具体实施方式

图1a示意性地示出使分离系统3与分离装置5连接的根据本发明的一个实施例的连接装置1。根据本发明的连接装置1可例如用于使色谱系统与色谱柱连接，但也可用于将另一类型的色谱分离装置(诸如促进色谱分离能力的任何类型的固定床形式，诸如包括带珠粒的多孔结构、膜片和/或膜片吸附器、整体式结构、过滤器、基于纤维的结构和/或混合结构的床)连接到分离系统。然而，在其余的详细描述中，主要涉及关于色谱系统和色谱柱的示例。根据本发明，连接装置1可为单独的部分，其连接到分离装置5(也称为色谱柱5)和分离系统3(也称为色谱系统3)，例如通过确保有效消毒的TC (Tri-Clamp)连接部或杆块式(St Gobain)连接部。如果连接装置设置成预先灭菌的且不需要随后的消毒，也可采用常规的有倒钩的连接部，即用于连接装置内部的连接部。

然而，根据本发明的另一实施例，连接装置1或连接装置的一些部分可改为分离装置(色谱柱)的集成的部分。在本发明的另外的实施例中，连接装置1或连接装置的一些部分可改为分离系统的集成的部分。在本发明的另外的实施例中，连接装置1或连接装置的一些部分可改为流动套件的集成的部分。取决于实施例，由根据本发明的连接装置所提供的特征和改进的程度和使用可不同。

分离装置5(色谱柱)可包括例如装珠粒的床、整料或经修改的膜片。分离装置5可预装有色谱介质的床。根据本发明的连接装置1允许分离装置连接到分离系统3。连接装置1包括分离装置入口连接部7，其构造成连接到分离装置5的分离装置入口9。此外，连接装置1包括分离装置出口连接部11，其构造成连接到分离装置5的分离装置出口13。这些连接部可例如为TC连接部或杆块式连接部。然而在其中连接装置1与分离装置5集成的另一实施例中，连接装置的分离装置出口连接部11可改为与分离装置出口13集成，且连接装置的分离装置入口连接部7可与分离装置入口9集成，由此不需要特定的连接器。不同的构造是可能的，例如分离装置出口13可分别定位在柱的底侧处和与床的出口侧相邻地定位，且装置的分离装置出口连接部11可相应地在底部或床和柱处与13集成。同样对于定位连接装置的其它元件或对于连接和/或集成在柱与连接装置之间的连接部(如例如在柱侧部处或在系统侧部处的连接部)，其它构造是可行的。

连接装置1还包括分离系统入口连接部15和分离系统出口连接部19，其构造成分别连接到分离系统3的分离系统入口17和分离系统出口21。这些连接部可如上文描述的那样为例如TC连接部或杆块式连接部。在本发明的一个实施例中，连接装置1或连接装置1的部分与分离系统3集成。在该实施例中，连接装置的分离系统出口连接部19可与分离系统出口21集成，且连接装置的分离系统入口连接部15可与分离系统入口17集成，由此不需要特定的连接器。

此外，连接装置1包括使分离系统入口连接部15与分离装置出口连接部11连接的第一流体路径23以及使分离系统出口连接部19与分离装置入口连接部7连接的第二流体路径25。第一流体路径23和第二流体路径25可设为单独的柔性塑料管，设为包括于提供较高程度的有序性和刚度的管束或引导装置中的柔性塑料管，或设为集成于(半)刚性塑料块中的导管。

根据本发明，连接装置1还包括旁通流体路径27，其经由第一流体路径23和第二流体路径25的部分使分离系统入口连接部19与分离系统出口连接部19连接。即，旁通流体路径27在该实施例中设置成使得它在分离装置入口/出口连接部与分离系统入口/出口连接部中间的第一流体路径23和第二流体路径25的位置处使第一流体路径23与第二流体路径25连接。旁通流体路径27可设为柔性塑料管，设为包括于提供较高程度的有序性和刚度的管束或引导装置中的柔性塑料管，或设为集成于(半)刚性塑料块中的导管。在本发明的一个实施例中，旁通流体路径27还可集成于分离装置5的端部单元40中。

