阅读说明：本技术 用唑并嘧啶化合物给药 (Administration with Azolopyrimidine Compounds ) 是由 J·卡拉昆内尔医学博士 于 2019-02-14 设计创作，主要内容包括：本文提供了使用化合物I治疗至少部分由腺苷A<Sub>2A</Sub>受体(A<Sub>2A</Sub>R)和/或腺苷A<Sub>2B</Sub>受体(A<Sub>2B</Sub>R)介导的疾病、病症或病状的方法。在一些实施方案中,该疾病或病症是癌症相关病症。本文还提供了化合物I的药物组合物和单一单位剂量。<Image he="200" wi="700" file="DDA0002636929770000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(Provided herein are methods of using compound I to treat disorders mediated at least in part by adenosine a 2A Receptor (A) 2A R) and/or adenosine A 2B Receptor (A) 2B R) mediated diseases, disorders or conditions. In some embodiments, the disease or disorder is a cancer-related disorder. Also provided herein are pharmaceutical compositions and single unit doses of compound I.)

用唑并嘧啶化合物给药

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发明背景

腺苷是嘌呤核苷化合物，包含腺嘌呤和核糖分子(呋喃核糖)的 复合物。它主要是通过CD39外核苷酸酶将三磷酸腺苷(ATP)酶解为单 磷酸腺苷(AMP)和通过CD73外核苷酸酶将AMP(酶解为腺苷)的依次酶 解而胞外产生的(Borea等，Br J Pharmacol.2017；174：1945-1960； Chen等，Nat Rev Drug Discov.2013；12:265-286)。腺苷可通过平衡核 苷转运蛋白1(ENT-1)在细胞外和细胞内区室之间转运。如果腺苷在细 胞外积聚，腺苷将作用于几种腺苷受体，包括A₁R，A_2aR，A_2bR和A₃R (Schmidt和Ferk，J Pharm Pharmacol.2017；69:790-806)。

A_2aR信号已在肿瘤小鼠模型中得到很好的表征。小鼠中A_2aR的基 因敲减导致免疫原性肿瘤的排斥增加，并且A_2aR缺陷型小鼠免于生长EL4 胸腺瘤肿瘤。当A_2aR被激活，表达CD73的癌细胞更易于转移，A_2aR缺陷 的小鼠免受转移，而A_2aR的阻断导致肿瘤生长和转移的抑制(Beavis 等，Cancer immunol Res.2015；3：506-517；Ohta等人，Proc Natl AcadSci美国，2006；103：13132-13137；Waickman等人，Cancer Immunol Immunother.2012；61:917-926)。

在小鼠模型中，A_2bR的激活已被证明具有致瘤性。在***癌细 胞系中表达的A_2bR激活后可导致化疗诱导的细胞死亡减少(Wei等，J Immunol.2013；190:138-146)。随着A_2bR的激活，MDA-MB-231细胞已显 示具有体外增殖和迁移(Fernandez等，PLoS ONE.2016；11： e0167445)。在患有MB49和4T1肿瘤的小鼠中，对A_2bR的阻断导致乳腺 肿瘤的生长和肺转移的减少(Cekic等人，J Immunol.2012；188:198- 205)。

腺苷在血管舒张(包括心脏血管舒张)的有关的过程中起作用， 并起神经调节剂的作用(例如，它被认为与促进睡眠有关)。腺苷除了 参与这些生化过程外，还用作治疗性抗心律不齐的药物，以治疗例如室 上性心动过速。如本文所述，肿瘤通过抑制免疫功能和提高耐受性而逃 避宿主反应，并且腺苷已经显示出在介导免疫系统的肿瘤逃避中起重要作用。通过A_2ARs和A_2BRs在各种免疫细胞亚群和内皮细胞上表达的腺苷 信号，已被确定在炎症反应过程中对保护组织具有重要作用。因此，在 某些条件下，腺苷可保护肿瘤免受免疫破坏(参见，例如Fishman，P等 人，(2009)Handb Exp Pharmacol 193：399-441)。

历史上，腺苷受体的调节剂是非选择性的。这在某些适应症中是 可以接受的，例如对心脏组织中所有四个腺苷受体起作用的内源性激动 剂腺苷经胃肠外给药治疗严重的心动过速。然而，亚型选择性腺苷受体 激动剂和拮抗剂的使用在最小化或消除不利影响的同时，提供了实现期 望结果的潜力。

尽管在理解腺苷受体途径和靶向特定腺苷受体亚型方面取得了进 步，但是最大化功效同时最小化不良副作用的适当剂量是不知道的。

因此，本领域需要用于施用亚型选择性腺苷受体激动剂的方法。 本公开解决了该需求并且还提供了相关的优点。

发明内容

本公开涉及化合物I在治疗和/或预防全部或部分由腺苷A_2A受体 (A_2AR)和/或腺苷A_2B受体(A_2BR)介导的多种疾病，病症和病状中的用 途。这样的疾病，病症和病状在本文其他地方详细描述。所述用途包括 每天给药约5至250mg化合物I或其药学上可接受的盐的总剂量。

如下所述，尽管本发明的化合物被认为通过抑制腺苷A_2A受体 (A_2AR)和腺苷A_2B受体(A_2BR)来影响其活性，但是不需要精确了解化合 物用于实施本发明的潜在反应机制。设想这些化合物可以通过直接或间 接抑制腺苷酸环化酶来影响其活性。还设想该化合物可以通过抑制A_2A受 体(A_2AR)和腺苷A_2B受体(A_2BR)二者以及腺苷酸环化酶来影响其活性。 尽管本发明的化合物在本文中通常指的是腺苷A_2A受体(A_2AR)和腺苷A_2B受体(A_2BR)抑制剂，但应理解，术语“A_2AR/A_2BR抑制剂”涵盖通过抑制 A_2AR、A_2BR或腺苷酸环化酶而单独发挥作用的化合物，和/或通过抑制 A_2AR、A_2BR和腺苷酸环化酶起作用的化合物。

发现A_2A和A_2B细胞表面腺苷受体在各种肿瘤细胞中均被上调。因 此，A_2A和A_2B腺苷受体的拮抗剂(例如化合物I)代表了一种有前途的肿 瘤治疗剂。

A_2A腺苷受体的激活，通过抑制T调节细胞功能和抑制自然杀伤细 胞的细胞毒性以及肿瘤特异性CD4+/CD8+活性来抑制对肿瘤的免疫反应。 因此，通过特异性拮抗剂抑制该受体亚型可增强癌症治疗中的免疫治 疗。通过上调微血管内皮细胞中血管生成因子的表达水平，A_2B腺苷受体 的激活在肿瘤的发展中起作用。[参见，例如，P.Fishman等人，HandbExp Pharmacol(2009)；193：399-441]。此外，已证明腺苷受体2A 阻断可通过增强的抗肿瘤T细胞反应提高抗PD-1的疗效(P.Beavis等 人，Cancer Immunol Res DOI：10.1158/2326-6066.CIR-14-0211 2015年2月11日公布)。下文将对多种A_2AR和A_2BR的作用进行更全面的讨论。

腺苷2A受体(A_2AR)

A_2AR(也称为ADORA2A)是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，其家族 成员具有七个跨膜α螺旋。基于其晶体学结构，A_2AR包含一个与其他结构 确定的GPCR(例如，β-2肾上腺素能受体)不同的配体结合口袋。

如本文其他地方所述，腺苷参与介导免疫系统的肿瘤逃避。A_2AR 在介导腺苷诱导的抗炎反应中起着至关重要的非冗余作用。A_2AR负调节免 疫反应，因此已证明A_2AR活化的药理抑制作用是增强免疫疗法的可行手 段。

如上所述，A_2AR的激活会影响适应性免疫反应，举例来说，A_2AR 不仅通过急性抑制T细胞功能，而且还通过促进调节性T细胞的发育， 来保护宿主免受过度的组织破坏。由于A_2AR激活是适应性免疫反应的有 效抑制剂，因此，肿瘤来源的腺苷可能与阻断抗肿瘤免疫有关。

除了其他作用外，A_2AR还与选择性增强抗炎细胞因子，促进PD-1 和CTLA-4的上调，促进LAG-3和Foxp3+调节性T细胞的产生以及介导 调节性T细胞的抑制有关。PD-1，CTLA-4和其他免疫检查点会在本文中 进一步讨论。由于已将所有这些免疫抑制特性鉴定为肿瘤逃避宿主反应 的机制，因此，包含A_2AR拮抗剂的癌症免疫治疗方案可能会导致增强的 肿瘤免疫治疗。[一般参见Naganuma，M.等人，(2006)J Immunol 177：2765-769]。

A_2AR拮抗剂可能在化学疗法和放射疗法中起重要作用。从机理上 讲，已提出在化学疗法或放射疗法期间伴随施用A_2AR拮抗剂可导致肿瘤 特异性T细胞扩增，同时防止诱导肿瘤特异性调节T细胞。此外，考虑 到它们的不同作用机理，将A_2AR拮抗剂与肿瘤疫苗联合使用被认为至少 可提供累加作用。最后，A_2AR拮抗剂可以最有效地与肿瘤疫苗和其他检查点阻断剂联合使用。举例来说，阻断PD-1参与以及抑制A_2AR可能减轻肿 瘤关闭肿瘤特异性效应T细胞的能力(参见，例如，Fishman，P等，

(2009)Handb Exp Pharmacol 193：399-441)。此外，已经发现通过 A_2AR受体的腺苷信号传导被认为是有前景的负反馈回路，并且临床前研究 证实，阻断A_2AR激活可以显着增强抗肿瘤免疫力(Sitkovsky，MV等， (2014)Cancer Immun.Res 2：598-605)。

腺苷2B受体(A_2BR)

A_2bR(也称为ADORA2B)是在许多不同细胞类型中发现的GPCR。 与其他腺苷受体亚型(例如A₁R，A_2AR和A₃R)相比，它需要更高浓度的腺 苷进行激活(Fredholm BB等人，(2001)Biochem Pharmacol 61：443- 448)。例如，在通常观察到缺氧的肿瘤中已经看到了这种状况。与其他 腺苷受体亚型相反，A_2BR可能在与大量腺苷释放相关的病理生理状况中发 挥重要作用。因此，对该腺苷受体亚型的选择性阻断或刺激可能不会干 扰通过其他腺苷受体亚型介导的腺苷的许多重要生理功能。但是，导致 A_2BR介导的抑制的途径尚不完全清楚。

血管生成代表肿瘤生长的关键机制。血管生成过程受到一系列血 管生成因子的高度调节，并在与缺氧有关的特定情况下由腺苷触发。A_2BR 在人微血管内皮细胞中表达，在调节血管生成因子(如血管内皮生长因 子(VEGF))的表达中起着重要作用。在某些肿瘤类型中，已观察到缺 氧导致多种A_2BR的上调，这表明多种A_2BR在介导腺苷对血管生成的影响中起关键作用。因此，对多种A_2BR的阻断可通过限制肿瘤细胞的氧气供 应来限制肿瘤的生长。此外，涉及腺苷酸环化酶激活的实验表明，多种 A_2BR是某些肿瘤细胞中唯一的腺苷受体亚型，这表明A_2BR拮抗剂可能对特 定的肿瘤类型具有作用(参见例如Feoktistov，I等人，(2003)Circ Res 92：485-492)。

最近的数据使人们对A_2BR调节剂的精确作用的理解更加复杂。如 上所述，数据证实多种A_2BR在介导腺苷对肿瘤生长和进展的影响中起重 要作用。事实上，抑制血管生成和抑制ERK 1/2磷酸化代表了一种基于 A_2BR作为靶标的潜在抗癌治疗的最有趣的效果。然而，尽管抑制血管生成 需要使用A_2BR拮抗剂，但通过其他临床相关途径(例如MAP激酶途径) 抑制生长信号传导，可以通过使用A_2BR激动剂治疗来达到(参见例如 Graham，S.等人，(2001)Eur J Pharmaol 420：19-26)。附加实验的 结果可能表明，如果在疾病及其治疗的不同阶段使用，则激动剂和拮抗 剂与其他治疗措施相结合，将为治疗提供有用的选择。

在一些实施方案中，本发明涵盖了用于治疗或预防受试者(例如 人)的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的化合物I。在一些实 施方案中，本发明包括治疗或预防受试者癌症的方法，通过以有效逆转 或终止A_2AR介导的免疫抑制进程的量向受试者施用化合物I。在一些实施 方案中，给予所述个体的化合物I的每日总剂量为约5至250mg。在一些实施方案中，给予所述个体的化合物I的每日总剂量为约75至150mg。 在一些实施方案中，给予所述个体的化合物I的每日总剂量为约75mg。 在一些实施方案中，给予所述个体的化合物I的每日总剂量为约100mg。 在一些实施方案中，给予所述个体的化合物I的每日总剂量为约150mg。 在一些实施方案中，A_2AR介导的免疫抑制是由抗原呈递细胞(APC)介导 的。

可以使用本文所述的化合物和组合物治疗的癌症的例子包括但不 限于：***癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子***，胃癌，子宫内膜 癌，脑癌，肝癌，膀胱癌，卵巢癌，睾丸癌，头癌，颈癌，皮肤癌(包 括黑色素瘤和基底细胞癌)，间皮内膜癌，白细胞癌(包括淋巴瘤和白 血病)食道癌，乳腺癌，肌肉癌，***癌，肺癌(包括小细胞肺癌 和非小细胞癌)，肾上腺癌，甲状腺癌，肾脏癌，或骨骼癌；胶质母细 胞瘤，间皮瘤，肾细胞癌，胃癌，肉瘤，绒毛膜癌，皮肤基底细胞癌， 和睾丸***瘤。在本发明的一些实施方案中，癌症是黑色素瘤，结 肠癌，胰腺癌，乳腺癌，***癌，肺癌，白血病，脑瘤，淋巴瘤，肉 瘤，卵巢癌，头颈癌，***或卡波西氏肉瘤。下文将进一步讨论候选 用本发明化合物和组合物治疗的癌症。

仍在其他实施方案中，本发明涵盖了用于治疗或预防受试者(例 如人)的免疫相关疾病、病症或病状的方法，该方法包括向受试者施用 每日总剂量约5至250mg的化合物I。下文将描述免疫相关疾病、病症和 病状的实例。在一些实施方案中，给予所述个体的化合物I的每日总剂 量为约75至150mg。在一些实施方案中，给予所述个体的化合物I的每 日总剂量为约75mg。在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为约 100mg。在一些实施方案中，给予所述个体的化合物I的每日总剂量为约 150mg。

可以通过调节A_2AR/A_2BR活性来全部或部分治疗或预防的其他疾 病、病症和病状是化合物I的候选适应症。

本发明进一步考虑了化合物I与一种或多种其他试剂的联用。所 述一种或多种其他试剂可以具有一些腺苷A_2A受体和/或腺苷A_2B受体调节 活性；或者，它们可以通过不同的作用机制起作用。在一些实施方案 中，此类试剂包括放射(例如，局部放射疗法或全身放射疗法)和/或其 他非药理学性质的治疗方式。当使用联合疗法时，本文所述的化合物和 一种或多种其他试剂可以呈单一组合物或多种组合物的形式，并且治疗 方式可以同时、顺序或通过一些其他方案来施用。举例来说，本发明涵 盖了一种治疗方案，其中放射阶段之后，接着的是化学治疗阶段。联合 疗法可具有累加或协同作用。下文描述了联合疗法的其他益处。

