包含牛磺酸和别嘌醇的组合物及其医药用途
阅读说明:本技术 包含牛磺酸和别嘌醇的组合物及其医药用途 (Composition containing taurine and allopurinol and medical application thereof ) 是由 王涛 张祎 包瑞霞 刘梦扬 陈倩 吴昱铮 王丹 于 2020-12-07 设计创作,主要内容包括:本发明提供一种组合物,包含牛磺酸和别嘌醇作为主要组分,其中,以质量比计,牛磺酸相对于别嘌醇的含量之比为20:1至1:1。该组合物可用于预防或治疗高尿酸血症或高尿酸血症并发症。(The invention provides a composition which comprises taurine and allopurinol as main components, wherein the content ratio of the taurine to the allopurinol is 20:1 to 1:1 in terms of mass ratio. The composition can be used for preventing or treating hyperuricemia or hyperuricemia complications.)
技术领域
本发明涉及一种包含牛磺酸和别嘌醇的组合物,特别是,该组合物可用于预防或治疗高尿酸血症或高尿酸血症并发症。
背景技术
尿酸是人类嘌呤化合物的终末代谢产物。嘌呤代谢紊乱导致高尿酸血症(HUA)。高尿酸血症是因体内尿酸生成过多以及/或者排泄过少所致,可分为原发性高尿酸血症和继发性高尿酸血症两大类。临床上将男性血清尿酸高于420μmol/L(7.0mg/dL)、女性高于350μmol/L(5.8mg/dL)定义为高尿酸血症。
流行病调查表明,我国高尿酸血症发病率为13%,其中男性约占18%,女性约占8%,总患病人口达到1.8亿,已成为高血压、高血脂、高血糖之后的“第四高”。
单纯的高尿酸血症并非致命性疾病,多数患者没有自觉症状。但是,如果血尿酸长期保持高水平状态,则会引起痛风、肾衰、高血压、心血管疾病等并发症。有研究结果显示,血清尿酸水平每升高1mg/dL,引起的总死亡率和心血管疾病死亡率分别升高8%及12%。2018年欧洲《高尿酸血症和高心血管病风险患者的诊断和治疗专家共识》已将高尿酸血症列为心血管疾病的独立风险因素。除了严重影响生活质量的痛风以外,临床控制尿酸的主要目的是控制因尿酸引起的致命性疾病,特别是心血管疾病。多个临床试验表明,尿酸与动脉粥样硬化密切相关,可能是尿酸诱发心血管疾病的主要原因。
临床上通常采用别嘌醇或非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂来减少尿酸形成,但是大规模临床试验结果表明,给予黄嘌呤氧化酶抑制剂虽然取得了一定的控制尿酸效果,但是并没有改善动脉粥样硬化效果,没有降低心肌梗塞、中风、心衰等心血管疾病的发生率,未达到临床治疗目标。
目前缺少针对高尿酸血症引起的动脉粥样硬化的有效药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够有效地预防或治疗高尿酸血症或高尿酸血症并发症、特别是动脉粥样硬化的药物组合物。
具体而言,本发明提供:
1.一种组合物,包含牛磺酸和别嘌醇作为主要组分,其中,以质量比计,牛磺酸相对于别嘌醇的含量之比为20:1至1:1。
2.根据上述第1项所述的组合物,其中,以质量比计,牛磺酸相对于别嘌醇的含量之比为16:1至10:1。
3.一种药物组合物,包含作为主要组分的牛磺酸和别嘌醇、以及药学上可接受的添加剂,其中,以质量比计,牛磺酸相对于别嘌醇的含量之比为20:1至1:1。
4.根据上述第3项所述的药物组合物,其中,以质量比计,牛磺酸相对于别嘌醇的含量之比为16:1至10:1。
5.根据上述第3项或第4项所述的药物组合物,其以片剂、丸剂、胶囊剂和颗粒剂中的任意一种形式应用。
6.上述第1项所述的组合物在制造用于预防或治疗高尿酸血症或高尿酸血症并发症的药物中的应用。
7.上述第6项所述的应用,其中所述高尿酸血症并发症包括动脉粥样硬化。
发明的效果
根据本发明的组合物,其能够有效地预防或治疗高尿酸血症或高尿酸血症并发症、特别是动脉粥样硬化,因而预期可以成为治疗高尿酸血症或高尿酸血症并发症的候选药物。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明进行详细说明,但这并非是对本发明的限制,本领域技术人员根据本发明的基本思想,可以做出各种修改或改进,但是只要不脱离本发明的基本思想,均在本发明的范围之内。