此外，入口阀31设在第二流体路径25中与分离装置入口连接部7连接。所述入口阀31可操作成提供允许流体流通过分离装置入口连接部7的打开状态和防止流体流通过分离装置入口连接部7的关闭状态。出口阀33设在第一流体路径23中与分离装置出口连接部11连接。所述出口阀33可操作成提供允许流体流通过分离装置出口连接部11离开的打开状态和防止流体流通过分离装置出口连接部11的关闭状态。旁通流体路径27在分离系统入口/出口连接部15、19与入口/出口阀31、33中间的位置处分别连接到第一流体路径23和第二流体路径25。允许关掉床的入口/出口阀31、33适当地定位成接近于在第一流体路径23和第二流体路径25与旁通流体路径27中间的接合部81a、81b，以避免可导致难以将流体有效地冲洗出的任何死角。入口阀31和出口阀33与旁通线路27的流体接合部81a、81b中间的死角优选地小于流体路径23、25和/或27的直径的3倍，或小于该直径的2倍，或小于该直径的1倍。

根据本发明，至少一个旁通阀设在旁通流体路径27中。所述至少一个旁通阀可操作成提供允许流体流通过旁通流体路径27的打开状态和防止流体流通过旁通流体路径27的关闭状态。在如图1a中示出的本发明的实施例中，两个旁通阀35a、35b设在旁通流体路径27中。第一旁通阀35a设置成接近于第一流体路径23，且第二旁通阀35b设置成接近于第二流体路径25。关闭可例如为小于流体路径23、25和/或27的直径的3倍或小于该直径的2倍或小于该直径的1倍的距离。

由此，当入口阀31和出口阀33中的至少一个设在关闭状态中且至少一个旁通阀35a、35b设在打开状态中时，流体可从分离系统出口连接部19通过旁通流体路径27流向分离系统入口连接部15，同时绕过所连接的分离装置5。由此，空气可经由旁通流体路径27去除，而不需要使空气通过色谱床。此外，分离系统入口连接部15和出口连接部19以及第一流体路径23和第二流体路径25以及旁通流体路径27的部分可消毒。通过使旁通阀35a、35b设置成接近于第一流径23和第二流径25且可能还接近于入口阀31和出口阀33，避免其中流体可受截留使得它不能有效地冲洗出的死角。由此，当应用消毒剂(诸如例如氢氧化钠溶液)来用于生物负载减小和控制时，连接装置的良好消毒也可设在使用之间。

图1b示意性地示出使分离系统3与分离装置5连接(诸如例如使色谱系统3与色谱柱5连接)的根据本发明的另一实施例的连接装置101。许多细节与上文关于图1a所描述的实施例中相同且还给予相同的参考标号并将不再详细地描述。该实施例中的差异在于，仅一个旁通阀35设在旁通流体路径27中。

对于如关于图1a和图1b所描述的两个实施例，至少一个旁通阀35、35a、35b可为例如隔膜类型的。入口阀31和出口阀33也可为隔膜类型的。在另一实施例中，旁通阀35、35a、35b和/或入口阀31和出口阀33可设为旋转阀。在旋转阀实施例中，多个阀端口和功能可集成到一个或多个阀体中。例如，阀的旋转可通过打开阀35来打开旁通线路27并同时通过关闭阀31、33来关掉床，且反之亦然。通过至少一个旋转阀的旋转来打开和/或关闭流径的几个其它组合是可行的。

在另一实施例中，阀31、33和/或35、35a、35b可为夹紧阀类型的，其中柔性管通过夹紧柔性壁区段和密封住管的内部来关闭。

整个连接装置1可由适合于预先灭菌(例如通过伽马辐射)且从而按单次使用技术(SUT)来调整的适合的可处置的(disposable)材料制成。

根据本发明的连接装置1、101可适当地设有用于连接到分离装置5的无菌连接器，且可能还设有用于连接到分离系统3的无菌连接器。如果连接装置1、101为分离装置5的集成的部分，它可适当地设有用于连接到分离系统3的无菌连接器。连接装置1、101可适当地预先灭菌，且它连接到的预装的分离装置5适当地还设有用于连接到连接装置1、101的无菌连接器。分离装置可预先灭菌或经受生物负载控制。由此，例如，分离装置的色谱床在第一次使用之前不需要消毒。

如果连接装置1、101还包括用于连接到分离系统的无菌连接器，空气的去除可在经由旁通流体路径连接到系统之后执行，且此外色谱床或到系统的连接器在使用之前不需要进一步消毒。