在特定的实施方案中，本发明涵盖了化合物I与免疫检查点抑制 剂联用的用途。导致抗原特异性T细胞应答的扩增的免疫检查点的阻 断，已被证明是人类癌症治疗方法中的一种有前途的方法。其中一些在 各种类型的肿瘤细胞中选择性上调的，可以是被阻断的候选物的免疫检 查点(配体和受体)的例子包括PD1(程序性细胞死亡蛋白1)、PDL1 (PD1配体)、BTLA(B和T淋巴细胞衰减剂)、CTLA4(细胞毒性T淋 巴细胞相关抗原4)、TIGIT(具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受 体)、TIM3(T细胞膜蛋白3)、LAG3(淋巴细胞激活基因3)和杀伤抑 制受体。免疫检查点抑制剂及其联合治疗在本文其他地方详细讨论。

在其他实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的癌症的方 法，其包括向受试者施用每日总剂量为5至250mg的化合物I和至少一 种化学治疗试剂，此类试剂包括但不限于烷基化剂(例如氮芥，例如苯 丁酸氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺(isofamide)，二氯甲基二乙胺，美法 仑，和尿嘧啶氮芥；氮丙啶，例如塞替派(thiotepa)；甲磺酸酯，例 如白消安；核苷类似物(例如，吉西他滨)；亚硝基脲，例如卡莫斯汀 (carmustine)，洛莫西汀(lomustine)，和链脲霉素；拓扑异构酶1 抑制剂(例如，伊立替康(irinotecan))；铂络合物，例如顺铂，奥 沙铂和卡铂；生物还原性烷基化剂，例如丝裂霉素，甲基苄肼(procarbazin)，达卡巴嗪(dacarbazine)和六甲蜜胺 (altretamine)；DNA链断裂剂(例如博来霉素)；拓扑异构酶II抑制 剂(例如，安吖啶，放线菌素，柔红霉素，伊达比星，米托蒽醌，阿霉 素，依托泊苷和替尼泊苷)；DNA小沟结合剂(例如普卡霉素 (plicamydin))；抗代谢物(例如叶酸拮抗剂，如甲氨蝶呤和三甲曲沙； 嘧啶拮抗剂，如氟尿嘧啶，氟脱氧尿苷，CB3717，阿扎胞苷，阿糖胞苷 和氟尿苷；嘌呤拮抗剂，如巯基嘌呤，6-硫鸟嘌呤，氟达拉滨和喷司他丁 (pentostatin)；天冬酰胺酶；和核糖核苷酸还原酶抑制剂，例如羟基 脲)；微管蛋白相互作用剂(例如长春新碱，雌莫司汀，长春碱，多西 紫杉醇，埃坡霉素衍生物和紫杉醇)；激素药物(例如***；共轭雌 激素；乙炔***；己烯雌酚；氯三苯胺；艾地雌酚(idenestrol)；孕 激素如己酸羟孕酮，甲羟孕酮，和孕酮；和雄激素如***，丙酸***，氟***和甲基***)；肾上腺皮质类固醇(例如强的松，地塞 米松，甲基***龙和***龙)；黄体激素释放剂或***释放 激素拮抗剂(例如醋酸亮丙瑞林和醋酸戈舍瑞林)；和抗激素抗原(例 如他莫昔芬，抗雄激素药，如氟他胺；和抗肾上腺药，如米塔坦(mitotane)和氨基谷氨酰胺)。本发明还考虑了化合物I与本领域已 知的其他试剂(例如三氧化二砷)以及将来开发的其他化学治疗剂的联 合使用。

在治疗癌症的方法的一些实施方案中，施用每天总剂量约5至 250mg化合物I与至少一种化学治疗剂，导致的癌症存活率大于通过单独 施用任一种所观察到的癌症存活率。在治疗癌症的方法的进一步实施方 案中，联合施用每日总剂量约5至250mg化合物I与至少一种化学治疗 剂，导致肿瘤尺寸减小以及肿瘤生长减慢好于单独施用一种药物可观察 到的肿瘤大小或肿瘤生长情况。

在进一步的实施方案中，本发明涵盖了用于治疗或预防受试者癌 症的方法，其包括向受试者施用每日总剂量约5至250mg的化合物I和 至少一种信号转导抑制剂(STI)。在一个特定的实施方案中，至少一种 STI选自下组：bcr/abl激酶抑制剂，表皮生长因子(EGF)受体抑制 剂，her-2/neu受体抑制剂和法呢基转移酶抑制剂(FTI)。其他候选 STI试剂在本文其他地方阐述。

本发明还涵盖了增加受试者中肿瘤细胞排斥的方法，该方法包括 联合施用每日总剂量约5至250mg化合物I与至少一种化学治疗剂和/或 放射疗法，其中所产生的对肿瘤细胞的排斥作用大于通过单独施用化合 物I，化学治疗剂或放射疗法获得的肿瘤细胞排斥作用。

在进一步的实施方案中，本发明提供了用于治疗受试者中的癌症 的方法，其包括向受试者施用总日剂量约5-250mg的化合物I和除A_2AR/ A_2BR抑制剂以外的至少一种免疫调节剂。在特定的实施方案中，至少一种 免疫调节剂选自下组：CD4OL，B7，B7RP1，抗CD40，抗CD38，抗ICOS， 4-IBB配体，树突状细胞癌疫苗，IL2，IL12，ELC/CCL19，SLC/ CCL21，MCP-1，IL-4，IL-18，TNF，IL-15，MDC，IFN-a/-13，M-CSF，IL-3，GM-CSF，IL-13和抗IL-10。其他候选免疫调节剂在本文其他地方 列出。

本发明涵盖了包括用于治疗或预防受试者(例如人)的感染性疾 病(例如病毒感染)的方法的实施方案，该方法包括向受试者施用每日 总剂量为5至250mg的化合物I和治疗性有效量的抗感染剂。

在本发明的一些实施方案中，其他治疗剂是细胞因子，包括例如 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)或flt3-配体。本发明还涵盖 了用于治疗或预防病毒感染(例如，慢性病毒感染)的方法，所述病毒 感染包括但不限于丙型肝炎病毒(HCV)，人***瘤病毒(HPV)，巨细 胞病毒(CMV)，爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒，柯萨 奇病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)。下文将进一步讨论本文所述的化合 物用于治疗(单独或作为联合疗法的组分)感染的用途。

在另外的实施方案中，通过共同施用疫苗与施用总日剂量为5至 250mg的化合物I的组合来实现感染性疾病的治疗。在一些实施方案中， 疫苗是抗病毒疫苗，包括例如抗HIV疫苗。在其他实施方案中，疫苗对 结核或疟疾有效。仍在其他实施方案中，疫苗是肿瘤疫苗(例如，有效 对抗黑素瘤的疫苗)；所述肿瘤疫苗可以包含基因修饰的肿瘤细胞或基 因修饰的细胞系，包括已被转染以表达粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-C SF)的基因修饰的肿瘤细胞或基因修饰的细胞系。在特定的实施方案 中，疫苗包括一种或多种免疫原性肽和/或树突细胞。

在一些实施方案中，本发明涵盖了将本文所述的化合物与一种或 多种抗微生物试剂组合使用的方法。

在某些特定实施方案中，通过每天服用总剂量5至250mg化合 物I和至少一种其他治疗剂来治疗感染，在同时施用化合物I和其他治 疗剂后观察到的感染症状比单独给药后观察到相同的感染症状得到改 善。在一些实施方案中，观察到的感染症状可以是病毒载量减少，CD4⁺T 细胞计数增加，机会性感染减少，存活时间增加，根除慢性感染或其组 合。

附图的简要说明

图1显示了以10mg，25mg，75mg和150mg向人施用的化合物I 的半对数标度上测得的血浆浓度-时间曲线。

图2描述了化合物I基于从单剂量药代动力学曲线获得的药代动 力学参数的预期稳态血浆水平。

图3描述了在所示的时间点上，在研究的多个上升部分，合并的 安慰剂组(6名受试者)和各健康志愿者组(6名受试者/组)的平均 pCREB激活信号。

图4显示了接受75mg化合物I的健康受试者和肿瘤受试者对 pCREB的抑制百分比。

具体实施方式

在进一步描述本发明之前，应当理解，本发明不限于在此阐述的 特定实施例，并且还应当理解，在此使用的术语仅出于描述特定实施例 的目的，并且并非旨在进行限制。

在提供数值范围的情况下，应理解为，除非上下文另有明确规 定，否则每个中间值均应达到该下限单位的十分之一，应介于该范围的 上限和下限之间，且所述范围中的任何其他所述或中间值包括在本发明 内。这些较小范围的上限和下限可以独立地包括在较小范围内，并且也 包括在本发明内，以所述范围内的任何明确排除的限制为准。当所述范围包括一个或两个限制时，排除那些所包括的限制中的一个或两个的范 围也包括在本发明中。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学 术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。

如本文所用，单数形式的“一个”，“一种”和“该”包括复数 指示物，除非上下文另外明确指出。还应注意的是，权利要求书可以被 撰写为排除任何可选要素。这样，该陈述旨在作为与权利要求要素的叙 述结合使用诸如“唯一”，“仅”等排他性术语的先行基础，或使用 “否定”限制。

仅在本申请的提交日期之前提供本文讨论的出版物用于公开。此 外，提供的出版日期可能与实际的出版日期不同，实际的出版日期可能 需要独立确认。

综述

本公开尤其提供治疗至少部分地由腺苷A_2A受体(A_2AR)或腺苷A_2B受体(A_2BR)介导的疾病、病症或病状的方法，通过向需要其的受试者施 用每日总剂量约为5至250mg具有下列化学式的化合物I或其药学上可 接受的盐。

化合物I是A_2aR和A_2bR受体的双重抑制剂，并且是特别有用的化 合物，因为它提供(i)在与肿瘤微环境极为相似的条件下(例如高浓度 的腺苷和白蛋白)具有显着的效力，(ii)通过血脑屏障的低渗透性， (iii)肿瘤组织的高渗透性和(iv)有吸引力的药代动力学，具有高口 服生物利用度和使得可以每天一次给药的人半衰期。

如上所述，化合物I提供穿过血脑屏障的低渗透性。不受任何特 定理论的束缚，直到与大脑中对A_2aR受体的抑制相关联的不良事件的出 现之前，这种性质被认为将允许较高的剂量水平，此外，令人信服的 是，结合A_2aR和A_2bR的双重拮抗剂将比已知非特异性化合物和仅靶向单 一受体的选择性拮抗剂具有更广泛的免疫和抗肿瘤活性。

定义

除非另有说明，否则以下术语旨在具有以下阐述的含义。其他术 语在整个说明书的其他地方定义。

“化合物I”是指化学物质3-(2-氨基-6-(1-((6-(2-羟基丙-2- 基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苄腈，其 分子式为：

术语“药学上可接受的盐”是指包括用相对无毒的酸或碱制备的 活性化合物的盐，这取决于本文所述化合物上发现的特定取代基。当本 发明的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使这类化合物的中性 形式与足够量的纯净或在合适的惰性溶剂中的所需碱接触而获得碱加成 盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的实例包括铝盐，铵盐，钙盐， 铜盐，铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐，亚锰盐，钾盐，钠盐，锌盐 等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯，仲和叔胺的盐，包括取 代的胺，环胺，天然存在的胺等，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆 碱，N，N'-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄 糖，组氨酸，肼苯胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌 啶，聚胺树脂，普鲁卡因(procaine)，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲 胺，三丙胺，氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能团 时，可以通过使这种化合物的中性形式与足够量的纯净或在合适的惰性 溶剂中的所需酸接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例 包括衍生自无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硝酸，碳酸，一氢碳酸，磷 酸，一氢磷酸，二氢磷酸，硫酸，一氢硫酸，氢氟酸或亚磷酸等)的那 些，以及衍生自相对无毒的有机酸(例如乙酸，丙酸，异丁酸，丙二 酸，苯甲酸，琥珀酸，辛二酸，富马酸，扁桃酸，邻苯二甲酸，苯磺 酸，对甲苯磺酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸等)的盐。还包括氨基酸的 盐，例如精氨酸盐等，以及有机酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参见，例如，Berge，S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”， Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的 某些特定化合物同时包含碱性和酸性官能团，这使得该化合物可以转化 为碱或酸加成盐。

化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离 母体化合物来再生。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶 剂中的溶解度)方面与各种盐形式不同，但是除此之外，对于本发明的 目的而言盐与化合物的母体形式等效。除盐形式外，本发明提供了前药 形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化 学变化以提供本发明化合物的化合物。另外，前药可以在离体环境中通 过化学或生化方法转化为本发明的化合物。例如，将前药与合适的酶或 化学试剂一起置于透皮贴剂储库中时，其可以缓慢地转化为本发明的化 合物。前药在本文其他地方有更详细的描述。

除盐形式外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物 的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的化 合物。另外，前药可以在离体环境中通过化学或生化方法转化为本发明 的化合物。例如，将前药与合适的酶或化学试剂一起置于透皮贴剂储库 中时，其可以缓慢地转化为本发明的化合物。

本发明的某些化合物可以以非溶剂化物形式以及包括水合形式的 溶剂化物形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且旨在 包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种结晶或无定形形 式存在。通常，所有物理形式对于本发明涵盖的用途是等同的，并且意 在落入本发明的范围内。

本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外 消旋体，非对映异构体，几何异构体，区域异构体和单独的异构体(例 如，单独的对映异构体)均旨在涵盖在本发明的范围内。当显示立体化 学描述时，是指其中一种异构体存在且基本不含另一种异构体的化合 物。“基本上不含”另一种异构体表示两种异构体的比率至少为80/20， 更优选为90/10，或95/5或更高。在一些实施方案中，异构体之一将以 至少99％的量存在。

本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子上包含 非天然比例的原子同位素。同位素的非自然比例可以定义为从自然界中 发现的量到由所讨论原子的100％组成的量。例如，化合物可以掺入放射 性同位素，例如氚(³H)，碘125(¹²⁵I)或碳14(¹⁴C)，或非放射性同 位素，例如氘(²H)或碳13(¹³C)。这样的同位素变体可以为本申请中 其他地方描述的那些提供额外的效用。例如，本发明化合物的同位素变 体可以发现另外的用途，包括但不限于作为诊断和/或成像试剂，或作为 细胞毒性/放射毒性治疗剂。另外，本发明化合物的同位素变体可以具有 改变的药代动力学和药效学特征，这可以有助于在治疗过程中提高安全 性，耐受性或功效。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否具有放 射性，都旨在涵盖在本发明的范围内。

术语“患者”或“受试者”可互换使用，是指人类或非人类动物 (例如，哺乳动物)。

术语“施用”、“给予”等，例如，应用于受试者，细胞，组 织，器官或生物流体，是指例如A_2AR/A_2BR抑制剂，包含其的药物组合 物，或诊断试剂和受试者，细胞，组织，器官或生物流体接触。在细胞 的情况下，施用包括(例如，体外或离体)试剂与细胞的接触，以及试剂与流体的接触，其中流体与细胞接触。

术语“治疗”、“疗愈”、“治疗方法”等是指在已经被诊断， 观察等的疾病，病症或病状或症状后开始的一系列行动(例如施用 A_2AR/A_2BR抑制剂或包含其的药物组合物)过程，以暂时性地或永久性地消 除，减少，抑制，减轻或改善至少一种造成受试者疾病，病症或病状的 根本原因，或至少一种与困扰受试者的疾病，病症，病状相关的症状。 因此，治疗包括抑制(例如，阻止疾病，病症或病状或与其相关的临床 症状的发展或进一步发展)一种活性疾病。

如本文所用，术语“需要治疗”是指医师或其他护理者做出的受 试者需要或将从治疗中受益的判断。该判断是基于医师或护理人员专业 知识范围内的多种因素做出的。

术语“预防(prevent/preventing/prevention)”等是指一系列 以一定方式(例如在疾病，病症，病状或其症状发作之前)开始的行动 (例如施用化合物I或包含该化合物的药物组合物)，通常是在受试者 倾向于患有特定疾病，病症或病状的情况下，以暂时或永久地预防，抑 制，阻止或减少受试者罹患疾病，病症，状况等的风险(例如由缺乏临 床症状确定)或其延迟发作。在某些情况下，该术语还指减慢疾病，病 症或病状的进展或抑制其发展成有害或不希望的状态。