牛磺酸(Taurine)是一种含硫氨基酸,化学名称为2-氨基乙磺酸,分子式为C2H7NO3S,分子量为125.15,结构式如下述化学式1所示。
[化学式1]
牛磺酸是哺乳动物组织中最丰富的游离氨基酸之一。作为药品,牛磺酸在我国已得到广泛的应用,具有抗炎、解热、镇痛、镇静、降血压、降血糖、抗心律失常、抗菌、抗血小板聚集、增强免疫功能、利胆、强肝、解毒、调节血管张力等作用,临床上有多种用途:例如,可用于治疗急慢性肝炎、脂肪肝、胆囊炎、支气管炎、扁桃体炎、急性结膜炎、疱疹性及病毒性结膜炎;还用于治疗感冒、发热、癫痫、小儿痉挛症、心力衰竭、心律失常、高血压、子宫出血、动脉硬化、痤疮等等。另外,牛磺酸还可以作为食品添加剂而用于各种各样的健康功能性食品。
本发明中,牛磺酸可以使用市售产品,例如,西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司销售的产品(产品名称:Sigma-Aldrich牛磺酸107-35-7)。
别嘌醇(Allopurinol)又称别嘌呤醇,中文名称为4-羟基吡唑并嘧啶,其结构式如下述化学式2所示。
[化学式2]
别嘌醇是已经上市的抑制尿酸生成的药物,属于黄嘌呤氧化酶抑制剂,可抑制黄嘌呤氧化酶,使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化为尿酸,即尿酸合成减少,进而降低血中尿酸浓度,减少尿酸盐在骨、关节及肾脏的沉着,抑制尿酸合成。目前,市场上主要有片剂和缓释胶囊剂型,临床上用于:1.原发性和继发性高尿酸血症,尤其是尿酸生成过多者,也用于肾功能不全的高尿酸血症;2.用于治疗痛风,适合于反复发作或慢性痛风者。用于痛风性肾病患者,可使症状缓解,且可减少肾脏尿酸结石的形成;3.痛风石;4.用于尿酸性肾结石和(或)尿酸性肾病。
本发明中,作为别嘌醇原料,可以使用市售产品,例如,西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司销售的产品(产品名称:Sigma-Aldrich A8003代谢物Allopurinol)。
除了牛磺酸和别嘌醇单体之外,也可以分别使用它们的盐类。所述盐类可以为药学上可接受的盐。具体而言,可以举出:与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸,或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐;与钠、钾、镁、钙、铝等金属阳离子形成的盐,与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱形成的盐,与乙酰亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物形成的盐,或者铵盐等。
本发明的第一方面涉及一种组合物,其包含牛磺酸和别嘌醇作为主要组分。需要说明的是,“主要组分”是指含量为组合物总质量的90质量%以上的成分,优选为组合物总质量的95质量%以上,更优选为组合物总质量的99质量%以上。
在上述组合物中,以质量比计,牛磺酸相对于别嘌醇的含量之比为20:1至1:1,优选为16:1至5:1,更优选为16:1至10:1,进一步优选为15:1至12:1。当牛磺酸相对于别嘌醇的含量之比在上述范围内时,能够有效地预防或治疗高尿酸血症或高尿酸血症并发症。
本发明的第二方面涉及一种药物组合物,其包含作为主要组分的牛磺酸和别嘌醇、以及药学上可接受的添加剂。
在上述药物组合物中,以质量比计,牛磺酸相对于别嘌醇的含量之比为20:1至1:1,优选为16:1至5:1,更优选为16:1至10:1,进一步优选为15:1至12:1。当牛磺酸相对于别嘌醇的含量之比在上述范围内时,能够有效地预防或治疗高尿酸血症或高尿酸血症并发症。
上述药物组合物中,牛磺酸和别嘌醇与药学上可接受的添加剂混合,以得到可以口服或肠胃外给药的药物组合物。药物组合物可以由常规方法来配制。
可以采用经口给药的剂型(例如片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等),或者采用非经口给药的剂型(例如关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂,栓剂,滴眼剂,眼软膏,经皮吸收的液体制剂,软膏剂,经皮吸收的贴剂,经粘膜吸收的液体制剂,经粘膜吸收的贴剂,吸入剂等)来进行给药。
作为用于经口给药的固体组合物,可以采用片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等。在这样的固体组合物中,将牛磺酸和别嘌醇与至少一种添加剂混合。上述添加剂包括赋形剂、崩解剂、润滑剂等。
