发明内容

鉴于口服补钙的方式存在的上述问题，特别是优先补充人体表皮和其他软组织系统所需的生理活性的离子钙所面临的困难，本发明在于提供一种新的补钙途径，以易于经皮吸收的牛磺酸螯合钙为补钙剂，通过经皮吸收的方式直接向人体表皮系统和血液等其他软组织进行靶向补钙，解决皮肤表皮系统和其他软组织系统补钙难的问题。

本发明的一个目的是以经皮吸收途径为一种新的补钙方式，用以补充人体所需的钙，特别是可以优先补充人体维持正常生理活动所需的具有生理活性的离子型钙和及时补充不存在血液循环的机体表皮系统所需要的钙，并增加机体表皮系统中钙含量的储备。

本发明的另一个目的是研究并选择一种或者一类经皮吸收性能较好的含钙化合物，以提高钙的经皮吸收效果，达到较好的钙剂补充效果。

一般情况下，含钙化合物有离子型化合物、配位化合物，大多数属于难溶物质，例如氢氧化钙、碳酸钙、草酸钙等，离子型的含钙化合物在溶解后其中的钙以钙离子的形式存在，但是由于经皮吸收主要是通过细胞膜的“胞吞”作用来吸收物质的，细胞膜的脂性结构对所吸收的物质具有选择性，类似于“相似相溶”原理，所以离子型的物质通常是很难实现经皮给药的，只有脂溶性的物质或者即能溶于水也能溶于脂类溶剂的双亲性物质才能实现较好效果的经皮吸收，但是这些类物质必须满足的另一个条件是分子量要适宜，不能过大。配位化合物属于非离子型化合物，其溶解后的钙以非离子的形式存在，其经皮吸收效果要优于离子型化合物。

在含钙的配位化合物中，氨基酸类螯合钙相对于其他含钙化合物来说具有较好的经皮吸收效果，这可能是因为氨基酸中含有的氨基和羧基所致，其中的含氮氨基和皮肤中的卵磷脂构成比较相似，而且其中所含有的羧基成分属于亲水性基团，这就构成了氨基酸具有一定的双亲性能，同时钙离子作为中心离子通过配位键与氨基酸螯合呈分子状态，解决了离子态的钙难于吸收的问题，而且氨基酸螯合钙经皮吸收时还可以借助氨基酸通道增强其吸收效果，同时分子量也较小，非常符合经皮吸收对物质的选择性要求，提高钙的经皮吸收利用效果。

本发明的实验研究人员发现，牛磺酸在各类氨基酸中更适合作为制备可经皮吸收的螯合钙，特别是对于补充皮肤系统所需的钙是非常有利的，同时，向人体皮肤补充牛磺酸也是有必要的，目前也无学者研究将牛磺酸螯合钙用于皮肤补钙。

牛磺酸螯合钙可用于经皮补钙，这主要有以下原因：

1、牛磺酸对钙离子的双向调节作用

在生物学作用中，最关键的就是抑制性作用。因为生物抑制性的特点就是维持系统的稳定，对机体偏离稳态的生物过程的调节，对偏离稳态所导致的损伤所表现出的保护或有序修复。可以说，抑制性作用涵盖了调节性作用、维持性作用、稳定性作用和保护性作用。

生物抑制是实现生物调节与调控作用的重要因素，机体的正常状态是处在负反馈调节的状态下，或者说机体正常情况是处在保持稳定的状态。例如，脑内的心血管活动中枢通过交感神经和迷走神经控制心脏和血管的活动，使动脉血压维持在一定的水平。再如许多内分泌细胞也是受到各种负反馈机制的调控，使其活动能够维持在一定的水平等等。

在负反馈调节机制中，所谓系统稳定维持在某个水平，也可以将其视为系统维持在某一个“调定点”，于是，所谓的负反馈调控就是系统在扰动后，又稳定的接近原来的“调定点”。系统具有负反馈调节机制的关键，是它对系统偏离具有抑制的作用，所以，抑制作用成为系统具有负反馈调节的重要因素。同样对于生物系统生物抑制是实现生物调节与调控的重要因素。

大量学者进行的生物体内、体外细胞的研究实验表明，牛磺酸对于钙离子的浓度分布具有调节作用，可以维持钙离子的浓度的稳定，对细胞的许多依赖于钙离子的生理病理现象具有明显的调节作用，能抑制各种原因引起的胞内钙离子超负荷，保护细胞。它能增加高亲和力钙离子转运系统转运钙离子的量和速度，低钙离子时促进钙离子的内流，高钙离子时减少钙离子的内流和增加钙离子与细胞的亲和力，以降低游离钙离子水平，拮抗钙离子超载的细胞保护作用，稳态调节细胞内钙离子。这有利于皮肤表皮层的钙离子浓度梯度的形成和稳定，保障皮肤表皮屏障系统的正常形成，避免因缺钙和钙过量引起的各种皮肤病症。