如本文所用，术语“需要预防”是指医师或其他护理者做出的受 试者需要或将从中受益的判断。该判断是基于医师或护理人员的专业知 识范围内的多种因素做出的。

短语“治疗有效量”是指以单独或作为药物组合物的一部分的形 式，或者以单独剂量或部分剂量的形式，当给予受试者时，以能够检测 的、对疾病、病症或病状的任何症状、方面或特征具有积极作用的量， 向受试者给药。治疗有效量可以通过测量相关的生理效应来确定，并且 可以结合给药方案和对受试者状况的诊断分析等进行调整。举例来说，在给药后的特定时间测量A_2AR/A_2BR抑制剂(或其代谢物)的血清水平 可指示是否已使用治疗有效量。

短语“以足以改变的量”是指在施用特定疗法之前和之后所测量 的指标水平(例如，基线水平)之间存在可检测的差异。指标包括任何 客观参数(例如，血清浓度)或主观参数(例如，受试者的舒适感)。

术语“小分子”是指分子量小于约10kDa，小于约2kDa或小于约 1kDa的化合物。小分子包括但不限于无机分子，有机分子，包含无机成 分的有机分子，包含放射性原子的分子和合成分子。在治疗上，与大分 子相比，小分子对细胞的渗透性更高，更不容易降解，更不可能引起免 疫反应。

术语“配体”是指例如可以充当受体激动剂或拮抗剂的肽，多 肽，与膜相关或与膜结合的分子或其复合物。配体包括天然和合成的配 体，例如细胞因子，细胞因子变体，类似物，突变蛋白和衍生自抗体以 及小分子的结合组合物。该术语还涵盖既不是激动剂也不是拮抗剂，但 是可以结合受体而不显著影响其生物学特性(例如信号传导或粘附)的试 剂。此外，该术语包括膜结合的配体，该膜结合的配体已经通过例如化 学或重组方法改变为膜结合的配体的可溶形式。配体或受体可以完全在 细胞内，也就是说，它可以驻留在细胞质，细胞核或某些其他细胞内区 室中。配体和受体的复合物称为“配体-受体复合物”。

术语“抑制剂”和“拮抗剂”，或“活化剂”和“激动剂”分别 是指抑制或活化分子，例如，用于活化例如配体，受体，辅因子，基 因，细胞，组织，或器官。抑制剂是减少，阻断，阻止，延迟激活，失 活，脱敏或下调例如基因，蛋白质，配体，受体或细胞的分子。激活剂 是增加，激活，促进，增强激活，敏化或上调例如基因，蛋白质，配 体，受体或细胞的分子。抑制剂也可以定义为减少，阻断或灭活组成性 活性的分子。“激动剂”是与靶标相互作用以引起或促进靶标活化增加 的分子。“拮抗剂”是与激动剂的作用相反的分子。拮抗剂防止，降 低，抑制或中和激动剂的活性，并且即使没有确定的激动剂，拮抗剂也 可以预防，抑制或降低靶标例如靶受体的组成活性。

术语“调节(modulate/modulation)”等是指分子(例如活化剂 或抑制剂)直接或间接增加或降低A_2AR/A_2BR的功能或活性的能力。调 节剂可以单独起作用，或者可以使用辅因子，例如蛋白质，金属离子或 小分子。调节剂的实例包括小分子化合物和其他生物有机分子。许多小 分子化合物的文库(例如组合文库)可商购获得，并且可以用作鉴定调 节剂的起点。技术人员能够开发一种或多种测定法(例如，基于生物化 学或基于细胞的测定法)，其中可以筛选此类化合物文库，以鉴定具有 所需性质的一种或多种化合物；此后，熟练的化学药剂师能够通过例如 合成和评估其类似物和衍生物来优化这种一种或多种化合物。合成和/或 分子模型研究也可以用于鉴定活化剂。

分子的“活性”可以描述成或指的是分子与配体或受体的结合； 催化活性；刺激基因表达或细胞信号转导，分化或成熟的能力；抗原活 性；调节其他分子的活性的能力；等等。术语“增殖活性”包括促进例 如正常细胞***以及癌症，肿瘤，发育异常，细胞转化，转移和血管生 成所必需的或与之特异性相关的活性。

如本文所用，“可比较的”，“可比的活性”，“与……可比的 活性”，“可比的效果”，“与……可比的效果”等是可以被定量和/或 定性观察的相对术语。所述术语的含义通常取决于使用它们的上下文。 举例来说，从定性的角度来看，两种均激活受体的试剂可被视为具有可 比的效果，但从定量的角度来看，如果一种试剂仅能达到在本领域接受 的测定(例如，剂量反应测定)或本领域接受的动物模型中确定的另一 种试剂活性的20％的效果，则可将这两种试剂视为不具有可比的效果。 当将一个结果与另一个结果(例如，一个结果与参考标准)进行比较 时，“可比”经常(尽管不总是)表示一个结果与参考标准的偏离小于35％，小于30％，小于25％，小于20％，小于15％，小于10％，小于 7％，小于5％，小于4％，小于3％，小于2％，或少于1％。在特定的 实施方案中，如果一个结果与参考标准的偏差小于15％，小于10％或小 于5％，则该结果与参考标准相当。作为示例而非限制，活性或效果可以 指功效，稳定性，溶解性或免疫原性。

“基本上纯的”表示组分占组合物总含量的大于约50％，并且典 型地占总多肽含量的大于约60％。更典型地，“基本上纯的”是指其中 总组合物的至少75％，至少85％，至少90％或更多是目标组分的组合 物。在某些情况下，多肽将占组合物总含量的大于约90％，或大于约 95％。

术语“特异性结合”或“选择性结合”，当指配体/受体，抗体/ 抗原或其他结合对时，表示一种结合反应，该反应决定了蛋白质在蛋白 质和其他生物制品的异质种群中的存在。因此，在指定的条件下，指定 的配体与特定的受体结合，并且与样品中存在的其他蛋白质的结合量不 明显。预期方法的抗体或衍生自抗体的抗原结合位点的结合组合物以与 任何其他抗体或由其衍生的结合组合物的亲和力比至少两倍大，至少十 倍大，至少20倍大，或至少100倍大的亲和力结合其抗原或其变体或突 变蛋白。。在一个特定的实施方案中，该抗体具有的亲和力大于约10⁹升 /摩尔，如通过例如Scatchard分析(Munsen等，1980年，Analyt. Biochem.，107:220-239)确定的。

例如，细胞，组织，器官或有机体的术语“反应”涵盖生物化学 或生理行为的变化，例如浓度，密度，粘附力或在生物室内的迁移，基 因表达的速率或分化状态，其中变化与激活，刺激或治疗或内部机制 (如基因编程)相关。在某些情况下，术语“激活”，“刺激”等指的是受内部机制以及外部或环境因素调节的细胞激活；而术语“抑制”， “下调”等是相反的作用。

本文可互换使用的术语“多肽”，“肽”和“蛋白质”是指任何 长度的氨基酸的聚合形式，其可以包括遗传编码和非遗传编码的氨基 酸、化学或生物化学修饰或衍生的氨基酸和具有修饰的多肽骨架的多 肽。该术语包括融合蛋白，包括但不限于具有异源氨基酸序列的融合蛋 白，具有异源和同源前导序列、具有或不具有N末端甲硫氨酸残基的融 合蛋白；免疫标记蛋白等等。

如本文所用，术语“变体”和“同源物”可互换使用，以分别指 与参考氨基酸或核酸序列相似的氨基酸或DNA序列。该术语包括天然存 在的变体和非天然存在的变体。天然存在的变体包括同源物(一个物种 到另一个物种的氨基酸或核苷酸序列分别不同的多肽和核酸)和等位基 因变体(一个物种中的一个个体到另一个个体的氨基酸或核苷酸序列分别不同的多肽和核酸)。因此，变体和同源物涵盖天然存在的DNA序列 和由其编码的蛋白质及其同种型，以及蛋白质或基因的剪接变体。该术 语还涵盖与天然存在的DNA序列具有一个或多个碱基变化但由于遗传密 码的简并性而仍翻译成对应于天然存在的蛋白质的氨基酸序列的核酸序 列。非天然存在的变体和同源物分别包括氨基酸或核苷酸序列改变的多肽和核酸，其中序列的改变是人为引入的(例如突变蛋白)；例如，变 化是在实验室中通过人为干预(“人之手”)产生的。因此，非天然存 在的变体和同源物也可以指通过一个或多个保守取代和/或标签和/或缀 合物而与天然存在的序列不同的那些。

如本文所用，术语“突变蛋白”广泛地指突变的重组蛋白。这些 蛋白质通常带有一个或多个氨基酸取代，通常来自已进行定点诱变或随 机诱变的克隆基因或完全合成的基因。

术语“DNA”，“核酸”，“核酸分子”，“多核苷酸”等在本 文可互换使用，是指任何长度的核苷酸的聚合形式，即脱氧核糖核苷酸 或核糖核苷酸或其类似物。多核苷酸的非限制性实例包括线性和环状核 酸，信使RNA(mRNA)，互补DNA(cDNA)，重组多核苷酸，载体，探针，引物等。

腺苷A_2A受体和腺苷A_2B受体及其抑制

实施本发明不需要对化合物I的基本作用机理的精确理解，通过 该作用机理该化合物即可实现其活性。据信化合物I抑制腺苷A_2A受体 (A_2AR)和腺苷A_2B受体(A_2BR)。或者，化合物I可以抑制腺苷酸环化酶 功能。化合物(或其子集)还可以对A_2A受体(A_2AR)，腺苷A_2B受体 (A_2BR)以及腺苷酸环化酶具有抑制剂活性。尽管本发明的化合物在本文 中通常被称为腺苷A_2A受体(A_2AR)和/或腺苷A_2B受体(A_2BR)抑制剂，但 应理解，术语“A_2AR/A_2BR抑制剂”包括通过抑制A_2AR，A_2BR或腺苷酸环化 酶单独起作用的化合物，和/或通过抑制A_2AR，A_2BR和腺苷酸环化酶起作 用的化合物。

治疗方法

在一个方面，本文提供一种治疗至少部分由腺苷A_2A受体(A_2AR) 或腺苷A_2B受体(A_2BR)介导的疾病，病症或病状的方法，所述方法包括 给有需要的受试者施用每日总剂量约为5至250mg，具有下列化学式的 化合物I或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，化合物I的治疗有效量为约5mg至250mg的 每日总剂量(例如，约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、 60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、 160、170、180、190、200、210、220、230、240或250毫克/天)。

在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约120至 180mg。在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约130至 170mg。在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约140至 160mg。在一些实施方案中，化合物I的总日剂量为每天约150mg。

在一些实施方案中，化合物I的总日剂量为每天约95至155mg。 在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约105至145mg。在一 些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约115至135mg。在一些实 施方案中，化合物I的总日剂量为每天约125mg。

在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约50至 150mg。在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约70至 130mg。在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约90至 110mg。在一些实施方案中，化合物I的总日剂量为每天约100mg。

在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约45至 105mg。在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约55至 95mg。在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约65至85mg。 在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约75mg。

在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约10至 40mg。在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约15至35mg。 在一些实施方案中，化合物I的总日剂量为每天约20至30mg。在一些实 施方案中，化合物I的总日剂量为每天约25mg。

在一些实施方案中，化合物I的总日剂量为每天约5至15mg。在 一些实施方案中，化合物I的总日剂量为每天约7.5至12.5mg。在一些 实施方案中，化合物I的总日剂量为每天约10mg。

在一些实施方案中，化合物I的总日剂量为每天约10至25mg。 在一些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约75至150mg。在一 些实施方案中，化合物I的每日总剂量为每天约125至150mg。

在一些实施方案中，化合物I口服施用。在一些实施方案中，化 合物I以单剂量，分剂量或连续剂量每天施用。在一些实施方案中，化 合物I每天给药两次。以下各节将讨论其他给药途径，剂量和时间。

在一些实施方案中，受试者接受化合物I的每日剂量，持续1-36 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少3 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少6 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少9 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少12 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少15 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少18 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少21 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少24 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少30 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少33 个月。在一些实施方案中，所述受试者每天接受化合物I的剂量至少36 个月。

治疗和预防用途

本文所述的方法可用于治疗或预防多种疾病，病症和/或病状， 和/或其症状。尽管在下文中详细描述了特定的用途，但是应当理解，本 公开不限于此。此外，尽管在下文中列出了特定疾病，病症和病状的一 般类别，但是某些疾病，病症和病状可以是一个以上类别的成员，而其 他疾病，病症或病状可能不是任何公开类别的成员。

在一些实施方案中，本文所述的疾病，病症和/或病状至少部分 地由腺苷A_2A受体(A_2AR)介导。在一些实施方案中，本文所述的疾病，病 症和/或病状至少部分地由腺苷A_2B受体(A_2BR)介导。在一些实施方案 中，本文所述的疾病，病症和/或病状至少部分地由A_2AR和A_2BR两者介 导。

在一些实施方案中，以有效逆转或终止A_2AR介导的免疫抑制进展 的量施用化合物I。

与肿瘤有关的疾病。根据本公开，化合物I可用于治疗或预防增 生性疾病或病症，包括癌症，例如子宫癌，子***，乳腺癌，*** 癌，睾丸癌，胃肠道(例如食道，口咽癌，胃，小肠或大肠，结肠或直 肠)癌，肾脏癌，肾细胞癌，膀胱癌，骨骼癌，骨髓癌，皮肤癌，头部癌或颈部癌，肝脏癌，胆囊癌，心脏癌，肺癌，胰腺癌，唾液腺癌，肾 上腺癌，甲状腺癌，大脑癌(例如神经胶质瘤)，神经节癌，中枢神经 系统(CNS)癌和周围神经系统(PNS)癌，以及造血系统和免疫系统的 癌症(例如脾脏或胸腺)。本发明还提供了治疗或预防其他癌症相关疾 病，病症或病状的方法，包括例如免疫原性肿瘤，非免疫原性肿瘤，休 眠性肿瘤，病毒诱导的癌症(例如上皮细胞癌，内皮细胞癌，鳞状细胞 癌和***瘤病毒)，腺癌，淋巴瘤，癌，黑素瘤，白血病，骨髓瘤，肉 瘤，畸胎瘤，化学性癌症，转移和血管生成。本发明涵盖了通过例如调 节调节性T细胞和/或CD8+T细胞的活性来降低对肿瘤细胞或癌细胞抗 原的耐受性(参见，例如，Ramirez-Montagut等，(2003)Oncogene 22：3180-87；和Sawaya等，(2003)NewEngl.J.Med.349:1501- 09)。在特定的实施方案中，肿瘤或癌症是结肠癌，卵巢癌，乳腺癌，黑 素瘤，肺癌，成胶质细胞瘤或白血病。术语与癌症有关的疾病，病症和 病状的使用意在广泛地指代与癌症直接或间接相关的病状，包括例如血 管生成和癌前病状，例如发育不良。

在某些实施方案中，癌症是黑素瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌， ***癌，肺癌，白血病，脑瘤，淋巴瘤，卵巢癌或卡波西氏肉瘤。

在一些实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌，结肠直肠癌，头 颈部鳞状细胞癌，卵巢癌，三阴性乳腺癌，肾细胞癌，***癌，食道 癌或胃食道癌。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌。在一些实施 方案中，癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，所述癌症是头颈部鳞 状细胞癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌 症是三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是肾细胞癌。在一些实施 方案中，癌症是***癌。在一些实施方案中，癌症是食道癌。在一些 实施方案中，癌症是胃食管癌。

