代以及甲醇和氢氧化钠取代四步反应制得产物。冰醋酸与双氧水氧化会生成较危险的过氧乙酸，在高温回流的情况下存在较大安全隐患；使用浓硫酸、发烟硝酸的硝化反应以及乙酰氯或盐酸的氯代会产生大量废酸溶液，且存在危险；且该工艺路线温度较高，能源消耗大，在安全生产方面存在风险。
高学智,王庆河,仝巧林,等.兰索拉唑关键中间体2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2018.公开了另一条合成路线：
化合物2在水中以钨酸钠为催化剂，经过氧化氢氧化得3，3在酸性水溶液中和溴化钠/溴酸钠发生氧化溴代反应生成4；再在叔丁醇钾作用下与三氟乙醇在DMF中反应合成中间体1。其优势在于：①制备化合物3时用水作溶剂，绿色环保且后处理方便，避免了传统方法中乙酸回收较为困难的问题；催化剂钨酸钠的使用使反应时间由24h缩短到15h，收率由85％提高到91％。②合成4时，直接以3为底物，以价廉的溴化钠/溴酸钠原位生成溴素进行氧化溴代反应，缩短了反应步骤，避免了文献路线中先硝化再氯代步骤中混酸的使用，反应条件温和，绿色环保；同时避免了价格较贵的溴代试剂(NBS)的使用，降低了反应成本。③制备1时，在叔丁醇钾作用下在DMF中反应12h即反应完全，大幅减少了反应时间，同时避免了三氟乙醇的浪费。2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(3)的制备过程中，室温条件下，将30％双氧水(125ml，1.25mol)加至钨酸钠(11.5g，0.035mol)的水(150ml)溶液中，搅拌，溶液变成淡黄色。将化合物2(56.5ml，0.5mol)加至上述溶液中，搅拌均匀并加热至40～45℃保温反应15h。将饱和亚硫酸氢钠溶液(10ml)滴至上述反应液中淬灭未反应的过氧化氢，反应液呈白色。4-溴-2,3-二甲基吡啶-N-氧化物(4)的具体制备操作为：室温条件下，将溴化钠(25.7g，0.25mol)、溴酸钠(7.5g，0.05mol)、中间体3(6.1g，0.05mol)依次加至水(150ml)中搅拌溶解。于0～5℃缓慢滴加浓硫酸(8.5ml，0.15mol)，滴毕，升温至20℃保温反应15h。
该制备过程依然耗时较长，同时产物的纯度偏低，收率也偏低。如何进一步缩短反应时间，提高产物的纯度，是有待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种吡啶氮氧化物中间体的制备方法。
本发明所采取的技术方案是：
一种吡啶氮氧化物中间体的制备方法，其合成路线如下：
包括如下操作：
氧化反应：将起始物1溶于水中，滴加双氧水及催化剂的混合液，反应结束得到中间体2粗品溶液；
溴代反应：将中间体2粗品溶液，不超过4℃加入溴代试剂，升温进行溴代反应；反应完成后加碱淬灭溴代试剂后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体3；
取代反应：将中间体3、碱溶于溶剂中反应；反应完成后蒸干溶剂，加入有机溶剂使无机盐析出，后处理得到中间体4。
在一些实例中，所述催化剂选自钨酸或其水溶性盐中的至少一种。
在一些实例中，所述钨酸的水溶性盐选自钨酸钠或钨酸钾。
在一些实例中，所述双氧水与催化剂的质量混合比为(4～10)：1。
在一些实例中，所述双氧水的浓度为25～35v/v％。
在一些实例中，所述氧化反应的温度为25～80℃，优选为50～60℃。
在一些实例中，所述溴代反应温度为20～70℃，优选为35～40℃。
在一些实例中，所述代试剂选自溴化氢/双氧水、溴素、硫酸/溴化钠/溴酸钠，优选为溴素。
在一些实例中，所述溴代试剂的加入温度为0～4℃。
在一些实例中，所述取代反应温度为40℃～回流温度。
在一些实例中，萃取使用的有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
本发明的有益效果是：
本发明的一些实例，通过优化反应条件，与高学智等人公开的技术路线相比，出人意料地将氧化反应的时间反由15h缩短到约3小时，同时HPLC纯度可达99％，收率由91％提高到99％。
本发明的一些实例，通过优化反应条件，与高学智等人公开的技术路线相比，出人意料地将溴代反应由15h缩短到约6h，收率由70％提高到92％，HPLC纯度也高达98％。