2、牛磺酸的结构特性对经皮吸收的影响

牛磺酸是一种具有双亲特性的天然物质，本身结构中带正电的氨基和带负电的磺酸基都是亲水基，其中亲油的疏水基则是其中的碳氢链。牛磺酸作为天然的双亲性物质，其与皮肤的细胞膜脂质结构性质相似，类似物质之间的“相似相溶”原理，与皮肤细胞之间产生优异的亲和性能，分子中的氨基、磺酸基都可提高细胞膜上的离子与水的结合，使其快速经皮吸收；其次，牛磺酸的这种双亲结构，使其在机体的生化反应中，能大大降低溶液的表面张力及反应活化能，从而大大提高反应活性，它甚至能改变反应物的表面组成与结构，对于由脂类组成的细胞膜具有稳定和保护作用，维持膜的通透性；此外，牛磺酸作为天然的双亲性物质，可改善细胞及细胞膜的生化与生物力学的环境，从而促进机体的生化反应。

3、人体皮肤缺少牛磺酸

人体皮肤中同样也缺少牛磺酸，人体中含有一定量的牛磺酸，主要通过食物摄取，自身也可以合成，但是量很少，这是由于人体中牛磺酸的合成需要半胱氨酸作为原料，而人体中半胱氨酸少且合成牛磺酸所必需的酶活性较低所造成的。人体中牛磺酸主要分布在兴奋性较高的组织如神经系统、肌肉组织及淋巴和血小板中。尽管它在机体各组织中的分布有所不同，但是在血液、免疫、生殖、皮肤以及视觉功能等系统中都离不开牛磺酸。

目前人体基本都通过口服的方式摄取牛磺酸后主要通过血液循环系统输送至全身各个器官，而表皮系统中不存在血液循环系统，所以通过口服摄取的牛磺酸输送到表皮系统的量是非常少的，特别是食物中的牛磺酸的含量较少，摄取不足更会引起表皮细胞中的牛磺酸的含量不足，所以经皮吸收后直接给皮肤补充牛磺酸是非常有必要的。

4、牛磺酸非蛋白氨基酸

牛磺酸是一种非蛋白质氨基酸，其被机体吸收后不参与蛋白质的合成，可以有效保持其在皮肤各细胞组织中的含量，起到调节作用。

5、牛磺酸其他生理特性

1）牛磺酸对机体免疫能力的调节作用

牛磺酸对机体免疫功能有重要的影响。牛磺酸参与维持机体的免疫功能，对免疫功能的正常发挥可起到调节作用。具体表现为：无抗原性；可恢复并提高免疫球蛋白的水平从而增强免疫功能；具有免疫抑制作用，可减弱白细胞介素导致的内皮细胞的毒性；牛磺酸可有效抑制组织中的炎性因素；可促进异位性皮炎患者γ-干扰素的分泌，使Th1/Th2比值升高，调节Th1/Th2的失衡，从而可治疗异位性皮炎；可提高红细胞清除血液中免疫复合物的功能，从而增强红细胞的免疫调节功能。

2）牛磺酸对生长的调控作用

牛磺酸虽然不是生长因子，但是却能发挥类似生长因子的调控作用，例如能促进细胞增殖分化、可调节生长激素，促进机体的生长发育；对损伤有保护作用，可促进损伤的有序修复，包括可使受损的神经元再生、视网膜光化学损伤以及其它组织的修复、再生等。所以，将牛磺酸称之为非特异性生长因子，或调节生长因子。

3）牛磺酸对生长因子、细胞因子、基因等重要活性成分的表达都具有明显的调控作用。

4）抗氧化性能

作为抗氧化物质，阻止氧自由基过氧化过程，保护神经细胞膜的完整性。

本发明研究人员发现，有学者研究牛磺酸对钙调节作用的，有学者研究钙对皮肤重要性的，但目前没有发现有学者研究牛磺酸螯合钙的经皮吸收效果和用牛磺酸螯合钙以经皮给药的形式直接向皮肤补充钙和牛磺酸达到调节作用的，而牛磺酸螯合钙经皮吸收后被解离成为牛磺酸根和钙离子，这可以向机体同时补充牛磺酸和钙离子，特别是能够优先快速、有效补充皮肤系统中所需的牛磺酸和离子型的钙，提高皮肤系统对牛磺酸的利用率，这是非常重要的也是有必要的。