在某些实施方案中，癌症可以是转移性的或有转移性的风险，或 可以在弥漫性组织中发生，包括血液或骨髓的癌症(例如白血病)。在 一些其他实施方案中，本发明的化合物可用于克服T细胞耐受性。

在一些实施方案中，本发明提供了用化合物I和至少一种其他治 疗或诊断剂治疗增生性疾病，癌症，肿瘤或癌前疾病的方法，其实例在 本文其他地方列出。

与免疫和炎症有关的疾病。如本文所用，诸如“免疫疾病”， “免疫病症”，“免疫病状”，“炎性疾病”，“炎性病症”，“炎性 病状”等术语旨在广泛地涵盖任何免疫相关疾病(例如自身免疫性疾 病)或具有炎症成分的疾病，可以用化合物I治疗，从而获得一定的治 疗效果。这样的状况经常与其他疾病，病症和病状密不可分。举例来 说，“免疫疾病”可以指增殖性疾病，例如癌症，肿瘤和血管生成；包 括感染(急性和慢性)，抵抗免疫系统根除的肿瘤和癌症。

化合物I可用于增加或增强免疫反应；改善免疫，包括提高疫苗 效力；并增加炎症。可以使用本文公开的化合物治疗与免疫缺陷疾病， 免疫抑制医学治疗，急性和/或慢性感染以及衰老相关的免疫缺陷。化合 物I还可以用于刺激患有医源性免疫抑制的患者的免疫系统，包括那些 接受了骨髓移植，化学疗法或放射疗法的患者。

在本公开的特定实施方案中，化合物I用于通过提供佐剂活性来 增加或增强对抗原的免疫应答。在一个具体的实施方案中，将至少一种 抗原或疫苗与化合物I组合给予受试者，以延长对抗原或疫苗的免疫应 答。还提供了治疗组合物，其包括至少一种抗原剂或疫苗组分，包括但 不限于病毒，细菌和真菌或其部分，蛋白质，肽，肿瘤特异性抗原和核 酸疫苗与化合物I的组合。

可以用本发明的化合物和组合物治疗或预防的与免疫和炎性相关 的疾病，病症和病状的非限制性列表包括关节炎(例如类风湿性关节 炎)，肾衰竭，狼疮，哮喘，牛皮癣，结肠炎，胰腺炎，过敏，纤维 化，手术并发症(例如，炎症细胞因子阻止愈合的地方)，贫血和纤维 肌痛。可能与慢性炎症相关的其他疾病和病症包括阿尔茨海默氏病，充 血性心力衰竭，中风，主动脉瓣狭窄，动脉硬化，骨质疏松，帕金森氏 病，感染，炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)，过敏性接触性 皮炎其他湿疹，全身性硬化症，移植和多发性硬化症。

在其他与免疫相关的疾病中，可以预期对A_2AR/A_2BR功能的抑制也 可能在免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥中发挥作用。

在一些实施方案中，化合物I可以与免疫抑制剂组合以减少免疫 效应细胞的数量。

下文将更详细地描述化合物I特别有效的上述某些疾病，病症和 病状(例如由于当前疗法的局限性)。

类风湿关节炎(RA)通常以关节的膜层(滑膜)中的慢性炎症为 特征，它影响着大约1％的美国人口(-210万人)。对包括TNF-a和IL- 1在内的细胞因子在炎性过程中的作用的进一步了解使得能够开发和引入 一类新型的疾病修饰抗风湿药物(DMARD)。药物(其中一些与RA的治 疗方式重叠)包括ENBREL(依那西普(etanercept))，REMICADE(英 夫利昔单抗(infliximab))，HUMIRA(阿达木单抗(adalimumab)) 和KINERET(阿那白滞素(anakinra))。尽管其中一些药物可缓解症 状，抑制结构损伤的进展，并改善身体机能特别是在特定的患者人群 中，仍然需要具有改善的功效，互补的作用机制以及较少/较少的严重不 良反应的替代药物。

银屑病是一种常见的免疫介导的慢性皮肤病，在美国影响了超过 450万人，其中150万人被认为患有中度至重度疾病。此外，超过10％ 的银屑病患者会发展出银屑病关节炎，从而损害关节周围的骨骼和结缔 组织。对银屑病的基本生理学的更好的理解导致引入例如靶向该疾病的 炎性本质的T淋巴细胞和细胞因子的活性的试剂。此类药物包括TNF-α抑制剂(也用于治疗类风湿关节炎(RA))，包括ENBREL(依那西普 (etanercept))，REMICADE(英夫利昔单抗(infliximab))和 HUMIRA(阿达木单抗(adalimumab))，以及T细胞抑制剂，例如 AMEVIVE(阿法赛特(alefacept))和RAPTIVA(依法珠单抗 (efalizumab))。尽管这些药物中的几种在某些患者人群中在一定程 度上有效，但尚未显示出能有效治疗所有患者。

与微生物有关的疾病。本发明涵盖了化合物I在治疗和/或预防 任何化合物I治疗有效的病毒，细菌，真菌，寄生虫或其他感染性疾 病，病症或病状中的用途。

涵盖的病毒性疾病，病症和病状的示例包括但不限于乙型肝炎病 毒(HBV)，丙型肝炎病毒(HCV)，人***瘤病毒(HPV)，HIV，艾滋 病(包括其表现，例如恶病质，痴呆和腹泻)，单纯疱疹病毒(HSV)， EB病毒(EBV)，水痘带状疱疹病毒，柯萨奇病毒和巨细胞病毒(CMV)。

此类疾病和病症的其他实例包括葡萄球菌和链球菌感染(例如分 别为金黄色葡萄球菌和血红球菌)，利什曼原虫，弓形虫，滴虫，贾第 鞭毛虫，白色念珠菌，炭疽杆菌和铜绿假单胞菌。在一些实施方案中， 疾病或病症包括分枝杆菌感染(例如麻风分枝杆菌或结核分枝杆菌)或 由单核细胞增生性李斯特菌或弓形体引起的感染。本发明的化合物可用于治疗败血症，减少或抑制细菌生长以及减少或抑制炎性细胞因子。

进一步的实施方案涵盖了寄生虫感染的治疗，包括但不限于：利 什曼原虫，热带利什曼原虫，大利什曼原虫，埃塞俄比亚利什曼原虫， 墨西哥利什曼原虫，恶性疟原虫，间日疟原虫，卵形疟原虫或疟原虫。 通常，预防性地施用抗寄生虫疗法(例如，在受试者前往寄生虫感染频 率高的区域之前)。

中枢神经系统相关和神经系统疾病。对于患有神经系统疾病，神 经精神疾病，神经退行性疾病或其他与中枢神经系统有关的疾病，病症 和病状，包括与认知功能和运动功能受损有关的疾病的患者，抑制A_2AR/ A_2BR可能也是一种重要的治疗策略。例子包括帕金森氏病，锥体外系综合 症(EPS)，肌张力障碍，静坐无力，迟发性运动障碍，不安腿综合症(RLS)，癫痫病，周期性肢体运动(PLMS)，注意力缺陷障碍，抑郁 症，焦虑症，痴呆症，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病，多发性硬化症， 脑缺血，出血性中风，蛛网膜下腔出血和创伤性脑损伤。

患有多发性硬化症(MS)(一种严重使人衰弱的自身免疫性疾 病，包括大脑和脊髓的多个发炎和髓磷脂疤痕形成区域)的受试者可能 会因化合物I而特别受益，因为目前的治疗方法只能缓解症状或延缓失 能进展。

同样，化合物I对于患有神经退行性疾病(例如阿尔茨海默氏病 (AD)，该疾病是一种严重损害患者的思维，记忆和语言能力的脑部疾 病；和帕金森氏病(PD)，这是一种中枢神经系统进行性疾病，其特征 在于，例如异常活动，僵硬和震颤)的受试者尤其有利。这些疾病是进 行性的和使人衰弱的，并且没有可用的治疗剂。

其他疾病。本发明的实施方案涵盖了给受试者施用化合物I以治 疗或预防可受益于至少一些水平的A_2AR/A_2BR抑制的任何其他病症。这 样的疾病，病症和病状包括例如心血管(例如心脏局部缺血)，胃肠道 (例如克罗恩氏病)，代谢(例如糖尿病)，肝(例如肝纤维化，NASH 和NAFLD)，肺(例如，COPD和哮喘)，眼科疾病(例如糖尿病性视网 膜病)和肾脏的疾病(例如肾功能衰竭)。

药物成分

化合物I可以是适合于受试者施用的组合物形式。通常，此类组 合物是“药物组合物”，其包含化合物I和一种或多种药学上可接受的 或生理学上可接受的稀释剂，载体或赋形剂。该药物组合物可用于本发 明的方法中；因此，例如，可以将药物组合物离体或体内给予受试者， 以实践本文所述的治疗和预防方法和用途。

可以将本发明的药物组合物配制成与预期的给药方法或给药途径 相容。本文阐述了示例性的给药途径。此外，药物组合物可以与本文所 述的其他治疗活性剂或化合物组合使用，以治疗或预防本发明所涵盖的 疾病，病症和病状。

包含化合物I的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如片 剂，胶囊剂，含片，锭剂，水性或油性悬浮液，可分散的粉剂或颗粒 剂，乳剂，硬或软胶囊或糖浆，溶液，微珠或酏剂。可以根据用于制造 药物组合物的本领域已知的任何方法制备用于口服的药物组合物，并且 这种组合物可以包含一种或多种试剂，例如甜味剂，调味剂，着色剂和 防腐剂，从而提供药学上优雅和可口的制剂。片剂，胶囊剂等包含活性 成分与适于制备片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合物。这些赋形剂 可以是，例如，稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸 钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶 或***胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。

适用于口服的片剂，胶囊剂等可以通过已知技术进行未包衣或包 衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供持续的作用。例如，可 以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以 通过本领域已知的技术进行包衣以形成用于控制释放的渗透性治疗片 剂。其他试剂包括可生物降解或可生物相容的颗粒或聚合物，例如聚 酯，聚胺酸，水凝胶，聚乙烯吡咯烷酮，聚酸酐，聚乙醇酸，乙烯-乙酸 乙烯酯，甲基纤维素，羧甲基纤维素，硫酸鱼精蛋白或丙交酯/乙交酯共 聚物，聚丙交酯/乙交酯共聚物，或乙烯乙酸乙烯酯共聚物，以控制所施 用组合物的递送。例如，可以分别通过使用羟甲基纤维素或明胶-微胶囊 或聚(甲基甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，将包囊剂包埋在通过凝聚技术或 通过界面聚合制备的微胶囊中，或包封在胶体药物递送系统中。胶体分 散系统包括大分子复合物，纳米胶囊，微球，微珠和基于脂质的系统， 包括水包油乳液，胶束，混合胶束和脂质体。制备上述制剂的方法对本 领域技术人员而言是显而易见的。

口服制剂还可以以硬明胶胶囊剂的形式存在，其中活性成分与惰 性固体稀释剂例如碳酸钙，磷酸钙，高岭土或微晶纤维素混合；或者以 软明胶胶囊剂的形式存在，其中活性成分与水或油介质(例如花生油， 液体石蜡或橄榄油)混合。

药物组合物通常包含5至250mg本发明涵盖的化合物I以及一种 或多种药学和生理学上可接受的试剂。

在一些实施方案中，药物组合物包含约120至180mg的化合物 I。在一些实施方案中，药物组合物包含约130至170mg的化合物I。在 一些实施方案中，药物组合物包含约140至160mg的化合物I。在一些实 施方案中，药物组合物包含约150mg的化合物I。

在一些实施方案中，药物组合物包含约95至155mg的化合物I。 在一些实施方案中，药物组合物包含约105至145mg的化合物I。在一些 实施方案中，药物组合物包含约115至135mg的化合物I。在一些实施方 案中，药物组合物包含约125mg的化合物I。

在一些实施方案中，药物组合物包含约50至150mg的化合物I。 在一些实施方案中，药物组合物包含约70至130mg的化合物I。在一些 实施方案中，药物组合物包含约90至110mg的化合物I。在一些实施方 案中，药物组合物包含约100mg的化合物I。

在一些实施方案中，药物组合物包含约45至105mg的化合物I。 在一些实施方案中，药物组合物包含约55至95mg的化合物I。在一些实 施方案中，药物组合物包含约65至85mg的化合物I。在一些实施方案 中，药物组合物包含约75mg的化合物I。

在一些实施方案中，药物组合物包含约25至75mg的化合物I。 在一些实施方案中，药物组合物包含约35至65mg的化合物I。在一些实 施方案中，药物组合物包含约45至55mg的化合物I。在一些实施方案 中，药物组合物包含约50mg的化合物I。

在一些实施方案中，药物组合物包含约10至40mg的化合物I。 在一些实施方案中，药物组合物包含约15至35mg的化合物I。在一些实 施方案中，药物组合物包含约20至30mg的化合物I。在一些实施方案 中，药物组合物包含约25mg的化合物I。

在一些实施方案中，药物组合物包含约5至15mg的化合物I。在 一些实施方案中，药物组合物包含约7.5至12.5mg的化合物I。在一些 实施方案中，药物组合物包含约10mg的化合物I。

在一些实施方案中，药物组合物包含约25至50mg的化合物I。 在一些实施方案中，药物组合物包含约75至100mg的化合物I。在一些 实施方案中，药物组合物包含约125至150mg的化合物I。

合适的药学上可接受或生理学上可接受的稀释剂，载体或赋形剂 包括但不限于抗氧化剂(例如抗坏血酸和硫酸氢钠)，防腐剂(例如苯 甲醇，对羟基苯甲酸甲酯，乙基或正丙基，对羟基苯甲酸酯)，乳化 剂，助悬剂，分散剂，溶剂，填充剂，蓬松剂，去污剂，缓冲剂，赋形 剂，稀释剂和/或助剂。例如，合适的媒介物可以是生理盐溶液或柠檬酸 盐缓冲盐，可能补充了用于肠胃外给药的药物组合物中常见的其他物 质。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是其他示例性载体。本领 域技术人员将容易认识到可用于本文涵盖的药物组合物和剂型的多种缓 冲剂。典型的缓冲剂包括但不限于药学上可接受的弱酸，弱碱或其混合 物。例如，缓冲剂组分可以是水溶性材料，例如磷酸，酒石酸，乳酸， 琥珀酸，柠檬酸，乙酸，抗坏血酸，天冬氨酸，谷氨酸及其盐。可接受 的缓冲剂包括，例如Tris缓冲液，N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺 酸)(HEPES)，2-(N-吗啉)乙磺酸(MES)，2-(N-吗啉)乙磺酸钠盐(MES)， 3-(N-吗啉)丙磺酸(MOPS)和N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)。

药物剂型

本公开还包括化合物I或其药学上可接受的盐的药物剂型。本文 描述的剂型适合于口服给予受试者。

在一些实施方案中，本公开提供了含有5-250mg下式化合物I或 其药学上可接受的盐的单一单位剂型的胶囊或片剂形式：

在一些实施方案中，单一单位剂型是胶囊。

在一些实施方案中，单一单位剂型是片剂。

在一些实施方案中，单一单位剂型的胶囊或片剂包含约10、25、 50、75、100、150、200或250mg的化合物I。

在一些实施方案中，单一单位剂量胶囊包含约120至180mg的化 合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量胶囊包含约130至170mg的化 合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量胶囊包含约140至160mg的化 合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量胶囊包含约150mg的化合物 I。

在一些实施方案中，单一单位剂量胶囊包含约95至155mg的化 合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量胶囊包含约105至145mg的化 合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量胶囊包含约115至135mg化合 物I。在一些实施方案中，单一单位剂量胶囊包含约125mg化合物I。