连接装置1、101与系统之间的无菌连接可例如通过无菌连接器(例如，ReadyMate)、无菌多连接器(例如来自Millipore的Lynx Multi-connector)或通过焊接。热塑性管还可通过焊接器(熔接器)来连接(熔接)，且由此可提供无菌连接。可焊接的管还可通过密封器(热封器)来关闭(密封)和断开。然而，通过焊接来连接两个管和/或通过密封来断开管典型地需要使用未增强(非编织增强)的热塑性管。使用未增强的管可限制操作压力范围以及柱、连接装置和系统的使用，因为未增强的管典型地不能够承受大于1巴(bar)的操作压力，且在生物制药生产中关于预装色谱柱的典型操作压力可在高达4至6巴的范围内。为了允许几巴的操作压力，可焊接的未增强的管因此可由刚性的外骨骼或壳来支承，该刚性的外骨架或壳可装配到焊接的管以用于在执行了焊接操作之后承受高压。由此，壳设在管周围，其能够承受期望的操作压力。此类壳可在长度上为可调节的，例如通过伸缩功能或通过可接合和应用于可变长度以按管长度上的差异(其可由在断开和重新连接管和柱时的重复焊接操作所引起)来调节的节段。由此，两个管之间的连接部的焊接位置可设有骨架，且由此即使未增强的管用于其中设有连接部的管的部分，可承受高的流体压力。

所述入口阀31、所述出口阀33和所述至少一个旁通阀35、35a、35b可手动地控制到打开状态和关闭状态中。如果阀例如为隔膜阀，促动器可手动地控制，例如通过具有一个打开状态和一个关闭状态的螺杆。隔膜阀包括柔性隔膜(或膜片)，其在打开与关闭的阀位置中间移位，后者典型地通过将隔膜(膜片)移动到阀座且从而关闭流体流来顺应。在本发明的一个实施例中，连接装置1包括至少一个监测装置51(仅在图1a中示出，但也可适用于图1b中)，该监测装置51连接到入口阀31、出口阀33和/或至少一个旁通阀35、35a、35b，且该监测装置51示出入口阀、出口阀和至少一个旁通阀的状态。由此，从外侧将易于看到分离装置是否连接或绕过。连接装置1还可包括至少一个传感器53(仅在图1a中示出，但也可适用于图1b中)，该至少一个传感器53布置在连接装置中，以用于检测入口阀31、出口阀33或至少一个旁通阀35、35a、35b中的至少一个的打开和/或关闭状态。

在另一实施例中，监测装置51可向操作者提供视觉、听觉或触觉的反馈。

在本发明的一个实施例中，连接装置1包括组合控制装置55(仅在图1a中示出，但也可适用于图1b中)，该组合控制装置55连接到入口阀31、出口阀33和至少一个旁通阀35、35a、35b，且该组合控制装置55在第一位置中控制入口阀31和出口阀33于打开状态中并控制至少一个旁通阀35、35a、35b于关闭状态中，且该组合控制装置55在第二位置中控制入口阀31和出口阀33于关闭状态中并控制至少一个旁通阀35、35a、35b于打开状态中。由此，实现易于控制的连接装置。

控制装置55可设为机械、电子或其它解决方案，其规定阀位置之间的依赖性，以少的操作者或控制系统动作(诸如转动杆、旋转旋钮或接合系统控制元件)通过组合促动来顺应多个阀的同时促动。

控制装置55还可或仅可提供用于监测阀位置、促动和操作者交互的特征(监测装置51)。感测能力可通过有线或无线连接向与分离系统或高层级控制和/或监测系统对接的控制系统输出读取信号。