赋形剂例如包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和/或硅酸铝镁等。
崩解剂包括纤维素(例如羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠或结晶纤维素),淀粉(例如玉米淀粉、预胶化淀粉或羧甲基淀粉钠),交联聚乙烯吡咯烷酮等。
润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯、滑石、聚乙二醇等。
根据目的,本发明的固体制剂可任选地包含适量的其它添加剂。这些添加剂包括粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、pH调节剂、助溶剂、着色剂和增香剂等。粘合剂包括藻酸钠、明胶、糊精、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。增塑剂包括柠檬酸三乙酯、甘油脂肪酸酯、聚乙二醇等。包衣剂包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。抗絮凝剂包括滑石、硬脂酸钙等。增溶剂包括蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠等。甜味剂包括糖精、甘草酸二钾、甜叶菊等。酸化剂包括柠檬酸、苹果酸、抗坏血酸、富马酸等。调味剂包括1-薄荷醇、氯化钠、蔗糖等。pH调节剂包括柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐等。助溶剂包括环糊精、精氨酸、赖氨酸、三氨基甲烷等。着色剂包括三氧化二铁黄、三氧化二铁、叶绿酸铜钠等。增香剂包括橙油、柠檬油、薄荷油、桉树油等。
本发明的片剂可依照片剂生产中的常规方法来制备,例如,可通过以下步骤来制备:i)制备包含牛磺酸和别嘌醇、以及选自由赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、增塑剂、包衣剂、抗絮凝剂、增溶剂、甜味剂、酸化剂、调味剂、pH调节剂、助溶剂、着色剂和增香剂组成的组中的一种或多种添加剂的混合物,然后ii)对在上述i)中所得的混合物进行压制成型。
用于非经口给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、混悬剂或乳剂。作为水性的溶剂,例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂,例如有丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或吐温80等。该制剂中还可以含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。例如可以通过可截留细菌的过滤器进行过滤、加入杀菌剂、或者进行照射而被灭菌。此外,也可以制成无菌的固体物,在使用之前用无菌水或无菌的注射用溶剂进行溶解或混悬后使用。
作为外用剂,包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、洗液、滴眼剂、眼软膏等。这种外用剂包含常用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、混悬剂、乳剂等。例如,作为软膏基剂或洗剂基剂,可以列举聚乙二醇、丙二醇、白凡士林、白蜂蜡、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、十八烷醇、十六烷醇、聚桂醇、脱水山梨醇倍半油酸酯等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂,可以以固体、液体或半固体的状态使用,并且可以按照以往公知的方法来制备这些经粘膜剂。还可以适当地添加(例如)公知的赋形剂、pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增稠剂等。给药时可以使用合适的吸入或吹送用装置。或者,也可以采用加压气溶胶喷雾等形式来给药。
在经口给药时,合适的1天的给药量按体重约为0.01~100mg/kg,优选为0.1~10mg/kg,并将该剂量一次服用或者分2~4次服用。考虑症状、年龄、性别等,根据不同的情况,来适当地选择给药量。
另外,本发明的上述药物组合物的制剂也可以与其它的高尿酸血症或高尿酸血症并发症治疗剂或预防剂合用。合用时,可以同时给药,或者分别连续地、或按所希望的时间间隔给药。