在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含约50至 150mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含 约70至130mg的化合物I。每单位剂量的胶囊或片剂包含约90至110mg 的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含约 100mg的化合物I。

在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含约45至 105mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含 约55至95mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片 剂包含约65至85mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶 囊或片剂包含约75mg的化合物I。

在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含约25至 75mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含 约35至65mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片 剂包含约45至55mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶 囊或片剂包含约50mg的化合物I。

在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含约10至 40mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含 约15至35mg的化合物I。每单位剂量的胶囊或片剂包含约20至30mg的 化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含约25mg 的化合物I。

在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含约5至15mg 的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含约7.5 至12.5mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂 包含约10mg的化合物I。

在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含约10至 25mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或片剂包含 约75至150mg的化合物I。在一些实施方案中，单一单位剂量的胶囊或 片剂包含约125至150mg的化合物I。

在一些实施方案中，单一单位剂型是胶囊并且是尺寸为#000， #00E，#00，#0E，#0，#1，#2，#3，#4或#5的胶囊。在一些 实施方案中，单一单位剂型在为#4号胶囊中。在一些实施方案中，单一 单位剂型为#5号胶囊中。

给药途径

本发明涵盖以任何适当方式施用化合物I及其组合物。合适的给 药途径包括口服，肠胃外(例如，肌内，静脉内，皮下(例如，注射或 植入)，腹膜内，脑池内，关节内，腹膜内，脑内(脑实质内)和脑室 内)，鼻，***，舌下，眼内，直肠，局部(如透皮)，颊和吸入。通常通过皮下或肌肉内给药的贮库注射也可用于在限定的时间内释放化合 物I。

在某些实施方案中，化合物I是口服给药的。在一些实施方案 中，化合物I每天给药一次。在一些实施方案中，化合物I每天给药两 次。

联合疗法

本发明涵盖将化合物I与一种或多种活性治疗剂(例如化学治疗 剂)或其他预防或治疗方式(例如放射线)组合使用。在这种联合疗法 中，各种活性剂经常具有不同的互补作用机理。通过允许减少一种或多 种药剂的剂量，从而减少或消除与一种或多种药剂相关的不利影响，这 种组合疗法可能是特别有利的。此外，这种组合疗法可以对潜在的疾 病，病症或病状具有协同的治疗或预防作用。

如本文所用，“组合”是指包括可以单独施用的疗法，例如，单 独配制用于单独施用的疗法(例如，如可以在试剂盒中提供的)，以及 可以在单一制剂中一起施用的疗法(即“共同配方”)。

在某些实施方案中，化合物I是施用或顺序施用的，例如其中一 种药物在一种或多种其他药物之前施用。在其他实施方案中，化合物I 是同时施用的，例如其中两种或多种药剂同时或大约同时施用；两种或 多种药剂可以两种或多种分开的制剂存在或组合成单一制剂(即，共同 制剂)。不管是顺序地还是同时地施用两种或更多种药剂，它们被认为 是出于本发明的目的组合施用。

化合物I可以在特定情况下以任何合适的方式与至少一种其他 (活性)试剂组合使用。在一个实施方案中，在一段时间内维持用至少 一种活性剂和化合物I的治疗。在另一个实施方案中，减少或中断用至 少一种活性剂的治疗(例如，当受试者稳定时)，而本发明化合物I的 治疗维持在恒定的给药方案下。在另一个实施方案中，减少或终止用至 少一种活性剂的治疗(例如，当受试者稳定时)，同时减少化合物I的 治疗(例如，较低的剂量，较少的给药频率或较短的治疗方案)。在另 一个实施方案中，减少或终止用至少一种活性剂的治疗(例如，当受试 者稳定时)，并且增加用化合物I的治疗(例如，更高剂量，更频繁给 药或更长治疗方案)。在又一个实施方案中，维持用至少一种活性剂的 治疗并且减少或终止用化合物I的治疗(例如，较低剂量，较低频率的 给药或较短的治疗方案)。在又一个实施方案中，减少或中断了用至少 一种活性剂的治疗和用化合物I的治疗(例如，较低的剂量，较低的给 药频率或较短的治疗方案)。

与肿瘤有关的疾病。本发明提供了用化合物I和至少一种另外的 治疗或诊断剂治疗和/或预防增生性疾病，癌症，肿瘤或癌前疾病，病症 或病状的方法。在一些实施方案中，另外的治疗剂或诊断剂是放射剂， 免疫调节剂或化学治疗剂或诊断剂。可用于本发明的合适的免疫调节剂 包括CD4OL，B7和B7RP1；和针对刺激性受体(例如抗CD40，抗CD38， 抗ICOS和4-IBB配体)的活化单克隆抗体(mAb)；树突状细胞抗原负 荷(体外或体内)；抗癌疫苗，例如树突状细胞癌疫苗；细胞因子/趋化 因子，例如ILL IL2，IL12，IL18，ELC/CCL19，SLC/CCL21，MCP- 1，IL-4，IL-18，TNF，IL-15，MDC，IFNa/b，M-CSF，IL-3，GM- CSF，IL-13和抗IL-10；细菌脂多糖(LPS)；和免疫刺激性寡核苷酸。

在某些实施方案中，本发明提供了用于抑制肿瘤生长的方法，其 包括与信号转导抑制剂(STI)组合施用化合物I以实现累加或协同抑制 肿瘤生长。如本文所用，术语“信号转导抑制剂”是指选择性抑制信号 传导途径中一个或多个步骤的试剂。本发明的信号转导抑制剂(STI)包 括：(i)bcr/abl激酶抑制剂(例如GLEEVEC)；(ii)表皮生长因 子(EGF)受体抑制剂，包括激酶抑制剂和抗体；(iii)her-2/neu 受体抑制剂(例如HERCEPTIN)；(iv)Akt家族激酶或Akt途径的抑 制剂(例如雷帕霉素(rapamycin))；(v)细胞周期激酶抑制剂(例如 夫拉平度flavopiridol)；(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂；(vi)ALK 抑制剂(例如克唑替尼(crizotinib)，色瑞替尼(ceritinib)，艾乐 替尼(alectinib))和(vii)BTK抑制剂(例如依鲁替尼 (Ibrutinib)，阿克拉布鲁替尼(Acalabrutinib)，GS-4059，BGB- 3111和HM71224)。在一些实施方案中，与化合物I一起施用的化合物 靶向多种蛋白酪氨酸激酶(例如索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)等)。免疫调节中涉及的试剂也可以与化合物I组合用于 抑制癌症患者中的肿瘤生长。

化疗剂的实例包括但不限于烷基化剂，例如噻替帕和环磷酰胺； 烷基磺酸盐，例如白消安，英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，例如苯并 多巴，卡波醌，美多巴和乌多巴；乙亚胺和甲基三聚氰胺，包括六甲蜜 胺(altretamine)，三亚乙基三聚氰胺，三亚乙基磷酰胺，三亚乙基硫 代磷酰胺和三甲基三聚氰胺；氮芥，例如苯丁酸氮芥，萘氮芥，氯磷酰 胺，雌莫司汀，异环磷酰胺，甲氯乙胺，盐酸甲氧氮芥，美法仑，新霉 素，苯芥胆甾醇，泼尼氮芥，曲磷酰胺，尿嘧啶芥；亚硝基脲，例如卡莫 司汀，氯唑霉素，铁莫司汀，洛莫斯汀，尼莫斯汀，拉尼莫司汀；抗生 素，如阿克拉霉素，放线菌素，安曲霉素，重氮丝氨酸，博来霉素，放 线菌素C，卡奇霉素，卡拉比星，洋红霉素，嗜癌霉素，色霉素，放线菌 素D，柔红霉素，地托比星，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸，阿霉素，表阿 霉素，依索比星，伊达比星，麻西罗霉素，丝裂霉素，麦可酚酸，诺加 霉素，寡霉素，培洛霉素，波菲霉素，嘌呤霉素，奎拉霉素，罗多比 星，链黑霉素，链脲霉素，结核菌素，乌苯美司，净司他丁，佐柔比星； 抗代谢物，例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如树新 蝶呤，甲氨蝶呤，蝶呤，三甲蝶呤；嘌呤类似物，例如氟达拉滨，6-巯 基嘌呤，噻虫啉，硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨，阿扎胞苷，6- 氮杂尿苷，卡莫呋，阿糖胞苷，双脱氧尿苷，多西氟啶，恩诺西汀，氟 尿苷，5-FU；雄激素，例如卡普睾酮，丙酸屈他雄酮，环硫雄醇，美雄 烷，睾丸内酯；抗肾上腺素，例如胺鲁米特，米托坦，曲洛斯坦 (trilostane)；叶酸补充剂，例如弗洛林酸(frolinic acid)；乙酰 葡醛酯；醛磷酰胺糖苷；胺基乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；贝斯布西 (bestrabucil)；比山群(bisantrene)；艾达曲克(edatraxate)； 得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌 (diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖 (lentinan)；录尼达明(lonidamine)；丙米腙(mitoguazone)；米 托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；尼曲吖啶 (nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；笨来美特(phenamet)； 吡柔比星(pirarunicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基 肼；丙卡巴肼；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；螺旋锗 (spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌 (triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦(urethan)；长春 地辛(vindesine)；达卡巴嗪；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘 露醇(mitobronitol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星 (gacytosine)；***糖苷(Ara-C)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇(taxoids)，例如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇(docetaxel)；氯芥苯 丁酸；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂和铂配位配合 物，例如顺铂，奥沙利铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷 酰胺(ifosfamide)；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨(vinorelbine)；温诺平(navelbine)；诺安托(novantrone)；替尼 泊苷；柔红微素(daunommmycin)；胺基碟呤(aminopterin)；希罗达 (xeloda)；伊班膦酸(ibandronate)；CPT11；拓扑异构酶抑制剂； 二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃斯波微素(esperamicins)；卡 培他滨(capecitabine)；以及任何上述的药学上可接受的盐，酸或衍 生物。

化学治疗剂还包括用于调节或抑制荷尔蒙对肿瘤的作 用的抗激素剂，例如抗***，包括他莫昔芬(tamoxifen)，雷洛昔芬 (raloxifene)，抑制芳香酶的4(5)-咪唑，4-羟基他莫昔芬，曲沃昔 芬，雷洛西芬，奥那斯酮，和托瑞米芬；和抗雄激素，例如氟他胺，尼 鲁米特，比卡鲁胺，亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及任何上述的药学上可接 受的盐，酸或衍生物。在某些实施方案中，联合疗法包括激素或相关激 素制剂的施用。

可以与化合物I组合施用的其他治疗方式包括放射疗法，抗肿瘤 抗原的单克隆抗体，单克隆抗体和毒素的复合物，T细胞佐剂，骨髓移植 或抗原呈递细胞(例如树突状细胞疗法)。

免疫检查点抑制剂。本发明包括将本文所述的A_2AR/A_2BR功能的抑 制剂与免疫检查点抑制剂组合使用。

所有癌症的特征是都具有大量的遗传和表观的改变，这些改变提 供了多种抗原，免疫系统可以使用这些抗原来区分肿瘤细胞与正常细 胞。对于T细胞，通过T细胞受体(TCR)的抗原识别而启动的应答的最 终振幅(例如，细胞因子产生或增殖的水平)和应答的质量(例如，产 生的免疫应答的类型，例如细胞因子产生的模式)通过在共刺激信号和 抑制信号之间(免疫检查点)的平衡来调节。在正常的生理条件下，免 疫检查点对于预防自身免疫(即维持自我耐受)以及在免疫系统对病原 体感染作出反应时保护组织免受损伤至关重要。免疫检查点蛋白的表达 可能被肿瘤调节为重要的免疫抵抗机制。

T细胞已成为治疗内源性抗肿瘤免疫力的主要工作重点，因为： i)它们能够选择性识别所有细胞区室中源自蛋白质的肽的能力；ii) 它们直接识别和杀死表达抗原的细胞的能力(通过CD8+效应T细胞；也 称为细胞毒性T淋巴细胞(CTL))；和iii)它们通过整合适应性和先 天性效应子机制的CD4+辅助性T细胞协调各种免疫反应的能力。

在临床环境中，对免疫检查点的封锁(导致抗原特异性T细胞反 应的扩增)已被证明是人类癌症治疗方法中的一种有前途的方法。

T细胞介导的免疫包括多个连续步骤，每个步骤均由平衡刺激和 抑制信号来调节，以优化反应。尽管免疫应答中几乎所有抑制信号最终 都会调节细胞内信号传导途径，但许多抑制信号是通过膜受体启动的， 其配体是膜结合的或可溶的(细胞因子)。尽管相对于正常组织，调节T 细胞活化的共刺激和抑制受体和配体在癌症中通常不会过表达，调节组 织中T细胞效应子功能的抑制性配体和受体通常在肿瘤细胞或与肿瘤微 环境有关的未转化细胞上过表达。可以使用激动剂抗体(用于共刺激途 径)或拮抗剂抗体(用于抑制途径)调节可溶性和膜结合受体-配体免疫 检查点的功能。因此，与目前被批准用于癌症治疗的大多数抗体相反， 阻断免疫检查点的抗体不是直接靶向肿瘤细胞，而是靶向淋巴细胞受体 或其配体以增强内源性抗肿瘤活性。[参见Pardoll，(2012年4月) Nature Rev.Cancer12：252-64]。

免疫检查点(配体和受体)的例子，其中一些在各种类型的肿瘤 细胞中选择性上调，这些是可以被阻断的候选物，包括PD1(程序性细胞 死亡蛋白1)；PDL1(PD1配体)；BTLA(B和T淋巴细胞衰减剂)； CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)；TIM3(T细胞膜蛋白3)；LAG3(淋巴细胞激活基因3)；和杀手抑制受体，根据其结构特点可分为 两类：i)杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)，和ii)C型凝集素受体 (II型跨膜受体家族成员)。文献中还描述了其他不太明确的免疫检查 点，包括受体(例如2B4(也称为CD244)受体)和配体(例如某些B7家族抑制性配体，例如B7-H3(也称为CD276)和B7-H4(也称为B7- S1，B7x和VCTN1))。[参见Pardoll，(2012年4月)Nature Rev. Cancer 12：252-64]。可以作为阻断候选的其他免疫检查点包括白介素2 受体亚基β(IL2RB(也称为CD122))及其配体IL-2。例如，NKTR-214 (IL-2的聚乙二醇化类似物)是CD122的激动剂，可刺激个体的免疫系 统(特别是杀伤性T细胞和NK细胞)抵抗增生性疾病。

本发明涵盖了将本文所述的A_2AR/A_2BR功能的抑制剂与上述免疫检 查点受体和配体的抑制剂以及尚待描述的免疫检查点受体和配体组合使 用。免疫检查点的某些调节剂目前可用，而其他调节剂处于后期开发 中。为了说明这一点，当2011年被批准用于黑色素瘤的治疗时，完全人 源化的CTLA4单克隆抗体伊匹单抗(ipilimumab)(YERVOY；Bristol-Myers Squibb)成为美国第一个获得监管部门批准的免疫检查点抑制 剂。包含CTLA4和抗体的融合蛋白(CTLA4-Ig；abatcept(ORENCIA；百 时美施贵宝))已用于治疗类风湿性关节炎，并且其他融合蛋白已被证 明对爱泼斯坦巴尔病毒敏感的肾移植患者有效。PD1抗体正在研发中(例 如纳武单抗(nivolumab)(百时美施贵宝)和派姆单抗 (lambrolizumab)(默克))，抗PDL1抗体也在评估中(例如 MPDL3280A(罗氏))。纳武单抗(Nivolumab)对黑色素瘤，肺癌和肾 癌患者显示出希望。