控制装置55可体现为独立装置，或与在单元操作层级(例如色谱系统)或厂层级(例如生产执行系统，MES)上的控制和/或监测系统集成。

图2a示意性地示出连接到分离装置5的根据本发明的一个实施例的连接装置1，该分离装置5在该示例中为色谱柱5。在该示例中，分离装置的入口9设在分离装置的上端单元处，且出口13设在分离装置的下端单元处。从入口通过柱流向出口被称为向下流模式。然而，分离装置也可用于向上流模式，且用于在柱、连接装置和系统处的入口和出口以及在相应元件中的流动方向以及旁通线路的命名法将相应地调整。在该情况下，入口用作出口，且出口用作入口。大多数的细节与图1a中示出的实施例中相同且还给予相同的参考标号并将不再描述。在该实施例中，连接装置1包括入口阀组件部分41和出口阀组件部分43，该入口阀组件部分41包括入口阀31和第二旁通阀35b，该出口阀组件部分43包括出口阀33和第一旁通阀35b，其中所述旁通流体路径27设在第一与第二旁通阀35a、35b之间。在该实施例中，TC连接部45用于将入口阀组件部分41和出口阀组件部分43连接到连接装置1中的第一流体路径23、第二流体路径25和旁通流体路径27。然而，可改为使用其它类型的连接部，诸如杆块式连接部。参照图2b和图2c更详细地描述入口阀组件部分41和出口阀组件部分43。在图2a中，入口阀组件部分41以截面示出，而出口阀组件部分43没有。这两个部分41、43可为相同的。

图2b是如图2a中示出的连接装置1的入口阀组件部分41或出口阀组件部分43的透视图。如上文描述的，入口阀组件部分41或出口阀组件部分43在该实施例中通过TC连接部45连接到旁通流体路径27。入口阀组件部分41或出口阀组件部分43此外还通过两个TC连接器45在第一流体路径23或第二流体路径25中连接。入口阀组件部分41或出口阀组件部分43包括入口阀31或出口阀33以及第一或第二旁通阀35a、35b。在该实施例中，所有的阀31、33、35a、35b是隔膜阀，其中隔膜将关闭或打开阀。设置促动器47来用于控制每个阀31、33、35a、35b的隔膜的位置。促动器47在该实施例中由螺杆46控制。然而，可设置除螺杆外的其它控制部件来用于控制促动器47。

图2c是与图2a和图2b中示出的相同的连接装置1的入口阀组件部分41或出口阀组件部分43的截面。入口阀座48a或出口阀座48b设在入口阀31或出口阀33中，且为流体流设置入口隔膜49a或出口隔膜49b来用于关闭或打开入口阀座48a或出口阀座48b。此外，第一旁通阀座48c或第二旁通阀座48d设在第一或第二旁通阀35a、35b中，且为流体流设置旁通隔膜49c、49d来用于关闭或打开第一或第二旁通阀座48c、48d。如上文描述的，入口隔膜、出口隔膜和旁通隔膜49a、49b、49c、49d的位置由促动器47控制。

根据本发明，入口阀组件部分41中的入口阀座48a和第二旁通阀座48c(以及以相同的方式在出口阀组件部分43中的出口阀座48b和第一旁通阀座48d)设置成接近于彼此以用于防止死角，即防止流体受截留于在那时不使用的连接装置1的部分中。关闭可意指例如比系统的流体路径中的一个(例如，如上文论述的旁通流体路径27)的直径的三倍更小的距离。在本发明的一个实施例中，入口阀座48a与第二旁通阀座48c之间的距离(以及出口阀组件部分43中出口阀座与第一旁通阀座之间的距离)小于连接装置1中流体路径的直径的两倍或甚至小于该直径的一倍。

图3示意性地示出连接到分离装置5的根据本发明的一个实施例的连接装置1'。该实施例中许多的细节与上文关于图1a和图2a中示出的实施例所描述的相同，且给予这些细节相同的标号并将不再描述。在该实施例中，连接装置1'与分离装置5集成，即在厂处生产期间安装到柱。

图4a示意性地示出根据本发明的一个实施例的连接装置101。该连接装置101是如上文关于图1b所描述的类型的，即仅设置一个旁通阀35。在该实施例中，阀组件部分42设置成包括所有的入口阀31、出口阀33和旁通阀35。由此，旁通流体路径27仅设在阀组件部分42本身内。

图4b以截面示意性地示出根据本发明的一个实施例的连接装置101。这可为与关于图4a所描述的相同的连接装置101，然而在该实施例中，阀组件部分42不通过如图4a中示出的TC连接部45而改为通过另一类型的集成的连接器(其可为焊接类型的)连接到第一流体路径23和第二流体路径25。在该截面中，可看到入口阀座48a、出口阀座48b和旁通阀座48c。为通过入口阀座48a的流体流设置入口隔膜49a来用于关闭或打开，为通过出口阀座48b的流体流设置出口隔膜49b来用于关闭或打开，且为通过旁通阀座48c的流体流设置旁通隔膜49c来用于关闭或打开。如上文关于其它实施例所描述的，隔膜可通过由适合的控制装置(诸如，如图4a中示出的螺杆46)所控制的促动器来控制。