本发明的一些实例，步骤简单，使用的原料安全。相比现有路线，本发明路线第一步和第二步以绿色无污染的水做溶剂，避免了过氧乙酸的生成；溴代反应温度低，水在上层可以对溴素起到液封作用，溴代试剂产生的溴素不易挥发，提高了安全性。且第一步氧化反应无需后处理可直接进行第二步溴代反应，减少了后处理过程，提高了生产效率；通过直接溴代来替换掉硝化和氯代两步反应的路线，生成的溴代物较氯代物活性更高，产率提升，步骤简单，安全性高，减少了人力物力的消耗并且反应条件温和，更易于实现工业化生产。
附图说明
图1是2,3-二甲基吡啶-N-氧化物HPLC图；
图2是2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物核磁氢谱图；
图3是2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物HPLC图；
图4是2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物核磁氢谱图；
图5是2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物HPLC图。
具体实施方式
一种吡啶氮氧化物中间体的制备方法，其合成路线如下：
包括如下操作：
氧化反应：将起始物1溶于水中，滴加双氧水及催化剂的混合液，反应结束得到中间体2粗品溶液；
溴代反应：将中间体2粗品溶液，不超过4℃加入溴代试剂，升温进行溴代反应；反应完成后加碱淬灭溴代试剂后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体3；
取代反应：将中间体3、碱溶于溶剂中反应；反应完成后蒸干溶剂，加入有机溶剂使无机盐析出，后处理得到中间体4。
发明人意外发现，与传统认为升温会导致产生大量杂质不同，通过滴加双氧水及催化剂(钨酸或其水溶性盐)的混合液，同时控制反应的温度为50～60℃，可以出人意料地有效缩短反应时间至3～4h，同时其HPLC纯度也达到98％以上
通过对溴代反应的条件进行优化，特别是采用特定的溴化试剂，同时将反应温度升至35～40℃，可以显著提高反应的速度，将溴代反应的时间缩短至约6h，同时大大提高了产品的收率，同时HPLC纯度也高达98％。
在一些实例中，所述催化剂选自钨酸或其水溶性盐中的至少一种。
在一些实例中，所述钨酸的水溶性盐选自钨酸钠或钨酸钾。
在一些实例中，所述双氧水与催化剂的质量混合比为(4～10)：1。这种混合比，双氧水不会分解过快，又能起到预活化作用。
在一些实例中，所述双氧水的浓度为25～35v/v％。这种浓度的双氧水价格便宜，安全性相对较高。
在一些实例中，所述溴代反应温度为20～70℃，优选为35～40℃。这一温度下，溴素不易挥发，又能保证反应完全。特别是35～40℃下，既能加快反应，又可以获得很高的纯度。
下面结合实施例，进一步说明本发明的技术方案。
实施例1：
氧化反应
2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备
在500mL圆底烧瓶中，依次加入10g 2,3-二甲基吡啶，40mL纯化水，55℃下缓慢滴加15mL质量分数为30％的H2O2和3.0g钨酸钠的混合溶液，保温反应3h。反应结束后，无需后处理，可直接投入下一步反应。收率99％，HPLC纯度99％(图1)。
MS(m/z)：[M+H]+＝124。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：8.11-8.12(dd,1H)，7.13-7.17(m,2H)，2.29(s,3H)，2.33(s,3H)。
溴代反应
2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物的制备
往上一步氧化反应液中加入100mL水，冰浴下加入20mL溴素，升温至35℃，保温反应6h。反应结束后，在冰浴下将40％氢氧化钠水溶液，缓慢加入到溴代反应液中，调节pH至弱碱性，反应液变为橙黄或青黄色；用二氯甲烷萃取，有机相脱水、浓缩得到白色2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物。收率92％，HPLC纯度98％。