在本发明的一方面，化合物I与免疫肿瘤剂组合，所述免疫肿瘤 剂是(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制 性信号(包括共抑制性信号)的拮抗剂，这两者都会导致抗原特异性T 细胞反应的放大。某些刺激性和抑制性分子是免疫球蛋白超家族 (IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的重要的膜结合配体家族 是B7家族，包括B7-1，B7-2，B7-H1(PD-L1)，B7-DC(PD-L2)，B7- H2(ICOS-L)，B7-H3，B7-H4，B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激或共 抑制受体结合的另一类膜结合配体是与同种TNF受体家族成员结合的TNF 分子家族，包括CD40和CD4OL，OX-40，OX-40L，CD70，CD27L，CD30，CD3OL，4-1BBL，CD137(4-1BB)，TRAIL/Apo2-L，TRAILR1/DR4， TRAILR2/DR5，TRAILR3，TRAILR4，OPG，RANK，RANKL，TWEAKR/Fn14， TWEAK，BAFFR，EDAR，XEDAR，TACI，APRIL，BCMA，LT13R，LIGHT， DcR3，HVEM，VEGI/TL1A，TRAMP/DR3，EDAR，EDA1，XEDAR，EDA2， TNFR1，淋巴毒素a/TNF13，TNFR2，TNFa，LT13R，淋巴毒素a 1132， FAS FASL，RELT，DR6，TROY，NGFR。

在另一方面，免疫肿瘤剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如， IL-6，IL-10，TGF-B，VEGF和其他免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活 化的细胞因子以用于刺激免疫反应。

一方面，可以通过化合物I和以下一种或多种的组合来刺激T细 胞应答：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制 剂)，例如CTLA-4，PD-1，PD-L1，PD-L2，LAG-3，TIM-3，半乳凝素 9，CEACAM-1，BTLA，CD69，半乳凝素1，TIGIT，CD113，GPR56， VISTA，2B4，CD48，GARP，PD1H，LAIR1，TIM-1和TIM-4，和/或 (ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，例如B7-1，B7-2，CD28、4- 1BB(CD137)，4-1BBL，ICOS，ICOS-L，OX40，OX4OL，GITR，GITRL，CD70，CD27，CD40，DR3和CD2。可以与化合物I组合用于治疗癌症的其 他药剂包括NK细胞上抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上激活性受体的激 动剂。例如，本文的化合物可以与KIR的拮抗剂，例如利瑞路单抗组 合。

组合疗法的其他试剂包括抑制或消耗巨噬细胞或单核细胞的试 剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，例如CSF-1R拮抗剂抗体，包括 RG7155(W011/70024，W011/107553，W011/131407，WO13/ 87699，W013/119716，W013/132044)或FPA-008(W011/ 140249；W013169264；W014/036357)。

在另一方面，化合物I可以与一种或多种连接阳性共刺激受体的 激动剂，通过抑制性受体减弱信号传导的阻断剂，拮抗剂以及一种或多 种全身性增加抗肿瘤T细胞频率的试剂一起使用，克服肿瘤微环境内不 同免疫抑制途径(例如，阻断抑制性受体参与(例如，PD-L1/PD-1相 互作用))，消耗或抑制Treg(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如， 达利珠单抗(daclizumab)或通过体内抗CD25珠粒耗尽)或逆向/预防T 细胞无能或力竭)和触发肿瘤部位先天性免疫激活和/或炎症的药物。

一方面，免疫肿瘤剂是CTLA-4拮抗剂，例如拮抗性CTLA-4抗 体。合适的CTLA-4抗体包括例如YERVOY伊匹单抗(ipilimumab)或曲 美单抗(tremelimumab)。

在另一方面，所述免疫肿瘤剂是PD-1拮抗剂，例如拮抗性PD-1 抗体。合适的PD-1抗体包括，例如，OPDIVO(纳武单抗 (nivolumab))，KEYTRUDA(派姆单抗(pembrolizumab))或MEDI- 0680(AMP-514；WO2012/145493)。尽管对PD-1结合的特异性提出质 疑，但该免疫肿瘤治疗剂也可包括皮立珠单抗(pidilizumab)(CT- 011)。靶向PD-1受体的另一种方法是重组蛋白，该蛋白由与IgG1的Fc 部分融合的PD-L2的胞外域(B7-DC)组成，称为AMP-224。

在另一方面，该免疫肿瘤剂是PD-L1拮抗剂，例如拮抗性PD-L1 抗体。合适的PD-L1抗体包括例如MPDL3280A(RG7446；W02010/ 077634)，德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)，BMS-936559 (W02007/005874)和MSB0010718C(W02013/79174)。

在另一方面，所述免疫肿瘤剂是LAG-3拮抗剂，例如拮抗性LAG- 3抗体。合适的LAG3抗体包括，例如，BMS-986016(W010/19570， W014/08218)，或IMP-731或IMP-321(W008/132601，W009/ 44273)。

在另一方面，该免疫肿瘤剂是CD137(4-1BB)激动剂，例如激动 性CD137抗体。合适的CD137抗体包括例如优瑞路单抗(urelumab)和 PF-05082566(WO12/32433)。

在另一方面，所述免疫肿瘤剂是GITR激动剂，例如激动性GITR 抗体。合适的GITR抗体包括例如BMS-986153，BMS-986156，TRX-518 (W006/105021，W009/009116)和MK-4166(W011/028683)。

在另一方面，所述免疫肿瘤剂是OX40激动剂，例如激动性OX40 抗体。合适的OX40抗体包括例如MEDI-6383或MEDI-6469。

在另一方面，该免疫肿瘤剂是OX4OL拮抗剂，例如拮抗OX40抗 体。合适的OX4OL拮抗剂包括例如RG-7888(W006/029879)。

在另一方面，所述免疫肿瘤剂是CD40激动剂，例如激动性CD40 抗体。在又一个实施方案中，免疫肿瘤剂是CD40拮抗剂，例如拮抗性 CD40抗体。合适的CD40抗体包括，例如，鲁卡木单抗(lucatumumab) 或达西珠单抗(dacetuzumab)。

在另一方面，该免疫肿瘤剂是CD27激动剂，例如激动性CD27抗 体。合适的CD27抗体包括例如瓦里木单抗(varlilumab)。

在另一方面，免疫肿瘤剂是MGA271(对B7H3) (W011/109400)。

本发明包括以上任何一种的药学上可接受的盐，酸或衍生物。

代谢和心血管疾病。本发明提供了用化合物I和至少一种另外的 治疗剂或诊断剂治疗和/或预防某些与心血管和/或代谢有关的疾病，病 症和病状以及与之相关的病症的方法。

可用于治疗高胆固醇血症(以及动脉粥样硬化)的联合疗法的治 疗剂的实例包括抑制胆固醇的酶促合成的他汀类药物(例如CRESTOR， LESCOL，LIPITOR，MEVACOR，PRAVACOL和ZOCOR)；胆汁酸树脂(例如 COLESTID，LO-CHOLEST，PREVALITE，QUESTRAN和WELCHOL)，它们螯合 胆固醇并阻止其吸收；依泽替米贝(ZETIA)，可阻止胆固醇的吸收；降 低甘油三酸酯并适度增加HDL的纤维酸(例如TRICOR)；烟酸(例如 NIACOR)，可适度降低LDL胆固醇和甘油三酸酯；和/或上述物质的组合 (例如VYTORIN(“依折麦布(ezetimibe)与辛伐他汀(simvastatin))。可能与化合物I组合使用的备选胆固醇治疗方法包 括各种补品和草药(例如大蒜，甘蔗原素(policosanol)和香胶 (guggul))。

本发明包括以上任何一种的药学上可接受的盐，酸或衍生物。

与免疫和炎症有关的疾病。本发明提供了用于治疗和/或预防免 疫相关疾病，病症和病状的方法；以及具有炎症成分的疾病，病症和病 状；与化合物I和至少一种其他治疗剂或诊断剂一起使用。

可用于联合疗法的治疗剂示例包括但不限于以下各项：非甾体抗 炎药(NSAID)，例如阿司匹林，布洛芬和其他丙酸衍生物(阿米洛芬， 贝诺沙芬，丁酸，卡洛芬，芬布芬，非诺洛芬，氟洛芬，氟比洛芬，吲 哚洛芬，酮洛芬，米洛芬，萘普生，奥沙普嗪，吡洛芬，普罗洛芬，舒 普洛芬，噻洛芬酸和噻洛芬)，醋酸衍生物(吲哚美辛，阿西美辛，阿 氯芬酸，克林达那，双氯芬酸，芬氯芬酸，芬克洛酸，芬替酸，弗洛芬 克，异丁芬酸，伊索克酸，噁平酸，舒林酸，硫平酸，托美丁，齐多美 辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))，芬那酸(fenamicacid)衍生物(氟芬那酸(flufenamic acid)，甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)，甲芬那酸(mefenamic acid)，烟酸(niflunic acid)和托芬那酸(tolfenamic acid))，联苯甲酸衍生物(二氟尼柳 (diflunisal)及氟苯柳(flufenisal))，奥昔康星(oxicams) (伊索昔康(isoxicam)，吡罗昔康(piroxicam)，苏多西康 (sudoxicam)和替诺西康(tenoxican))，水杨酸酯(乙酰水杨酸， 柳氮磺吡啶)和二氢吡唑酮(阿帕宗(apazone)，苯并哌啶酮(bezpiperylon)，非普拉宗(feprazone)，莫非布宗 (mofebutazone)，羟布宗(oxyphenbutazone)，苯基丁氮酮)。其他 组合包括环氧合酶2(COX-2)抑制剂。

用于组合的其他活性剂包括类固醇，例如***龙 (prednisolone)，***(prednisone)，甲基***龙 (methylprednisolone)，倍他米松(betamethasone)，*** (dexamethasone)或氢化可的松(hydrocortisone)。这种组合可能是 特别有利的，因为可以通过逐渐减少所需的类固醇剂量来减少或甚至消 除类固醇的一种或多种副作用。

可以组合使用以治疗例如类风湿性关节炎的活性剂的其他实例包 括细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；其他人细胞因子或生长因子的抗体 或拮抗剂，例如TNF，LT，IL-10，IL-2，IL-6，IL-7，IL-8，IL-15， IL-16，IL-18，EMAP-II，GM-CSF，FGF或PDGF。

活性剂的特定组合可能会干扰自身免疫和随后的炎症级联反应的 不同点，并且包括TNF拮抗剂，例如嵌合，人源化或人TNF抗体， REMICADE，抗TNF抗体片段(例如CDP870)和可溶性p55或p75 TNF受 体，其衍生物，p75TNFRIgG(ENBREL.)或p55TNFR1gG(LENERCEPT)， 可溶性IL-13受体(sIL-13)，以及TNFa转化酶(TACE)抑制剂；类似 地，IL-1抑制剂(例如白介素-1转化酶抑制剂)可能是有效的。其他组 合包括白介素11，抗P7s和p-选择蛋白糖蛋白配体(PSGL)。与化合物 I组合有用的药物的其他实例包括干扰素-131a(AVONEX)；干扰素-13lb (BETASERON)；卡波西酮(copaxone)；高压氧；静脉注射免疫球蛋白；克拉比滨(clabribine)以及针对其他人类细胞因子或生长因子的 抗体或拮抗剂(例如，针对CD40配体和CD80的抗体)。

微生物疾病。本发明提供了用化合物I和至少一种另外的治疗或 诊断剂(例如，一种或多种其他的抗病毒药物和/或一种或多种与病毒治 疗无关的药物)治疗和/或预防病毒，细菌，真菌和寄生虫病，病症和病 状以及与其相关的病症的方法。

此类联合疗法包括针对各种病毒生命周期阶段并具有不同作用机 制的抗病毒药，包括但不限于以下药物：病毒脱壳抑制剂(例如金刚烷 胺和金刚乙胺)；逆转录酶抑制剂(例如，阿昔洛韦(acyclovir)，齐 多夫定(zidovudine)和拉米夫定(lamivudine))；靶向整合的试 剂；阻止转录因子与病毒DNA结合的试剂；影响翻译的试剂(例如反义 分子)(例如佛米韦森(fomivirsen))；调节翻译/核酶功能的试剂； 蛋白酶抑制剂；病毒装配调节剂(例如利福平(rifampicin))；抗逆 转录病毒药，例如核苷类似物逆转录酶抑制剂(例如叠氮胸苷(AZT)， ddl，ddC，3TC，d4T)；非核苷类逆转录酶抑制剂(例如依非韦伦(efavirenz)，奈韦拉平(nevirapine))；核苷酸类似物逆转录酶抑 制剂；以及防止病毒颗粒释放的药物(例如扎那米韦(zanamivir)和奥 司他韦(oseltamivir))。治疗和/或预防某些病毒感染(例如，HIV) 经常需要一组(“混合物”)抗病毒剂。

涵盖的与化合物I组合使用的其他抗病毒药包括但不限于以 下药物：

涵盖的与化合物I组合使用的其他抗病毒药包括但不限于以下药物：阿 巴卡韦(abacavir)，阿丹弗(adefovir)，金刚胺(amantadine)， 安普那韦(amprenavir),安普利近(ampligen),阿比朵儿 (arbidol),阿扎那韦(atazanavir),阿托伐他汀钙(atripla), 波普瑞韦尔特(boceprevirertet),西多福韦(cidofovir),可比韦 (combivir),地瑞那韦(darunavir)，地拉韦啶(delavirdine), 地达诺新(didanosine),多可沙诺(docosanol)，依度尿苷 (edoxudine)，安卓西他宾(emtricitabine),恩夫韦地 (enfuvirtide),因提弗(entecavir)，泛昔洛韦(famciclovir), 夫沙那韦(fosamprenavir),膦甲酸酯(foscarnet),膦乙酸酯 (fosfonet),http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor更 昔洛韦(ganciclovir),伊巴他滨(ibacitabine),异丙基苷 (imunovir),碘苷(idoxuridine),咪喹莫特(imiquimod),印地那 韦(indinavir),肌苷(inosine),各种干扰四(例如，聚乙二醇化干 扰素a-2a),洛匹那韦(lopinavir),洛韦胺(loviride),马拉维诺(maraviroc),吗啉咪胍(moroxydine),美替沙腙(methisazone), 奈非那韦(nelfinavir),多吉美(nexavir),喷昔洛韦 (penciclovir),帕拉米韦(peramivir),普可那利(pleconaril), 鬼臼毒素(podophyllotoxin),雷特格韦(raltegravir),利巴韦林(ribavirin),利托那韦(ritonavir),嘧啶,沙奎那韦 (saquinavir),司他夫定(stavudine),特拉匹韦(telaprevir), 田诺弗(tenofovir),替拉那韦(tipranavir),曲氟尿苷 (trifluridine),曲利志韦(trizivir),曲金刚胺(tromantadine), 特鲁瓦达(truvada),伐昔洛韦(valaciclovir),桔更昔洛韦 (valganciclovir),维克维若(vicriviroc),阿糖腺苷 (vidarabine),伟拉咪定(viramidine),和扎西他滨(zalcitabine)。

本发明涵盖了将本文所述的A_2AR/A_2BR功能抑制剂与抗寄生虫剂联 合使用的用途。这样的试剂包括但不限于噻苯达唑，噻嘧啶，甲苯达 唑，吡喹酮，烟酰胺，硫双二氯酚，奥沙尼喹，美曲磷脂，伊维菌素， 阿苯达唑，依氟鸟氨酸，melarsoprol，喷他脒，苄硝唑，硝呋替莫和硝 基咪唑。技术人员知道可以发现用于治疗寄生虫病的其他试剂。