本发明第三方面涉及上述第二方面的药物组合物用于预防或治疗高尿酸血症或高尿酸血症并发症的应用。
血尿酸升高可能导致出现痛风性关节炎、痛风性肾病、动脉粥样硬化等并发症。本发明的上述药物组合物尤其有效地改善高尿酸动脉粥样硬化,减小高尿酸导致的心血管病变风险。
实施例
以下通过例子进一步解释或说明本发明的内容,但是这些例子不应被理解为对本发明保护范围的限制。
需要说明的是,以下实施例中所用的各种试剂等是本领域已知的,可通过商购得到。
实验动物分组及药物配制
雄性APOE小鼠随机分为空白组,模型组,别嘌醇组,牛磺酸组,别嘌醇+牛磺酸联合给药组,每组12只。
造模药的配制:氧嗪酸钾(1.4g)与腺嘌呤(0.525g)混合,加入7g阿拉伯树胶粉,研磨,混悬于140ml超纯水中。
实验动物给药及取材
每日上午9-10点灌胃给药,各给药组给予样品混悬水溶液,1h后除了空白组给予等量水溶液之外,其它各组均给予造模药。给药体积均为10ml/kg。
连续给药90天后,从小鼠眼眶静脉丛采血约300μl,血样放置一小时后,离心(4℃,5000g,10min),吸取血浆,于-20℃条件下保存。腹腔注射15%阿佛丁麻醉(0.33ml/20g),解剖,从小鼠体内完整取出主动脉并进行油红O染色,于Leica体式显微镜下观察、照相,比较主动脉斑块形成面积的大小并对其统计。
血浆中尿酸含量检测
取30μl样品加到270μl的0.3M高氯酸中,涡旋混匀,冰浴30min后离心(4℃,10000g,10min)。吸取上清液200μl,加入50μl的0.8M磷酸氢二钠,混匀,离心(4℃,10000g,10min)。吸取上清液20μl,加入180μl的乙腈,混匀,离心(4℃,14000g,10min),上清液作为UPLC供试液。参照文献方法,测定血浆及尿液中尿酸含量。
UPLC分析条件如下:
色谱柱:ACQUITY UPLC BEH Amide(1.7μm,2.1×50mm)
流动相:0.1%乙酸水溶液/乙腈=10/90,v/v
流速:0.3ml/min
柱温:30℃
检测波长:285nm
进样量:10μl
统计学处理
实验结果采用SPSS 20.0统计学软件分析,计量资料以均数±标准差表示,样本比较采用单因素方差分析(One-way ANOVA),检验水准α=0.05。
实验结果
表1给药3个月后对血清尿酸水平的影响
组别
给药剂量
血清尿酸水平(μmol/L)
空白组
-
93.1±4.3**
模型组
-
187.2±9.7
牛磺酸
400mg/kg
195.8±10.2
别嘌醇
25mg/kg
133.2±5.6**
牛磺酸+别嘌醇
400+25mg/kg
114.3±4.1**▽
牛磺酸+别嘌醇
125+25mg/kg
173.3±6.2
注:**表示与模型组比较,P<0.01;▽表示与别嘌醇组比较,P<0.05
表1结果显示,与空白组(即正常小鼠组)比较,模型组的血清尿酸水平约上升1倍,说明形成了高尿酸血症动物模型。
牛磺酸400mg/kg连续给药90天,与模型组比较,血清尿酸无明显变化,表明牛磺酸单独给药对血清尿酸水平无影响。
别嘌醇25mg/kg连续给药90天,与模型组比较,血清尿酸明显降低,表明别嘌醇具有降低高尿酸血症实验动物血清尿酸水平的作用。
采用牛磺酸400mg/kg和别嘌醇25mg/kg联合给药,虽然牛磺酸单独给药对血清尿酸无明显影响,但是在联合给药后,与别嘌醇单独给药组比较,进一步降低血清尿酸水平,且具有显著差异。由此表明,牛磺酸在别嘌呤醇共同存在的条件下,协同参与调节尿酸代谢,使血尿酸调节作用增强。
表2给药3个月后对主动脉斑块的影响
组别
给药剂量
斑块面积/整体面积
空白组
-
6.7±0.5%**
模型组
-
13.8±0.9%
牛磺酸
400mg/kg
11.0±0.4%*
别嘌醇
25mg/kg
15.2±1.7%
牛磺酸+别嘌醇
400+25mg/kg
8.7±0.6%**▽
牛磺酸+别嘌醇
125+25mg/kg
12.6±1.5
注:*表示与模型组比较,P<0.05;**表示与模型组比较,P<0.01;▽表示与牛磺酸组比较,P<0.05
表2结果显示,与空白组相比,造模3个月后,主动脉形成较大面积斑块,说明形成了高尿酸动脉粥样硬化模型。
牛磺酸400mg/kg连续给药90天,与模型组比较,斑块面积显著缩小。
别嘌醇25mg/kg连续给药90天,与模型组比较,对斑块形成无改善作用。
采用牛磺酸400mg/kg和别嘌醇25mg/kg联合给药,虽然单独别嘌醇给药对斑块面积无明显影响,但是在联合给药后,与牛磺酸单独给药比较,进一步降低斑块面积,具有显著差异。由此表明,牛磺酸在别嘌呤醇共同存在的条件下,协同参与调节尿酸导致动脉斑块形成,减小高尿酸导致的心血管病变风险。