MS(m/z)：[M+H]+＝204；1H NMR(500MHz，CDCl3-d6)：8.01-8.03(d,1H)，7.28-7.33(d,1H)，2.59(s,3H)，2.45(s,3H)。其核磁氢谱图如图2所示，HPLC图如图3所示。
取代反应
2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物的制备
在500mL圆底烧瓶中，依次加入17mL质量分数为30％的甲醇钠的甲醇溶液，40mL甲醇，加入10g 2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，50℃反应4h。反应结束后将溶剂旋干，加入150mL二氯甲烷搅拌，过滤以除去无机盐，往滤液中加入活性炭脱色，过滤浓缩后用乙酸乙酯与正庚烷重结晶，得白色固体2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。收率：93％，HPLC纯度99％。
MS(m/z)：[M+H]+＝154；1H NMR(500MHz，CDCl3-d6)：8.25(d,1H)，6.74(d,1H)，3.90(s,3H)，2.56(s,3H)，2.20(s,3H)。其核磁氢谱图如图4所示，HPLC图如图5所示。
实施例2：
氧化反应
2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备
在1000mL圆底烧瓶中，依次加入20g 2,3-二甲基吡啶，70mL纯化水，60℃下缓慢滴加30mL质量分数为30％的H2O2和6.5g钨酸的混合溶液，保温反应4h。反应结束后，无需后处理，可直接投入下一步反应。收率98％，HPLC纯度98％。
MS(m/z)：[M+H]+＝154；1H NMR(500MHz，CDCl3-d6)：8.25-8.26(d,1H)，6.72-6.74(d,1H)，3.90(s,3H)，2.56(s,3H)，2.20(s,3H)。
溴代反应
2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物的制备
冰浴下往上一步氧化反应液中依次加入100mL质量分数40％的溴化氢水溶液，50mL质量分数为30％的双氧水，40℃反应6h。反应结束后，在冰浴下将40％氢氧化钠水溶液，缓慢加入到溴代反应液中，调节pH至弱碱性，反应液变为橙黄或青黄色；用二氯甲烷萃取，有机相脱水，浓缩得到黄白色2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物。收率90％，HPLC纯度98％。
MS(m/z)：[M+H]+＝204；1H NMR(500MHz，CDCl3-d6)：8.01-8.03(d,1H)，7.28-7.33(d,1H)，2.59(s,3H)，2.45(s,3H)。
取代反应
2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物
在250mL圆底烧瓶中，加入100mL甲醇，10g氢氧化钠60℃搅拌20min，加入20g 2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，60℃反应4h。反应结束后将溶剂旋干，加入200mL二氯甲烷搅拌，过滤以除去无机盐，往滤液中加入活性炭脱色，过滤浓缩后用乙酸乙酯与正庚烷重结晶，得白色固体2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。收率92％，HPLC纯度99％。
MS(m/z)：[M+H]+＝154；1H NMR(500MHz，CDCl3-d6)：8.25-8.26(d,1H)，6.72-6.74(d,1H)，3.90(s,3H)，2.56(s,3H)，2.20(s,3H)。
实施例3
氧化反应
2,3-二甲基吡啶-N-氧化物的制备
在1000mL圆底烧瓶中，依次加入15g 2,3-二甲基吡啶，60mL纯化水，50℃下缓慢滴加25mL质量分数为30％的H2O2和5.2g钨酸钾的混合溶液，保温反应5h。反应结束后，无需后处理，可直接投入下一步反应。收率98％，HPLC纯度99％。
MS(m/z)：[M+H]+＝154；1H NMR(500MHz，CDCl3-d6)：8.25-8.26(d,1H)，6.72-6.74(d,1H)，3.90(s,3H)，2.56(s,3H)，2.20(s,3H)。