本发明的实施方案涵盖了将化合物I与可用于治疗或预防细菌疾 病的药剂联用的用途。抗菌剂可以以多种方式进行分类，包括基于作用 机理，基于化学结构以及基于活性谱。抗菌剂的实例包括靶向细菌细胞 壁(例如头孢菌素和青霉素)或细胞膜(例如多粘菌素)或干扰基础细 菌酶(例如磺酰胺，利福霉素和喹啉)的那些。靶向蛋白质合成的大多 数抗菌剂(例如四环素和大环内酯类)具有抑菌作用，而诸如氨基糖苷 类的药剂则具有杀菌作用。抗菌剂分类的另一种方法是基于它们的靶标 特异性。“窄谱”试剂靶向特定类型的细菌(例如，***， 如链球菌)，而“广谱”试剂对更广泛的细菌具有活性。本领域技术人 员知道适用于特定细菌感染的抗菌剂类型。

本发明的实施方案涵盖了将化合物I与可用于治疗或预防真菌疾 病的药剂联用的用途。抗真菌剂包括多烯(例如两性霉素，制霉菌素和 匹马星(pimaricin))；唑类(例如氟康唑，伊曲康唑和酮康唑)；烯 丙胺(例如萘替芬和特比萘芬)和吗啉(例如阿莫罗芬)；和抗代谢物 (例如5-氟胞嘧啶)。

本发明包括上述试剂(和试剂类别的成员)的药学上可接受的 盐，酸或衍生物。

试剂盒

本文还提供了包含化合物I的药物组合物和剂型及其药物组合物 的试剂盒。试剂盒通常为容纳各种组件的物理结构的形式，如下所述， 并且例如可以用于实施上述方法。

当考虑组合疗法时，试剂盒可分别包含几种试剂，或者它们可能 已经在试剂盒中组合。试剂盒的每个组件都可以封装在一个单独的容器 中，并且所有各种容器都可以在一个单独包装中。本发明的试剂盒可以 出于适当地保持容纳在其中的部件所必需的条件而设计(例如，冷藏或 冷冻)。

试剂盒可能包含标签或包装插页，其中包括其组分的标识信息及 其使用说明(例如，剂量参数，有效成分的临床药理，包括作用机理， 药代动力学和药效学，不良反应，禁忌症，等)。标签或插页可以包含 制造商信息，例如批号和有效期。标签或包装插页可以例如被集成到容 纳部件的物理结构中，被单独地包含在物理结构内，或者被粘贴到试剂 盒的部件(例如安瓿，管或小瓶)上。

标签或插页可以另外包括或结合到计算机可读介质中，例如 磁盘(例如硬盘，卡，存储磁盘)，光盘例如CD-或DVD-ROM/RAM，DVD， MP3，磁带，或电存储介质(例如RAM和ROM)或它们的混合体(例如磁/ 光存储介质，FLASH介质或存储卡)。在一些实施方案中，试剂盒中不存 在实际的说明书，但是提供了例如经由互联网从远程端获得说明书的途 径。

实验

提出以下实施例以向本领域普通技术人员提供关于如何制作和使 用本发明的完整公开和描述，并且无意限制发明人认为的发明的范围， 它们也不旨在表示已执行以下实验或它们是可以执行的所有实验。应当 理解，不必以当前时态书写示例性描述，而是可以执行描述以生成其中 描述的性质的数据等。已经尽力确保所用数字(例如，数量，温度等)的准确性，但是应考虑一些实验误差和偏差。

除非另有说明，否则份数是重量份，分子量是重均分子量，温度 是摄氏度(℃)，压力是大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括以 下缩写：wt＝野生型；bp＝碱基对；kb＝千碱基；nt＝核苷酸；as ＝氨基酸；s或sec＝秒；min＝分钟；h或hr＝小时；ng＝纳克；μg＝微克；mg＝毫克；g＝克；kg＝公斤；dl或dL＝分升；pl或1AL＝微 升；ml或mL＝毫升；1或L＝升；μM＝微摩尔；mM＝毫摩尔；M＝ 摩尔；kDa＝千道尔顿；i.m.＝肌肉内的；i.p.＝腹膜内(ly)；SC或 SQ＝皮下(ly)；QD＝每日；BID＝每天两次；QW＝每周；QM＝每月； HPLC＝高效液相色谱；BW＝体重；U＝单位；ns＝无统计学意义； PBS＝磷酸盐缓冲盐水；IHC＝免疫组化；DMEM＝Dulbeco对Eagle媒 介的修改；EDTA＝乙二胺四乙酸。

材料和方法

在指出的地方使用了以下一般材料和方法，或者可以在以下示例 中使用：

分子生物学中的标准方法在科学文献中有描述(参见例如 Sambrook andRussell(2001)Molecular Cloning，第三版，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，纽约；和 Ausubel等人。(2001)Current Protocols in MolecularBiology， Vols。1-4，John Wiley and Sons，纽约公司，纽约，其描述了细菌细 胞中的克隆和DNA诱变(第1卷)，哺乳动物细胞和酵母中的克隆(第2 卷)，糖缀合物和蛋白质表达(第3卷)和生物信息学(第4卷)。

科学文献描述了用于蛋白质纯化的方法，包括免疫沉淀，色谱， 电泳，离心和结晶，以及化学分析，化学修饰，翻译后修饰，融合蛋白 的产生和蛋白质的糖基化(参见例如Coligan等。(2000)Current Protocols in Protein Science，1-2版，约翰·威利父子公司，纽 约)。

提供了用于确定例如抗原性片段，前导序列，蛋白质折叠，功能 域，糖基化位点和序列比对的软件包和数据库(参见，例如，GCG威斯康 星州包装(Accelrys公司，圣地亚哥，CA)；和DeCypherTM(时光物 流，内华达州水晶湾)。

文献中充斥着可以用作评估本文所述化合物的基础的测定法和其 他实验技术。

实施例

实施例1:合成3-[2-氨基-6-(1-{[6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基] 甲基}-1H-1,2,3-***-4-基)嘧啶-4-基]-2-甲基苄腈

第1步：在装有磁力搅拌棒的250mL圆底烧瓶中，依次加入硼酸 酯(3.89g，16mmol)和2-氨基-4，6-二氯嘧啶(3.67g，22.4mmol)。 加入无水乙醇(100mL)，然后加入KHCO3(4.81g，48mmol)在去离 子水(19mL)中的溶液。将得到的悬浮液用氮气脱气5分钟。然后加入 PdCl2(PPh3)2(112mg，1mol％)，并将混合物在氮气氛下加热至78℃ 保持3小时。减压蒸发乙醇，并加入去离子水(150mL)。将悬浮液过滤 并将固体用另外的水(100mL)洗涤。然后将固体溶于丙酮(220mL) 中，并收集在500mL圆底烧瓶中。加入二氧化硅和硅藻土的混合物(1∶ 1，150g)，并在减压下除去溶剂。所得粗物质通过硅胶快速色谱纯化 (二氯甲烷/乙酸乙酯梯度0％至15％)。得到期望的产物，为白色固体 (1.91g，49％)。LCMS：方法A，保留时间＝2.93分钟，C12H9ClN4的 ESI MS[M+H]+，计算值245.7，发现值245.2

第2步：在圆底烧瓶中，将5.1g(20.8mmol)的氯嘧啶悬浮在 42mL的脱气的THF中。向该悬浮液中添加8.68mL(62.4mmol)的Et3N 和5.95mL(25.0mmol)的TIPS-乙炔。将反应混合物搅拌5分钟，然后 添加219mg(0.312mmol)的PdCl2(PPh3)2和119mg(0.624mmol)的CuI。将反应混合物在N2下于50℃搅拌5小时。将反应冷却至室温 后，除去溶剂，并将粗物质重悬于100mL EtOAc中，从其中滤出不溶的 固体。滤液用(1∶1)NH4Cl/NH4OH(2×100mL)和10％Na2S2O4(1× 100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩，无需进一步纯化即可用于 下一步。

第3步：在圆底烧瓶中，将前一步骤中的粗制TIPS产品溶于42 mL无水THF中，冷却至0℃。向其中加入25mL(25.0mmol)的TBAF (1.0M的THF溶液)。将反应在0℃下搅拌15分钟。加入饱和NH4Cl (100mL)以淬灭反应。用EtOAc(2×100mL)从水层萃取有机物。合并 的有机层用(1∶1)NH4Cl/NH4OH(2×100mL)和10％Na2S2O4(1× 100mL)洗涤。使用Na2SO4干燥有机层，浓缩，并通过用40％CH2Cl2/ 己烷研磨成浅棕色固体，获得纯产物5。产量：3.71克(76％，2步)。

第4步：在N2于0℃下向甲基溴化镁(3M于Et2O中的溶液， 40mL，120mmol，4.0当量)中添加2-(羟甲基)吡啶-2-羧酸甲酯的 溶液(5.0g，29.9mmol)在在THF(70mL，0.4M)中的溶液，持续 30分钟。使所得混合物温热至室温，并搅拌3小时。将反应混合物用 NH4Cl水溶液(55mL)淬灭，并加入EtOAc(50mL)。分离有机相，并用 EtOAc(3×40mL)萃取水相。合并的有机萃取物用饱和亚硫酸氢钠水溶 液(7×20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题 化合物(3.45g，69％产率；根据LCMS判断纯度为96％)，为淡黄色液 体。LCMS：方法A，保留时间＝0.722和1.06分钟，C9H13NO2的ESI MS [M+H]+，计算值167.09，发现值167.2

步骤5：在N2下，于0℃下向2-羟基甲基-6-(1-羟基-1-甲基 乙基)吡啶(5g，29.9mmol，1.0当量)的PhMe(33mL，0.9M)溶 液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(7.73mL，35.9mmol，1.2当量)，然后 加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.37mL，35.9mmol，1.2当 量)。将所得混合物温热至室温，并搅拌14小时。完成后，用乙酸乙酯 稀释并用水洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物溶 解于1N HCl水溶液(2当量，60mmol)中，并用MTBE的己烷溶液(3∶ 7，100mL)萃取，将有机层用水(50mL)洗涤，并将合并的水层用2NNaOH水溶液中和，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取，干燥有机层 (Na2SO4)，通过棉塞过滤并浓缩滤液，得到纯化合物，为浅黄色液体(3.75g，75％)。LCMS：方法A，保留时间＝2.67分钟，C9H12N4O的 ESI MS[M+H]+，计算值193.1，发现值193.2

步骤6：叠氮化物(3.34g，17.4mmol)，炔烃(3.71g，15.8 mmol)，硫酸铜(II)(39mg；0.158mmol)和抗坏血酸钠(156 mg，0.790mmol)在2：1t-BuOH/H2O(158mL)中的混合物将在60℃加热13h。真空除去溶剂，将残余物干燥加载到硅胶上，并通过 硅胶色谱法纯化(0-100％EtOAc的己烷溶液)，得到所需产物，为灰白 色固体(6.08g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ8.69(s， 1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.80(t，J＝7.8Hz，1H)， 7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51 (t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz， 2H)，6.90(s，2H)，5.81(s，2H)，5.23(s，1H)，2.55(s， 3H)，1.38(s，6H)。C23H23N8O的ESI MS[M+H]+，计算值 427.2，发现值427.3。

实施例2:单次上升剂量(SAD)研究和多次上升剂量(MAD)研究

这是一项双盲，随机，安慰剂对照的单次递增剂量(SAD)和多 次递增剂量(MAD)组合研究，其中包括一项额外的食物效应(FE)研 究。

鉴于研究设计，在预期的暴露水平下临床显著毒性的低风险，以 及足够短的暴露持续时间而无法提供明确的治疗益处并证明患者中止当 前治疗的合理性，已选择健康的参与者作为研究人群。此外，使用健康 的参与者而不是患者将可以更清楚地解释研究结果，因为不会有由疾病 状态和/或伴随用药变化引起的混淆因素。

SAD部分由5组组成，每组8名健康的年轻男性和女性参与者， 其性别尽可能保持平衡，在第1至4组接受单次口服或在第5组接受两 次化合物I或安慰剂(随机3：1，活性药物对安慰剂)。研究的SAD部 分的所有参与者必须在接受化合物I之前禁食。在升级到下一个最高的 组或开始研究的MAD部分之前，将根据药代动力学(PK)，安全性和耐 受性对所有组进行评估。

如果参与者没有收到所有分配的剂量，将被替换。替代参与者将 被分配与原始参与者相同的剂量水平和药品(或安慰剂)

一旦研究的SAD部分中有足够数量的队列，就可以开始MAD部 分。MAD部分由5组组成，每组8位健康的年轻男性和女性参与者，其性 别尽可能保持平衡，每人在第1至4组中，每天一次(qd)，持续四天 或在第5组中每12小时(q12h)，持续4天，接受口服的化合物I或安慰剂(分别为3：1，分别是活性剂对安慰剂)。研究的MAD部分将基于 对PK，安全性和耐受性的评估而升级。

一旦决定开始研究的MAD部分，就可以开始研究的FE部分，并 根据来自SAD和研究中可用的MAD部分的数据，按选定的剂量，由1组3 至6名参与者组成。FE参与者将在第1天禁食第一剂化合物I。经过短 暂的冲洗后，参与者在第7天进餐后将接受第二剂化合物I，总共2剂化 合物I。

给药时间表可能会根据研究的SAD部分中的PK改变。FE部分的 剂量将是第1至第4组的剂量之一。

尽管这是一项剂量递增研究，但是如果经历了不可接受的安全性 或耐受性结果，或者取决于先前队列的PK结果，则可能无法进行研究的 所有部分，或者在下一组中可以降低剂量。此外，可以在两组中测试相 同的剂量，可以测试中间剂量以获得关于安全性，耐受性和/或PK的更 多信息，或者剂量可以每天从qd更改为两次。

在SAD中评估的剂量水平/在MAD中的预期剂量水平：

第一组：10mg化合物I(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)

第2组：25mg化合物I(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)

第3组：75mg化合物I(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)

第4组：150mg化合物I(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)

第5组：200mg化合物I(n＝6)或匹配的安慰剂(n＝2)

在第1至第4组中，化合物I或安慰剂对SAD一次给药，对于 MAD给药为qd。在第5组中，对于SAD，化合物I或安慰剂的给药剂量为 每12小时100mg，并且对于MAD的剂量为200mg(喂食)。

SAD部分：升级至下一个更高剂量将基于先前剂量组的可用安全 性和PK(以及药效学(PD)，如果可以获得的话)数据以及所评估组的 数据。在禁食状态下进行给药。

MAD部分：在评估先前的MAD(如果适用)剂量组的PK，安全性 和耐受性之后，将确定下一个更高的剂量的升级以及下一个剂量水平的 任何剂量调整。MAD部分可以在SAD部分期间开始，但仅在前3组SAD数 据可用时才开始。MAD的起始剂量为10毫克。从第1天到第4天，处于 空腹状态的MAD参与者将接受多剂量的化合物I或匹配的安慰剂qd(第 1至4组)或q12h(第5组)。

FE部分：FE研究将在研究的MAD部分开始后决定。将根据SAD 和可用的MAD数据确定化合物I的剂量。化合物I将在禁食条件下的一 段时期内服用，并且在高脂早餐后的另一段时期内服用以进行FE研究。

研究设计

根据当前研究人群，非临床和可用外部数据选择当前研究设计。 对于SAD和MAD部分选择逐步增加剂量的研究设计，以便在评估安全性 和耐受性以及先前每个剂量的PK后仔细增加剂量。剂量递增将通过在至 少给药48小时观察期的剂量组中参与者的安全性和耐受性以及PK分析 来指导。当没有达到任何停止标准时，将进行剂量递增(请参阅下 文)。