图4a和图4b中示出的实施例的阀组件部分42以及如图2a-c和图3中示出的实施例的入口阀组件部分41和出口阀组件部分43可例如与杆块式连接器(如图2a-b中示出的)或TC连接器(如图2a中以及图2c中的某些连接部中示出的)连接，或改为与分离装置5集成。旁通流体路径27、入口阀31和出口阀33以及旁通阀35、35a、35b也可集成于分离装置5中，例如柱的端部单元中，或可能集成于安装到柱的端部单元的单独单元中。连接器适当地可为无菌连接器。备选地，可如上文描述的那样通过焊接来提供无菌连接。

在图中示出且在上文示出的连接装置具有用于单次使用的预装的分离装置(其在实质上需要为紧凑的)的特别用途。在该情况下，可能使连接装置组合到分离装置中，例如，如下文描述的。

图5a和图5b以及图6a和图6b各自示出分离装置(150、105')，其并入连接装置(102、102')，该连接装置(102、102')类似于上文除了这些图中的以外所提到的装置1和101，入口阀和出口阀以及流体连接部(诸如旁通)组合到所示出的分离装置中。

更详细地，图5a示出由堆叠的类似的分离单元50所形成的分离装置150以及由相反的头部(header)57和59所形成的集成的连接装置102。图5b示出穿过图5a中示出的装置150的截面，其中每个分离单元50具有入口52、出口54和在入口52与出口54之间的流体分配和收集流体路径58中间的分离材料56。入口和出口布置成彼此共为终端(co-terminal)以形成公共入口路径53和公共出口路径55。

连接装置102由两个头部57和59所形成。头部57和59经由所述公共入口和公共出口流体地连接到堆叠的分离单元50，因此构造成用于连接分离系统，例如上文描述的系统3。连接装置还包括三通入口阀131和三通出口阀133，其各自可如上文描述的那样操作，使得阀的功能与上文描述的阀31和33的功能相同。在该情况下，阀可借助于在相应头部的外侧上的旋钮来旋转，但可使用其它的阀类型。

因此，可看到连接装置102具有：分离装置入口连接部107，其构造成用于连接到分离装置公共入口53；分离装置出口连接部111，其构造成用于连接到分离装置公共出口55；分离系统入口连接部115，其构造成用于连接到分离系统入口(未示出)；分离系统出口连接部119，其构造成用于连接到分离系统出口(未示出)；以及旁通流体路径123，其用于使分离系统入口连接部115与分离装置出口连接部111连接。通过使旁通流体路径123集成到分离单元50中，当旁通流体路径123的长度与安装于分离装置中的分离单元的数量成比例地改变时，实现带有最佳滞留体积的紧凑设计。

图6a和图6b分别示出与图5a和图5b的布置类似的组合的分离装置和连接装置150'，其中结果是，连接装置102'可制为一个头部，且使用支脚件59'来关闭单元50'的堆叠的下端并将流体引入到堆叠的底部，其避免夹带空气。图6b示出分离装置和分离单元，其布置在竖直位置中以示出分离装置可在不同的定向上使用。另外，分离装置的入口和出口连接部可定位在头部处的各种备选位置中(未示出)，且流体导管可不同于由示意图所示出的那样来绘制。在实践中，入口和出口连接部以及流体导管将定位成使得可最大限度地减小流体滞留体积和/或将以最佳方式促进空气从分离装置中的吹扫。

在图5a和图6a的实施例中，采用了整体的旁通，但在实践中可能使用如上文描述的两个双通阀以及使用外部旁通。对于外部旁通，使用柔性管将允许分离装置按分离单元的不同数量以及因此所堆叠的分离单元的高度上的变化来调整。对于每个实施例，可使用夹持力来将单元的堆叠保持在一起，且力的去除允许单元去除，使(如果需要)头部57、59或头部57'和支脚件59'留在原位。密封布置，比如O形环或通过重叠注塑(overmold)来提供的密封表面，在这里未示出，但适当地应用于头部、分离单元和分离系统中间的密封连接。

根据本发明的连接装置也可供除色谱系统外的其它类型的分离系统(诸如例如过滤系统、流化床系统或类似物)采用。