溴代反应
2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物的制备
往上一步氧化反应液中加入200mL水，冰浴下加入33mL溴素，升温至40℃，保温反应5h。反应结束后，在冰浴下将40％氢氧化钠水溶液，缓慢加入到溴代反应液中，调节pH至弱碱性，反应液变为橙黄或青黄色；用二氯甲烷萃取，有机相脱水、浓缩得到白色2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物。收率91％，HPLC纯度97％。
MS(m/z)：[M+H]+＝204；1H NMR(500MHz，CDCl3-d6)：8.01-8.03(d,1H)，7.28-7.33(d,1H)，2.59(s,3H)，2.45(s,3H)。
取代反应
2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物
在250mL圆底烧瓶中，加入130mL甲醇，15g氢氧化钠60℃搅拌20min，加入15g 2,3-二甲基-4-溴-吡啶-N-氧化物，60℃反应4h。反应结束后将溶剂旋干，加入200mL二氯甲烷搅拌，过滤以除去无机盐，往滤液中加入活性炭脱色，过滤浓缩后用乙酸乙酯与正庚烷重结晶，得白色固体2,3-二甲基-4-甲氧基-吡啶-N-氧化物。收率93％，HPLC纯度99％。
对比例1：兰索拉唑关键中间体2,3-二甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-N-氧化物合成工艺改进[J].中国医药工业杂志,2018.,49(09):1252-1254.
氧化反应：
室温条件下，将30％双氧水(125mL，1.25mol)加至钨酸钠(11.5g，0.035mol)的水(150mL)溶液中，搅拌，溶液变成淡黄色。将化合物2(56.5mL，0.5mol)加至上述溶液中，搅拌均匀并加热至40～45℃保温反应15h。将饱和亚硫酸氢钠溶液(10mL)滴至上述反应液中淬灭未反应的过氧化氢，反应液呈白色。减压浓缩反应液至100mL左右，加入氯化钠(10g，0.17mol)，然后用DCM(100mL×5)萃取。合并有机相后，用无水硫酸钠(10g)干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩，回收DCM，得白色固体3(56g，91％)。
溴代反应：
室温条件下，将溴化钠(25.7g，0.25mol)、溴酸钠(7.5g，0.05mol)、中间体3(6.1g，0.05mol)依次加至水(150mL)中搅拌溶解。于0～5℃缓慢滴加浓硫酸(8.5mL，0.15mol)，滴毕，升温至20℃保温反应15h。加入DCM(50mL)，然后在冰水浴条件下缓慢滴加饱和亚硫酸氢钠溶液(约20mL)淬灭未反应的溴素。淬灭完毕，溶液显淡黄色。分液，分出有机层，水层用DCM(100mL×5)萃取，合并有机相后，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收DCM，得浅棕色固体粗品。该粗品用DCM/正己烷(2∶1)重结晶得白色固体4(7.0g，70％)
取代反应：
冰水浴条件下，将叔丁醇钾(2.5g，0.023mol)加至三氟乙醇(2mL，0.023mol)中搅拌反应15min后，将其缓慢滴加至4(3.0g，0.015mol)的DMF(20mL)溶液中，升温至100℃反应12h。反应结束后有少许白色固体附着在瓶壁上，减压(-0.1MPa，80℃)回收DMF至约5mL，加入水(40mL)，并用乙酸乙酯(40mL×5)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩回收乙酸乙酯。所得浓缩物经乙酸乙酯∶石油醚(1：4)重结晶得白色固体1(2.9g，89％)，纯度99.73％。
不同工艺制备吡啶氮氧化物衍生物的比较情况如下：
由表中数据可知：
与对比例1相比：本发明的工艺总产率更高(81.1％～84.7％VS 56.7％)。
通过工艺优化，缩短了反应时间，提高了氧化反应的收率和纯度；收率和纯度的提高使得无需后处理可直接投入下一步反应，从而减少了操作步骤从而也减少了后处理的损失。