停止剂量递增的规则

如果发生以下任何特定情况且与研究药物存在因果关系的合理可 能性，则将考虑停止每个参与者和/或每个队列中的剂量递增。

一个或多个参与者报告严重不良事件(SAE)或经历严重AE，包括具有临 床意义的实验室。

另外，申办者和研究者可以出于以上未定义的原因决定停止剂量递增， 包括但不限于在个体受试者中观察到SAE和/或在给定剂量组中和剂量组 之间观察到趋势。

根据申办者和研究者的判断，表明应停止进一步给药的其他发现。

食物效应

参与者将在两个治疗期内接受相同剂量的化合物I。第一个治疗 期将在禁食条件下进行，第二个治疗期将在进食条件下进行，以研究食 物对化合物I的PK的可能影响

研究人群的选择-纳入标准

参与者要符合参加研究的资格，必须满足以下纳入标准： 18至(含)55岁的男性或女性参与者；

愿意并能够签署知情同意书；

体重指数(BMI)在19至(含)30kg/m2之间；

通过研究前的病史，体格检查，生命体征，完整的神经系统检查和12导 联心电图确定是健康的；

筛选时对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)，抗丙型肝炎病毒(HCV)以及人 免疫缺陷病毒(HIV)-1和HIV-2抗体呈阴性测试；

或在检查和入场时，所有血液和尿液的临床实验室检查都必须在正常范 围内，由PI判断为没有临床相关偏差；

在筛选访视前三个月以上停止吸烟的非吸烟者或前吸烟者；

如果将具有生育能力的女性，非生育能力的女性和绝经后的女性包括在 内：筛查时，女性必须是促卵泡激素测试确定的未怀孕，不哺乳或没有 生育能力的女性(经手术消毒或生理上无法怀孕，或者绝经后至少一年 [连续12个月的闭经时间])；筛查时进行血清妊娠试验，所有女性每次 入场时进行尿液或血清妊娠试验，确认均未怀孕；

有可育的男性***，具有生育能力的女性参与者，必须同意从筛查到 随访期后90天使用适当的避孕措施。适当的避孕方法定义为使用荷尔蒙 避孕药或宫内节育器结合以下至少一种避孕形式：膜或宫颈帽或避孕 套。同样，根据参与者的生活方式，完全戒酒是可以接受的；

男性参与者，如果未进行手术绝育，则必须同意使用适当的避孕措施， 并且(在首次)入场后的90天内不得向临床研究中心捐赠***。男性参 与者(及其女***)的适当避孕方法定义为使用荷尔蒙避孕药或宫内 节育器并结合以下至少一种避孕形式：隔膜或子宫颈帽或避孕套。同 样，根据参与者的生活方式，完全戒酒是可以接受的；

所有(每次)入场前至少30天必须停止所有处方药。荷尔蒙避孕药例 外，可在整个研究中使用。

必须在(每次)入场临床研究中心至少14天之前停止所有非处方药，维 生素制剂和其他食品补充剂或草药(例如，圣约翰草)。扑热息痛是一 个例外，允许进入临床研究中心。

入场前48小时开始到待在临床研究中心，放弃酒精，含甲基黄嘌呤的饮 料或食品(咖啡，茶，可乐，巧克力，能量饮料)以及葡萄柚(果汁) 和烟草制品戒酒的能力和意愿。

研究人群的选择-排除标准

符合以下任何排除标准的参与者将不符合纳入研究的条件：

以前参加过本研究；

相关药物和/或食物过敏史；

酗酒或吸毒的历史(包括***等软性毒品)；

在筛查和(每次)进入临床研究中心时药物和酒精筛查(***，美沙 酮，***，***[包括***]，***素，巴比妥酸盐，苯二氮卓， γ-羟基丁酸，三环抗抑郁药和酒精)呈阳性；

每周平均摄入超过24单位酒精(1单位酒精约等于250毫升啤酒，100 毫升葡萄酒或35毫升烈酒)；

在当前研究中(第一次)给药之前60天内参加了一项药物研究。在当前 研究中(第一次)给药之前的12个月中参与了超过4个其他药物研究； 在(第一次)给药之前60天内捐献或损失100毫升以上的血液。在本研 究中(第一次)给药前的10个月内，献血或输血超过1.5升(男性受试 者)/1.0升以上血液(女性受试者)；

不愿意食用美国食品药品管理局(FDA)的早餐(适用于FE部分)；

不适合进行血液采样的静脉；

具有临床相关病史或存在呼吸道，胃肠道，肾，肝，血液，淋巴，神 经，心血管，精神病学，肌肉骨骼，泌尿生殖道，免疫学，皮肤病学，

内分泌，***疾病或病症的参与者；

筛查或进场时有明显的感染或已知的炎症过程。

请注意，参与者应在筛查和首次进入临床研究中心前48小时(2 天)内不要食用任何含罂粟种子的食物，以免药物筛查结果出现假阳 性。此外，在筛查和首次入场之前，他们应避免在96小时(4天)内进 行剧烈运动，因为这可能会导致异常的临床实验室值。

在研究中的剂量时间

禁食时的剂量：

对于第1至第4组，研究药物将在参与者处于直立位置的情况下 进行给药。研究药物将在早上08:00至9:00时分给参与者。在早晨服用 之前，参与者应在前一天晚上的晚餐后禁食过夜至少10个小时。在一段 时间内，每天应在同一时间±15分钟给药。研究药物将与240mL自来水 一起吞下。不应咀嚼研究药物。给药后禁食持续4小时。禁食期间，除 水外不允许有其他任何液体。但是，从服药前2小时到服药后1小时， 禁止饮水。不禁食时，可随意饮用不含咖啡因的液体

对于第5组，研究药物将在参与者处于直立位置的情况下进行给 药。研究药物的早晨剂量将在早上08:00至9:00小时之间分给参与者。 在早晨服用之前，参与者应在前一天晚上的晚餐后禁食过夜至少8小 时。在一段时间内，每天应在同一时间±15分钟给药。对于晚上剂量， 参与者应在研究药物给药前禁食2小时。研究药物将与240mL自来水一 起吞下。不应咀嚼研究药物。给药后禁食将持续2小时。禁食期间，除 水外不允许有其他任何液体。但是，从服药前2小时到服药后1小时， 禁止饮水。不禁食时，可随意饮用不含咖啡因的液体

在进食条件下给药

研究药物将在参与者处于直立位置的情况下进行给药。研究药物 将在早上08:00至9:00时分给参与者。经过至少10小时的过夜禁食 后，参与者将获得标准的/FDA高脂早餐，必须在20分钟内完成。整个 早餐必须由参与者食用。早餐开始后30分钟开始服药。研究药物将与 240mL自来水一起吞下。不应咀嚼研究药物。服药后，参与者将禁食4 个小时，直到午餐。禁食期间，除水外不允许有其他液体

研究期间用餐

在所有时间点(包括每次筛查，入场和随访)获得临床实验室样 本之前，至少需要禁食4小时。

除了对甲基黄嘌呤和含酒精的饮料或食品的限制外，对食物和饮 料的摄入没有特殊要求。当不禁食时，将提供餐点和小吃(例如不含咖 啡因的咖啡，凉茶，水果，饼干)。需要禁食直至午餐时间的那些日子 之前的晚上，将提供便餐。

FDA 918 kcal高脂早餐包括：

2个煎鸡蛋(在15克黄油/人造黄油中)(约100克)

1份培根(40克)*

1份炸土豆(115克)

2片(烤的)(小麦)面包和15克人造黄油

1杯高脂牛奶(240毫升)

*对于素食主义者，培根可能被布里干酪代替60+

评估的药代动力学，药效学和安全性测量以及评估时间表

评估时间表在表1、表和表中列出。

表1：评估时间表–单次递增剂量

表2：评估时间表–多次递增剂量

表3：评估时间表–食物影响(进食和禁食)

评估的时间可以根据初始组的数据进行更改。根据新出现的数 据，可以对所有参与者进行更少或最多3次额外评估，同时不改变住院 时间，改变就诊次数或超过本研究中允许的最大采血量。如果研究者认 为个别情况下个人对临床有必要，可以进行其他评估，包括专家转诊。

血液和尿液采样

在评估时间表中定义的时间点，将分别抽取3mL血样用于血浆 样品中化合物I的分析。血液样本将通过留置的静脉导管或通过直接静 脉穿刺进入指定的试管中进行采集。

药效学测量

在研究过程中将通过流式细胞术评估pCREB(A₂R抑制的标志 物)。在对应于给药前，给药后2小时和给药后24小时的时间点从试验 受试者中采集血液样品，离体与5μMNECA(合成的腺苷类似物)一起温 育并分析。

安全性和耐受性测量

安全性和耐受性评估将包括不良事件(AE)，临床实验室，生命 体征，12导联心电图，遥测，身体检查，情绪和机敏性的邦德和梯形视 觉模拟量表(VAS)以及数字符号替代测试(DSST)。评估将按照评估时 间表进行。

SAD群组的PK概述

在健康志愿者中，化合物I的给药剂量高达150mg，尚未发现安 全性问题。图1显示出增加剂量的化合物I导致化合物I血浆水平的剂 量成比例增加。单次给药后化合物I的血浆半衰期约为20小时。

图2描述了基于从单剂量药代动力学曲线获得的药代动力学参数 的化合物I的预期稳态血浆水平。根据这些概况，在5μM NECA存在 下，每天一次75mg的化合物I应该足以抑制90％的A₂R。

图3显示了合并的安慰剂组(6名受试者)和6名接受150mg化 合物I的受试者对pCREB活化的平均抑制作用。在给药前，所有受试者 均通过增加血液CD8+T细胞中pCREB的水平而对5μM NECA有反应。 给药后两小时，安慰剂组响应NECA刺激而保持其pCREB激活信号，而活 性组的pCREB水平没有可检测到的增加，表明化合物I具有NECA阻断 A_2aR激活的能力。给药后二十四小时，安慰剂组维持与给药前水平相似的 反应，而活性组仅显示出给药前所见反应的约10％，这表明在24小时残 留的化合物I仍然足以抑制大约90％的NECA介导的A_2aR激活。

实施例3：评估晚期恶性肿瘤参与者免疫治疗组合的安全性和耐受性的第 I阶段研究

在多项第I阶段，开放标签，剂量递增研究中对化合物I进行评 估，以评估与多种实体瘤患者联合使用时的安全性和耐受性。各种实体 瘤可包括非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，乳腺癌，结肠直肠癌，黑 素瘤，膀胱癌，卵巢癌，子宫内膜癌，默克尔细胞癌，胃食管癌或肾细 胞癌。

通常，I期研究将评估具有各种实体瘤类型的受试者中化合物I (75、150和200mg口服QD)与固定剂量的治疗伴侣的剂量升高水平。 参加者将按照研究进入的顺序分配给一个剂量组。

基于3+3设计，每项I期研究的剂量递增将在初始剂量队列中 招募3名参与者的情况下启动。参与者将继续接受化合物I，直到观察者 评估疾病进展或毒性为止。每个剂量水平将治疗3至6名参与者。当至 少3名可评估毒性的参与者完成了DLT评估期时，假设剂量没有超过最 大耐受剂量(MTD)，可以以相同剂量水平，较低剂量水平，较高剂量水 平或选择某个作为第二阶段推荐的剂量招募后续参与者。

每个I期研究的剂量递增计划的样本量包括多达18名参与者， 具体取决于观察到的毒性。可能会招募更多的参与者来探索其他剂量。 安全性分析将基于接受治疗的人群，包括接受至少1剂化合物I剂量的 所有参与者。功效分析将基于意图治疗人群，其中包括所有参加研究并 被分配来接收化合物I的参与者。

入选标准

通常，要符合参加研究的条件，必须满足以下入选标准：

1.≥18岁的男性或女性参与者

2.经病理证实的非小细胞肺癌，头颈部鳞状细胞癌，肾细胞癌，乳腺 癌，结直肠癌，黑素瘤，膀胱癌，卵巢癌，子宫内膜癌，默克尔细 胞癌或转移性胃食管癌，参与者或治疗医师认为没有替代疗法或治 愈疗法的晚期或复发性进展或标准疗法不适合(原因必须记录在病 历中)。

3.每个RECIST v1.1必须至少有1个可测量的病变。

4.东部合作肿瘤小组(ECOG)的绩效状态评分为0或1。

5.必须已经接受了标准的护理，包括潜在的治愈性可用疗法或干预措 施。

6.确认档案组织样本可用且≤6个月大；如果没有，则必须重新进行 肿瘤病变的活检。

7.足够的器官和骨髓功能

排除标准

通常，符合以下任何条件的参与者将不符合参加研究的资格：

1.在化合物I起始后4周(28天)内使用任何针对传染病(例如流感， 水痘)的活疫苗。

2.可能使化合物I产生危险的基本医疗状况(例如，间质性肺疾病， 需要抗生素的活动性感染，近期住院且症状尚未解决)或使毒性测 定或AE的解释模糊不清，或者需要使用免疫抑制药物的同期医疗状 况或全身或可吸收的局部皮质类固醇激素的免疫抑制剂量。

3.已知会干扰符合试验要求的精神疾病或药物滥用疾病。

4.在预计的研究持续时间内已怀孕或正在母乳喂养或预期会怀孕或育 婴，从预筛查或筛查随访开始，直至最后一剂化合物I服用90天。

5.在过去的两年中，需要进行全身治疗的任何活动性自身免疫疾病或 已记录的自身免疫疾病史，但白癜风或已解决的儿童哮喘/动脉粥 样硬化除外。需要间歇性使用支气管扩张药(如沙丁胺醇)的哮喘 患者不会被排除在本研究之外。

6.在过去一年中，先前发生的恶性肿瘤活跃，但已被明确治愈的局部 可治愈的癌症除外，例如基底或鳞状细胞皮肤癌，浅表性膀胱癌或 子宫颈原位癌，乳腺癌或***癌。

7.在第1天之前的2周内曾接受过化疗，靶向小分子治疗或放射治疗， 或者除了≤2级脱发或≤2级神经病外，由于先前使用过的药物而 未从AE中恢复(即≤1级或基线)。

8.在给予化合物I前28天内使用其他研究用药物(未销售任何适应症 的药物)。

功效评估

参加者将接受肿瘤评估，无论剂量延迟如何，直到研究者确定失 去临床益处为止。所有因疾病进展以外的原因(例如AEs)而中止化合物 I的参与者将继续进行肿瘤评估，直到死亡，疾病进展，开始另一种全身 性抗癌治疗，失去随访，撤回同意或研究终止，以发生的任何一种为准 第一。根据研究人员的判断，如果怀疑患有进行性疾病，可以随时重复进行肿瘤评估。

在随后的每次肿瘤评估中应重新评估所有可测量和可评估的病 变。筛查时用于评估疾病部位的同样的射线照相程序应用于随后的肿瘤 评估(例如，CT扫描的对比规程相同)。

调查人员将使用RECIST v1.1评估响应。如有可能，应由同一位 评估员进行评估，以确保每次访问的内部一致性。在下一个周期给药之 前，研究人员必须对结果进行审查。

安全评估

安全评估将包括监测和记录包括SAE在内的AE，进行安全实验室 评估，测量生命体征以及进行对研究的安全评估至关重要的其他协议规 定的测试。

初步结果

初步结果表明，化合物I在肿瘤学受试者中的PK和PD谱与健康 志愿者中的相符。图4显示了接受75mg化合物I的健康受试者和肿瘤受 试者对pCREB的抑制百分比。

本文描述了本发明的特定实施方案，包括发明人已知的用于实施 本发明的最佳模式。在阅读了前述说明之后，所公开的实施例的变型对 于本领域技术人员而言将变得显而易见，并且期望那些技术人员可以适 当地采用这样的变型。因此，旨在以不同于本文具体描述的方式来实践 本发明，并且本发明包括适用法律允许的所附权利要求中记载的主题的 所有修改和等同形式。而且，除非本文另外指出或与上下文明显矛盾， 否则本发明涵盖上述元素在其所有可能的变化中的任何组合。

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