本发明的研究人员还发现，牛磺酸螯合钙相比于其他氨基酸螯合钙被用于经皮吸收还有最重要的一点是其在含水溶液中具有非常优异的稳定性。一般的氨基酸螯合钙在常温下的长期稳定性较差，特别是在水溶液体系中的稳定性在几个月到半年左右，不适于制备含水的制剂，比如外用的涂抹剂、喷剂、搽剂、乳液、凝胶剂等，而牛磺酸螯合钙在50℃高温条件下、常温条件下、定温条件下都具有优异的长期稳定性，所以其更适合作为不同类型的外用制剂的制备。

本发明中可用于经皮吸收的牛磺酸螯合钙的中心离子钙的来源可以为无机钙盐如氯化钙、碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硅酸钙等，也可以是非螯合型有机钙盐如乳酸钙、丙酸钙、柠檬酸钙、葡萄糖酸钙等，还可以为氧化钙、氢氧化钙，优选为氯化钙、碳酸钙、乳酸钙、丙酸钙、柠檬酸钙、氧化钙、氢氧化钙，可以来源于矿物质中的钙，也可以为生物来源如动物体的骨骼等。

本发明中上述用于经皮吸收的牛磺酸螯合钙，其中螯合体（配位体）牛磺酸与中心离子钙的螯合比为1:1～4:1之间，优选牛磺酸与钙离子的螯合比为1:1与2:1，更优选为2:1。这种螯合比与不同牛磺酸的投料配比方式有关，牛磺酸与钙离子的螯合比为1:1与2:1的牛磺酸螯合钙结构相对比较稳定，分子量也比较小，更容易经皮吸收，这也可能是由于牛磺酸螯合钙分子中牛磺酸的数量不同对膜结构的影响不同所引起的。

本发明上述用于经皮吸收的牛磺酸螯合钙的特点之一是其特殊的经皮吸收利用的方式，牛磺酸螯合钙在以分子状态被整体吸收进入细胞后，可以在细胞液的作用下重新解离成具有生理活性的离子型的钙和牛磺酸，离子型的钙可以进入细胞中的钙库储存起来或者通过相关钙通道进入机体循环系统被加以利用，牛磺酸可以按照机体需求被机体加以重新利用，所以牛磺酸螯合钙既可以解决钙的经皮吸收问题，也能增强其吸收后的利用效率。

本发明中上述用于经皮吸收的牛磺酸螯合钙的目的之一是提高的吸收利用率，解决通过传统口服补钙时存在的不易吸收、易受胃肠道环境影响、钙离子易受阴离子污染而形成不/难溶性钙盐或化合物、易受年龄等生理因素影响、肝脏首过效应、肠胃灭活、用药个体差异大等引起的其吸收利用率低的问题。

本发明的特点之一是解决了一般的无机钙、有机酸钙等在经皮吸收上的缺陷。无机钙和有机酸钙为离子型化合物，其在溶解状态时，钙是以离子态存在的，难于经皮吸收，而溶解下牛磺酸和钙以螯合整体状态存在的牛磺酸螯合钙，能够以整体形式被吸收。

本发明的特点之一是解决了通过传统口服补钙的方式难以补充无血液循环系统的表皮层所需钙的难题。一般情况下经口服的方式摄取的钙剂优先被用于补充骨骼、牙齿所需的结合钙，特别是在人体中钙缺乏的时候通过口服的方式补充皮肤表皮系统等软组织所需的离子钙是困难的。牛磺酸螯合钙具有能够在细胞液的作用下重新解离成牛磺酸和钙离子分别被利用的特性，同时经本发明实验人员研究发现牛磺酸螯合钙具有的分子量小、氨基酸中的类脂结构特别适用于经皮收，达到向皮肤表皮系统靶向补充钙的效果，解决表皮层缺钙的问题。

本发明的特点之一是可通过经皮吸收的方式补充表皮系统所需的钙，同时还可以优先增加表皮系统、其他软组织系统的细胞中的“钙库”中的钙含量的储存，提高细胞中“钙库”的钙储存量，当表皮层的钙离子流失时，钙库中的钙能够被释放出来，有助于缓解表皮层中的钙离子流失。

本发明的特点之一是还可以通过经皮吸收的方式补充人体所需的结合钙，即非生理活性钙。当经皮吸收的钙进入血液循环系统时，可以被机体利用以补充骨骼、牙齿等所需进而形成结合钙。

