背景技术

骨关节炎是一种变性关节疾病，其刺激患者的关节痛症、关节肿胀和减少的活动范围，并导致关节软骨和主要骨骼的破坏。已知在十个成年人中，至少一个患有骨关节炎(Lawrence,Felson等人，2008)，由于引起与关节运动有关的痛症，导致患者的生活质量大大降低。以前认为骨关节炎是老化的常见结果，但现在已知其是由许多因素的复杂相互作用引起的，这些因素包括关节完整性、遗传性矮小、局部炎症机械力以及细胞和生化过程。其致病特征包括下部软骨下骨肥大和骨赘(骨突起)的形成以及填充关节的关节软骨的细胞外基质(ECM)的退化。

膝关节中软骨的厚度约为2㎜，当该区域由于外伤或疾病而受损约1mm²至4mm²时，可以通过自然痊愈而再生，但当受损约20mm²时，难以通过自力进行再生，并且通常伴随着极大的痛症。另外，在由于诸如肿瘤和坏死等的各种原因导致关节软骨完全丧失的情况下，为了恢复关节功能，例如，进行诸如将人造关节嵌入相应位置的处理。然而，人造关节人造构成为某程度类似于关节功能，但对于活体来说，其为异物，因此难以维持生物相容性。此外，人造关节难以维持20年以上，因为在活体内严格的环境下需要进行复杂的动作，并且由于用作其材料的树脂或金属等的劣化或磨损粉末的产生，可能会导致功能下降或痛症，并且在耐久性方面，也不能说足够。因此，作为人工关节治疗的替代，期望用于再生关节软骨的技术。

另外，根据最近的研究发表，已经报道了通过在关节表面穿孔并在期望的部位设置含有骨形态发生蛋白(BMP：bone morphogentic protein)的胶原蛋白来进行关节软骨的再生。然而，再生的关节软骨没有与相邻的现有关节软骨连续形成，因此不能说这是一次完全的再生。另外，由于诸如牛海绵状脑病(bovine spongiform encephalopathy：BSE)和所谓的疯牛病之类的问题，胶原蛋白具有避免被施加到活体上的趋势。因此，需要开发一种仅使用经批准可应用于生物的材料来再生软骨的新组合物。

另一方面，身高生长需要增加骨长，而这种骨长生长涉及在软骨内骨化(endochondral ossification)。软骨内骨化是指形成软骨，并且在其中央出出现骨化中心以形成骨，该骨在骺板上升并与骨长生长有关。到目前为止，生长激素注射剂主要用作可促进身高生长的的药物。

然而，尽管生长激素直接促进生长板中的软骨细胞的增殖，但效果并不大。当生长激素应用于肝脏时分泌的胰岛素样生长因子1(Insulin-like growth factor 1：IGF-1)是增殖软骨细胞的主要因子。因此，当在施用生长激素时血液中的IGF-1浓度增加时，则可以确定其应用正常，当生长激素或IGF-1应用于软骨细胞时，分泌出生长因子，从而使生长板增殖。另外，生长激素注射剂不适合正常分泌激素的儿童，使用时反而会引起甲状腺功能不全或脑垂下体功能亢进等副作用，并且存在成本高的问题。因此，迫切需要开发一种能够通过促进增殖生长板软骨来诱导身高生长的物质。

在软骨类型中，关节软骨(articular cartilage)和生长板软骨(growth platecartilage)对应于透明软骨(hyaline cartilage)。这些软骨组织的细胞外基质(extracellular matrix：ECM)以II型胶原蛋白(typeⅡcollagen)、聚蛋白多糖(aggrecan)、透明质酸(hyaluronan)、透明质酸蛋白聚糖连结蛋白1(hyaluronan andproteoglycan link protein 1：HAPLN1)等作为主要成分，其具有聚集体(aggregate)结构。在此，许多聚蛋白多糖被结合到透明质酸链上，并且已知HAPLN1通过更牢固地它们两者的结合而用于在物理和化学上稳定聚集体。但是，完全未知HAPLN1具有治疗、预防或改善与软骨相关的疾病或症状的效果。

另一方面，作为与软骨相关的疾病或症状有关的研究，美国专利公开公布第2016/0220699号公开了一种产生软骨细胞或软骨型细胞的方法，其包括将编码一种或多种用于治疗的多核苷酸的表达载体转递至个体的关节。另外，国际专利公开公布第2017/123951号公开了一种产生软骨细胞或与其类似的细胞的方法，其包括向患有退行性椎间盘疾病的患者提供源自髓核(nucleus pulposus)的成分。然而，上述文献中没有具体提及使用HAPLN1来预防、改善或治疗与软骨有关的疾病或症状。

【先前技术文献】

【专利文献】

(专利文献1)美国专利公开公布第2016/0220699号(2016.8.4.公开)

(专利文献2)国际专利公开公布第2017/123951号(2017.7.20.公开)