本发明的另一目的是研究促透剂对牛磺酸螯合钙的促透效果。对于用于经皮吸收的药物有效成分来说，除了药物本身的特性是否适合用于经皮吸收以外，还可以通过添加促透剂的方式促进药物吸收，提高药物有效吸收的速率，这主要是通过改变肌肤屏障的微观结构、降低表皮细胞之间的致密程度、增强药物的溶解性来增加药物有效成分的渗透性。上述可用于牛磺酸螯合钙的促透剂主要包括以下几类：表面活性剂类如吐温、聚氧乙烯烷基酚、十二烷基三甲基溴化胺、十二烷基磺酸钠等；有机溶剂类如乙醇、二甲基亚砜、肉豆蔻酸异丙酯等；有机酸和脂肪醇类如油酸、亚油酸、月桂醇等；香精油及萜烯类化合物如薄荷醇、各种植物精油和挥发油、樟脑、柠檬烯、桉树脑等；氮酮（Azone）及其同系物如月桂氮卓酮等；聚合物类如聚乙二醇和聚二甲基硅氧烷的嵌段共聚物等；吸水保湿类如角质保湿剂尿素、吡咯酮类衍生物；多元醇类如丙二醇、戊二醇、丙三醇、丁二醇等结构中含有2～8个碳原子的短链醇；其它氨基酸类和多糖类如谷氨酸、赖氨酸、亮氨酸、脯氨酸、海藻糖、透明质酸等，且牛磺酸本身也可以作为牛磺酸螯合钙的促透剂，可选取以上所述各种促透剂中的一种或多种作为牛磺酸螯合钙的促透体系。当牛磺酸螯合钙用于经皮吸收时，其中上述促透剂的添加总量占药物制剂的质量百分比小于65%，优选为小于40%，进一步优选为小于30%，更进一步优选为小于15%。

本发明的另一目的是当牛磺酸螯合钙用于化妆品类产品时，其中的促透剂不能对皮肤有刺激作用、不能对皮肤的表皮屏障系统有破坏作用、安全性要优，要选择上述促透剂中的香精油及萜烯类化合物如薄荷醇、各种植物精油和挥发油、樟脑、柠檬烯、桉树脑等；氮酮（Azone）及其同系物如月桂氮卓酮等；聚合物类如聚乙二醇和聚二甲基硅氧烷的嵌段共聚物等；吸水保湿类如角质保湿剂尿素、吡咯酮类衍生物；多元醇类如丙二醇、戊二醇、丙三醇、丁二醇等结构中含有2～8个碳原子的短链醇；其它牛磺酸类和多糖类如谷氨酸、赖氨酸、亮氨酸、脯氨酸、牛磺酸、海藻糖、透明质酸等各种促透剂中的一种或多种作为牛磺酸螯合钙用于化妆品时的促透体系。以上所选可用于含牛磺酸螯合钙的化妆品的促透剂，具有对牛磺酸螯合钙的促进吸收的作用，同时还可以作为肌肤的营养物质如各种氨基酸、各种植物精油，或者能够作为肌肤的保湿剂如海藻糖和透明质酸等多糖类物质、多元醇类物质。其中上述促透剂的添加总量占产品的质量百分比小于65%，优选为小于40%，进一步优选为小于30%，更进一步优选为小于15%。

本发明的另一个特点是，在各种外用制剂产品中应用时，牛磺酸螯合钙的添加量的重量百分比范围小于60%，优选为小于40%，更优选为小于20%，更进一步优选为小于10%。

本发明的特点之一是可以将牛磺酸螯合钙制备成不同的外用制剂的剂型，包括喷雾剂、膏霜剂、贴膏剂、涂抹剂、凝胶剂等。

本发明的特点之一是可以制备含有牛磺酸螯合钙的外用药物制剂，可通过经皮给药的方式治疗由钙的缺乏或紊乱引起的皮肤疾病。

本发明的特点之一是可以制备含有牛磺酸螯合钙的外用医疗卫生制剂。

本发明的特点之一是可以制备含有牛磺酸螯合钙的医疗器械外用制剂。

本发明的特点之一是可以制备含有牛磺酸螯合钙的化妆品，可以为喷雾、水乳剂、膏霜剂、贴膜等，以加快表皮修复，增强表皮屏障功能，改善皮肤纹理、干燥、皱纹、弹性、敏感等肌肤问题。

本发明的特点之一是可以制备含有牛磺酸螯合钙的保健品外用制剂。

本发明中上述用于经皮吸收的牛磺酸螯合钙，在外用透皮制剂产品的添加量的重量百分比小于60%，优选为小于40%，更优选为小于20%，更进一步优选为小于10%。

本发明所涉及经皮吸收补钙的方式能够最大程度优先补充机体所需的生理活性的离子型钙，特别是这种通过经皮吸收补充钙的方式能够直接快速实现向不存在血液循环系统的表皮系统补充钙剂，解决了经口服补充的钙剂被首先用于骨骼形成而变为非生理活性结合钙而导致具有生理活性的离子钙不足的问题，同时牛磺酸具有调控机体细胞内外钙离子浓度的作用，即高浓度时抑制钙离子浓度，低浓度时促进，可调节皮肤细胞中的钙不足和钙过剩的问题，是细胞内外钙离子平衡的一种重要的调节方式，本发明中可经皮吸收的牛磺酸螯合钙的作用可用于外用药物制剂、医疗卫生材料、外用保健品制剂、化妆品的制备。